Депрессия в структуре шизофрении: клинико-биохимическая характеристика

Депрессивные симптомы могут встречаться на всех стадиях шизофрении, включая ремиссионный период, и ассоциированы с риском суицида [1, 2]. Несмотря на это депрессия остается наименее изученным симптомом шизофрении, хотя наряду с негативными, позитивными и когнитивными нарушениями входит в число основных структурных единиц психопатологической картины заболевания в отношении как клинических, так и нейробиологических характеристик [3]. Взаимосвязь депрессивной, позитивной и негативной симптоматики, нейрокогнитивного дефицита при шизофрении остается в значительной степени неясной. Имеются исследования, указывающие на то, что депрессия может быть связана с негативными симптомами [4, 5] и эти две дименсии перекрываются [6]. Притупленный аффект, например, предполагает негативную симптоматику, в то время как сниженное настроение, идеи виновности или суицидальные мысли предполагают наличие депрессии [7—9]. Отмечено, что депрессия у больных шизофренией связана с увеличением времени реакции в тестах на устойчивость внимания и более селективным когнитивным дефицитом [10]. С другой стороны, M. Hartmann-Riemer и соавт. отметили, что снижение эмоциональной экспрессии (diminished expression) в отличие от апатии значимо связано с нейрокогнитивными нарушениями, при этом исследователи подчеркнули отсутствие влияния позитивных и депрессивных симптомов на когнитивные функции больных шизофренией [11].

В настоящее время имеются свидетельства, что шизофрения и депрессия имеют общие патогенетические механизмы, сопровождаются когнитивными и нейроструктурными изменениями, указывающими на процесс нейропрогрессии, имеют общие признаки иммуновоспалительных изменений, в том числе повышенные уровни провоспалительных цитокинов, активации оксидативного и нитрозативного стресса, снижения уровня антиоксидантов и активации катаболизма триптофана пути через индукцию индоламин-2,3-диоксигеназы [12—15].

Российскими исследователями предложена клинико-биологическая модель шизофрении, устанавливающая связи между нарушениями биологических процессов и формированием позитивных и негативных расстройств в общем психопатологическом пространстве шизофрении [16]. В рамках этой модели ключевая роль отводится процессу нейровоспаления, который определяет патогенез как негативных, так и позитивных расстройств по различным, хотя и взаимосвязанным молекулярным механизмам. В основе одного из этих механизмов, ассоциированного с развитием обратимых позитивных симптомокомплексов, лежит дисбаланс в нейротрансмиттерных системах, формирующийся вследствие влияния провоспалительных цитокинов на катаболизм триптофана. Другой механизм, определяющий развитие негативных симптомокомплексов, связан с влиянием цитотоксических метаболитов на процессы нейродегенерации. Таким образом, предложенная клинико-биологическая модель шизофрении устанавливает парадигму взаимосвязи между нарушениями в сфере биологических процессов, определяемых нейровоспалением/воспалением, и формированием основных процессуальных дименсий — позитивных и негативных расстройств в общем психопатологическом пространстве шизофрении. Эта модель позволяет уточнить некоторые общие положения, относящиеся к фармакотерапии шизофрении и купированию негативных расстройств, а также является основой для разработки новых подходов к ранней диагностике, клиническому и социальному прогнозу [16].

Метаанализ 2017 г. свидетельствует об аномальном уровне цитокинов, включая уровень интерлейкина-6, при шизофрении [17]. Эти изменения не имеют специфического характера и наблюдаются при аффективных расстройствах, коррелируя с выраженностью депрессии [18, 19]. Отмечено, что при большом депрессивном расстройстве высокие уровни интерлейкина-6 связаны с низкими результатами тестов на вербальную память [20].

Выявлены определенные клинико-биохимические взаимосвязи уровня C-реактивного белка при шизофрении [21]. В то же время этот маркер системного воспаления может свидетельствовать о наличии депрессии и ассоциирован с повышенным более чем в 2 раза риском госпитализации и назначения антидепрессантов [22, 23].

В многомерной модели после коррекции на пол, возраст, образование и факторы риска была выявлена сохраняющаяся ассоциация между повышенным уровнем депрессии и высоким уровнем C-реактивного белка (≥3,0 мг/л) (отношение шансов [ОШ] 1,15; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,03—1,27; p=0,009). При дополнительном введении в модель соматических (сердечно-сосудистых) заболеваний отмечалось снижение взаимосвязи повышенного уровня депрессии с высоким уровнем C-реактивного белка (ОШ 1,11; 95% ДИ 1,00—1,24; p=0,048), а в полной модели (с поправкой на регионы) эта взаимосвязь снизилась до статистически незначимой (ОШ 1,08; 95% ДИ 0,98—1,20; p=0,134). Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о множественных факторах, влияющих на взаимосвязь депрессии и C-реактивного белка [24].

Есть данные, что шизофрения и депрессия в ее структуре связаны с низким уровнем мозгового нейротрофического фактора (brain-derived neurotrophic Factor — BDNF), который является одним из основных маркеров нейродегенерации [25, 26]. Данные литературы позволяют предположить, что BDNF и цитокины чувствительны к различным психопатологическим проявлениям шизофрении [27].

По нашим данным, имеется взаимосвязь повышенного уровня протеина S100B, отражающего повреждение нейронов, и депрессии при шизофрении [28], что согласуется с данными зарубежных исследователей о повышении концентрации этого показателя при аффективных расстройствах [29, 30]. При этом нами не было обнаружено связи между уровнем протеина S100B и негативной симптоматикой, что позволило расценить уровень протеина S100B как потенциальный периферический биомаркер для дифференциальной диагностики негативной и депрессивной симптоматики в структуре шизофрении.

В последнее время появляются предположения, что изменения в эндоканнабиноидной системе могут способствовать развитию и шизофрении, и депрессии [31].

Предполагается, что в основе взаимосвязи шизофрении и депрессии лежит общий фактор генетической предрасположенности, например, катехол-О-метилтрансфераза (COMT) [32], или процесса (например, энергетического метаболизма [33], что приводит к дисфункции нескольких систем одновременно.

Цель исследования — изучение клинико-биохимических коррелятов депрессии в структуре шизофрении для улучшения ее диагностики и дифференциальной диагностики, углубления понимания механизмов развития.

Обследованы 42 стационарных пациента на этапе стабилизации параноидной шизофрении (F20 по МКБ-10) в возрасте 29,5±5,9 года (от 20 до 48 лет), из них 64,3% женщин и 35,7% мужчин. 33,4% больных имели законченное высшее, 23,8% среднее специальное и 42,8% среднее образование. В браке состояли 4,7% пациентов. Длительность заболевания составила 5,6±6,3 года. Количество перенесенных приступов в среднем достигало 6, длительность ремиссии в прошлом — 6,3 мес. Большинство пациентов переносили галлюцинаторно-параноидные приступы (33,4% случаев). 76,1% пациентов получали монотерапию антипсихотиками первого поколения, 23,8% — антипсихотиками второго поколения. 4,6% больных получали комбинированную антипсихотическую терапию. 9,5% пациентов на момент обследования получали терапию антипсихотиком пролонгированного действия.

В исследовании применялись клинико-психопатологический метод, метод клинико-шкальной оценки (Шкала оценки позитивных и негативных синдромов — PANSS, Шкала негативной психопатологической симптоматики (англ. Scale for the Assessment of Negative Symptoms — SANS), Шкала краткой оценки когнитивных функций (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia — BACS), шкала Калгари), катамнестический и клинико-лабораторный методы. Для биохимического тестирования использовали образцы сыворотки крови. Определение BDNF и провоспалительного цитокина интерлейкина-6 проводили с помощью количественного иммуноферментного анализа с использованием реагентов и калибровочных материалов компании «R and D» (США). C-реактивный белок определяли в сыворотке крови высокочувствительным автоматизированным методом с использованием биохимического анализатора «Architect 4000SR» (Abbott, США), реактивов и контрольных материалов производителя оборудования.

Категориальные переменные описывались абсолютными значениями и долями от целого (%). Значимость корреляций определялась с помощью критерия Пирсона, различия между группами — с помощью критерия Манна—Уитни (непараметрические методы) после проверки данных на наличие нормального распределения. Данные описаны с помощью показателей среднего значения и стандартного отклонения. Значимыми считали статистические различия при p<0,05.

На момент обследования все пациенты находились на этапе становления ремиссии, согласно стандартизированным клинико-функциональным критериям ремиссии при шизофрении общая сумма баллов составила 46,3±9,4 по PANSS (табл. 1). В обследованной группе пациентов мужчинам была свойственна более выраженная симптоматика по всем подшкалам PANSS (позитивные симптомы: 13,1±3,0 против 11,3±3,3, p=0,020; негативные симптомы: 15,5±3,1 против 12,3±3,6, p<0,001; общепсихопатологические симптомы: 28,4±5,6 против 23,5±6,6, p=0,001; суммарная оценка PANSS: 57,0±9,7 против 47,1±12,4, p<0,001).

Таблица 1. Характеристика психического состояния обследованных больных по PANSS

Table 1. PANSS scores of the patients

Согласно результатам обследования по SANS, пациенты мужского пола по сравнению с женщинами имели более выраженную негативную симптоматику по подшкалам 1—3 (аффективное уплощение: 12,8±3,90 против 6,48±4,82, p<0,001; алогия: 7,13±2,48 против 4,96±3,45, p=0,030; абулия-апатия: 7,20±3,08 против 4,67±2,06, p=0,015).

Жалобы на сниженное настроение после перенесенного приступа предъявляли 14,2% больных. 21,4% больных сообщили о наличии суицидальных мыслей и попыток в прошлом. Оценка по шкале Калгари выявила депрессию у 19% пациентов, преимущественно среди женщин (14,3% обследованных пациентов). Пациенты женского пола демонстрировали более высокий уровень депрессивной симптоматики по шкале Калгари (2,23±2,62 против 1,05±1,85, p=0,025, критерий Манна—Уитни).

Полученные данные свидетельствуют о том, что пациенты, имеющие депрессию в структуре шизофрении по результатам оценки по шкале Калгари отличаются от пациентов без депрессии более высокими показателями тревоги, идей виновности, эмоциональной и социальной отгороженности, безынициативности, нарушений внимания, а также большей бедностью эмоциональных связей (табл. 2). Наличие депрессии ассоциировано с более низкими суммарными оценками по PANSS (r= –0,324, p=0,002) и уровнями позитивной (r= –0,442, p<0,001) и общепсихопатологической (r= –0,297, p=0,005) симптоматики в частности.

Таблица 2. Сравнительная характеристика психического состояния пациентов с параноидной шизофренией в зависимости от наличия симптомов депрессии

Table 2. Comparison of the PANSS scores of patients with paranoid schizophrenia according to the presence of symptoms of depression

Примечание. * — различия статистически значимы (p<0,05).

Note. * — statistically significant differences (p<0.05).

Данные, приведенные в табл. 3, свидетельствуют о большей выраженности у пациентов с депрессией в структуре шизофрении симптомов, отнесенных к негативной симптоматике согласно SANS, в виде ангедонии и асоциальности.

Таблица 3. Характеристика негативной симптоматики пациентов с шизофренией

Table 3. Profile of the negative symptoms of patients with schizophrenia

Примечание. * — различия статистически значимы (p<0,05).

Note. * — statistically significant differences (p<0.05).

Обследованные больные характеризуются неоднородным нейрокогнитивным дефицитом: для пациентов с депрессией в структуре шизофрении характерны более низкие показатели моторной активности, речевой беглости, скорости обработки информации, способности к планированию, проблемно-решающему поведению, к рациональному решению поставленной задачи в отличие от больных параноидной шизофренией без депрессивных симптомов. Чем выше уровень депрессии, тем ниже темп работоспособности пациентов (r= –0,420, p<0,001) (табл. 4).

Таблица 4. Характеристика нейрокогнитивного дефицита у больных с шизофренией в зависимости от наличия депрессии

Table 4. Profile of the neurocognitive deficit in patients with schizophrenia according to the presence of depression

Примечание. * — различия статистически значимы (p<0,05).

Note. * — statistically significant differences (p<0.05).

Повышение уровня C-реактивного белка было свойственно женщинам с депрессивной симптоматикой в структуре шизофрении (табл. 5). Интерлейкин-6 у обследованных пациентов не выходил за пределы нормы. Закономерности изменения уровня BDNF в зависимости от пола пациентов с депрессивными симптомами и без депрессии в структуре шизофрении не было выявлено.

Таблица 5. Характеристика биохимических показателей у пациентов разного пола в зависимости от наличия депрессии

Table 5. Biochemical characteristics of patients of different genders according to the presence of depression

Примечание. Значения показателей у здоровых людей: C-реактивный белок — менее 2 мг/л; интерлейкин-6 —менее 7 пг/мл; BDNF — 1019±813 пг/мл.

Note. Values in healthy people: C-reactive protein — less than 2 mg/L; Interleukin 6 — less than 7 pg/mg; BDNF — 1019±813 pg/mg.

Уровень C-реактивного белка прямо коррелировал с выраженностью депрессивной симптоматики (r=0,29, p<0,05), с длительностью заболевания (r=0,317, p=0,003), но не с возрастом пациентов (r=0,096, p=0,377). Более высокий уровень системного воспаления был характерен для заболевших шизофренией в более раннем возрасте (r= –0,307, p=0,004). При наличии значимой взаимосвязи между уровнями C-реактивного белка и интерлейкина-6 (r=0,302, p=0,005) корреляция последнего с возрастом манифестации шизофрении не достигла уровня статистической значимости (r= –0,207, p=0,056). Более высокие значения BDNF были выявлены у пациентов с большей выраженностью симптоматики по PANSS (позитивные симптомы: r=0,220, p=0,042; негативные симптомы: r=0,263, p=0,014; общепсихопатологические симптомы: r=0,247, p=0,022; суммарная оценка PANSS: r=0,258, p=0,017) и подшкале SANS-1 «аффективное уплощение» (r=0,382, p=0,012)).

Результаты исследования свидетельствуют, что клинико-шкальная оценка с применением шкалы Калгари позволяет выявить депрессию у больных параноидной шизофренией с несколько большей частотой, чем клинико-психопатологический метод (14 и 19% пациентов соответственно). Депрессия большей выраженности и с большей частотой встречается у больных женского пола, что ассоциировано с повышением концентрации C-реактивного белка, в то время как у пациентов мужского пола по сравнению с женщинами на этапе становления ремиссии преобладают некоторые негативные симптомы. Наличие депрессии коррелирует с меньшей выраженностью психопатологической, прежде всего продуктивной симптоматики, однако сопряжена с наличием тревоги, идей виновности, усилением эмоциональной и социальной отгороженности, безынициативности по PANSS. Имеется прямой параллелизм депрессии и нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией.

Дифференциальная диагностика негативных, когнитивных и депрессивных симптомов — ключевая задача научной и практической психиатрии. В настоящее время для того чтобы определить, являются ли негативные симптомы первичными, клиницисты должны исключить наиболее частые причины вторичных негативных симптомов, среди которых депрессия в структуре шизофрении [34]. Одной из возможных стратегий изучения взаимосвязи депрессии и шизофрении, совершенствования их диагностики является поиск потенциальных периферических биомаркеров, в том числе отвечающих за системное воспаление и нейропластичность.

Есть гипотеза, что депрессия может оказывать влияние на процесс нейродегенерации, которая проявляется снижением уровня BDNF [35—37]. В исследовании X. Zhang и соавт. на примере 164 пациентов с шизофренией была выявлена положительная корреляция между уровнем BDNF и факторами депрессии по PANSS, а также с нарушением познавательной деятельности [38]. Однако есть данные, что средние показатели уровня мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией статистически значимо не отличались от аналогичных показателей здоровых лиц [39].

Полученные нами данные отражают противоречивость имеющихся результатов о характере изменения уровня BDNF у больных шизофренией, что, возможно, обусловлено разнонаправленным характером его изменения у конкретных пациентов под влиянием различных факторов, в частности, как показало настоящее исследование, в прямой зависимости от выраженности продуктивной и негативной симптоматики, но не депрессии.

Интерлейкин-6 у обследованных пациентов не выходил за пределы нормы, что может быть обусловлено стабилизацией психического состояния на момент исследования. Это косвенно согласуется с результатом метанализа 40 работ, посвященных уровню цитокинов при шизофрении, свидетельствующим о повышении уровня интерлейкина-6 у пациентов с первым психотическим эпизодом и у острых стационарных пациентов с рецидивом заболевания [40, 41].

Следует отметить, что уровень C-реактивного белка выше у пациентов с большей длительностью заболевания, независимо от их возраста. Более высокий уровень системного воспаления характерен для пациентов, заболевших в более раннем возрасте.

Полученные данные подтверждают гипотезу об общности биологических механизмов формирования депрессии и шизофрении, в основе которых лежат процессы системного воспаления, что позволяет предполагать существование биологического базиса для коморбидности этих расстройств. Уровень C-реактивного белка, отражающий системное воспаление, ассоциирован как с выраженностью депрессии, так и с характеристиками течения заболевания у больных параноидной шизофренией. Наличие депрессии усугубляет нейрокогнитивный дефицит при шизофрении. Применение шкал, чувствительных к выявлению депрессивных симптомов в структуре шизофрении, позволит успешнее дифференцировать депрессивные и негативные симптомы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.