В настоящем исследовании подробно изучалась взаимосвязь периодических движений конечностей во сне (ПДК) с основными проявлениями церебральной микроангиопатии (ЦМА), а именно распространенностью гиперинтенсивности белого вещества головного мозга (ГИБВ), лакун, микрокровоизлияний и расширенных периваскулярных пространств [1], а также степенью тяжести когнитивных нарушений (КН). Влияние нарушений сна на течение сердечно-сосудистой патологии, в том числе цереброваскулярных заболеваний, наиболее хорошо изучено в отношении синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) [2, 3]. Тем не менее негативное влияние других нарушений сна, в частности синдрома ПДК, изучено недостаточно. Обнаруженные данные свидетельствуют о том, что наличие ПДК, возможно, играет роль в прогрессировании цереброваскулярной патологии [2—6]. На сегодняшний день вопрос о клиническом значении ПДК остается открытым, существующие данные литературы, посвященные этой проблеме, во многом противоречивы, и требуется дальнейшее проведение исследований в этом направлении. В настоящее время превалирует представление о том, что ПДК оказывают влияние на тонус вегетативной нервной системы во время сна, что, вероятно, может приводить к долгосрочным негативным последствиям в отношении сердечно-сосудистой системы [7—12].

Цель нашего исследования — установить взаимосвязь распространенности поражения белого вещества головного мозга и степени снижения когнитивных функций с наличием ПДК у больных с ЦМА.

Материал и методы

Набор пациентов проводился на базах Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова и ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ. Из 42 больных, прошедших скрининг, 34 пациента были включены в исследование (12 мужчин, 22 женщины, средний возраст 66,9 года).

Критериями включения в исследование являлись возраст от 60 до 75 лет, установленный на основании международных критериев диагноз «церебральная микроангиопатия» [13, 14], свободное владение русским языком. Критериями исключения являлись острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, опухоль головного мозга в анамнезе, черепно-мозговая травма в анамнезе, психическое заболевание (в том числе алкогольная или наркотическая зависимость), КН, достигающие степени деменции, снижение зрения или расстройства движения, препятствующие выполнению нейропсихологического тестирования, синдром беспокойных ног (диагностированный в соответствии с критериями Международной группы по изучению синдрома беспокойных ног [15]), прием нейролептиков, бензодиазепинов, антидепрессантов на момент исследования, сопутствующие заболевания, оказывающие влияние на когнитивную сферу (гипофункция щитовидной железы, дефицит витамина B₁₂, вирус иммунодефицита человека, нейросифилис, аутоиммунные и системные заболевания).

Пациентам, соответствующим вышеуказанным критериям, были проведены общеклинический осмотр, ночная актиграфия, кардиореспираторный мониторинг, МРТ головного мозга (режимы DWI, T1, T2, T2 FLAIR, T2*). Пациенты с выявленным индексом апноэ/гипопноэ сна >5 были исключены из исследования (n=6).

Актиграфическое исследование проводилось с помощью фиксируемого на лодыжках прибора SOMNOwatch. Полученная запись отдельно с каждой конечности обрабатывалась с использованием программного обеспечения SOMNOwatch software DOMINO Light 1.4 («SOMNOmedics GmbH», Германия). Критерии отнесения двигательного паттерна во время сна к ПДК определены Американской ассоциацией нарушений сна [16]. Регистрировались следующие характеристики двигательной активности: общее количество движений (LMs; total leg movements), индекс движений конечностей (LMI; leg movements index) — количество движений в конечностях в 1 ч сна, индекс ПДК (PLMI; periodic limb movements index) — количество ПДК в 1 ч сна, индекс периодичности (PI; periodicity index) — количество интервалов между движениями, равных 5—90 с, деленное на общее количество интервалов между движениями.

Для регистрации показателей оксигенации крови, мониторинга храпа и воздушного потока через носовую полость использовался прибор кардиореспираторного мониторинга Somnocheck Micro («Loewenstein Medical», «Weinmann Medical Technology», Гамбург, Германия). На основании автоматического определения эпизодов апноэ и гипопноэ калькулировался индекс апноэ/гипопноэ (AHI; apnea/hypopnea index) — количество дыхательных событий за 1 ч сна.

Оценка субъективного качества сна производилась с помощью опросника по качеству сна Питтсбургского университета (PSQI) и Эпвортской шкалы сонливости (ESS). Нейропсихологическое тестирование включало в себя Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MoCA), батарею лобной дисфункции (FAB), тест запоминания 12 слов (с учетом непосредственного и отсроченного воспроизведения и категориальных подсказок), тест зрительной ретенции Бентона, тест на фонетическую и семантическую речевую активность, тест связи цифр (TMT-A) и тест связи цифр и букв (TMT-B), тест символьно-числового кодирования.

Для проведения МРТ головного мозга использовался аппарат Magnetom Skyra («Siemens», Германия), имеющий напряженность магнитного поля 3 Тл. Толщина срезов составляла 5 мм, интервал между срезами — 1 мм. Анализ данных МРТ проводился с использованием автоматической волюмометрии ГИБВ отдельно для субкортикальных, инфратенториальных зон, перивентрикулярного и глубокого белого вещества с вычислением суммарного объема ГИБВ [17]. Оценка степени поражения белого вещества была произведена также с помощью шкалы Scheltens [18] и шкалы ЦМА [19].

Всеми пациентами было подписано информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Форма информированного согласия была утверждена локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова».

Данные представлены в форме средних значений и стандартных отклонений (M±SD). Для статистической обработки полученных данных использовался пакет программ Statistica 7.0. При сравнении выделенных групп, учитывая распределение признаков, отличающееся от нормального, использовались методы непараметрической статистики с применением U-критерия Манна—Уитни. Корреляционный анализ проводился с использованием метода ранговой корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при величине уровня значимости p<0,05.

Результаты и обсуждение

По результатам оценки двигательной функции пациенты были разделены на две группы: с наличием патологического числа ПДК (индекс ПДК ≥15 эпизодов/ч) — основная группа и с нормальными показателями (индекс ПДК <15 эпизодов/ч) — контрольная группа.

Результаты нейропсихологического тестирования представлены в табл. 1. Больные основной группы имели достоверно более низкое значение показателей по шкалам MoCA, FAB, результатам выполнения тестов зрительной ретенции Бентона и символьно-числового кодирования, а также более низкий показатель по шкале TMT-B и показатель непосредственного воспроизведения в тесте запоминания 12 слов. Различий в семантической и фонетической речевой активности, скорости выполнения теста TMT-A и показателях отсроченного воспроизведения в тесте запоминания 12 слов получено не было.

Таблица 1. Результаты нейропсихологического тестирования

Примечание. Здесь и в табл. 2: p — уровень значимости.

Таким образом, при оценке нейропсихологического статуса было выявлено, что различия в двух группах отмечались в основном в тестах, наиболее чувствительных к нарушениям регуляторных функций и внимания. Данный паттерн нарушений согласуется с современным представлением о подкорковом характере когнитивной дисфункции у пациентов с ЦМА. Поэтому можно предполагать, что полученные различия отражают большую выраженность когнитивного дефицита, обусловленного поражением белого вещества головного мозга.

Данные анализа МРТ головного мозга продемонстрированы в табл. 2. Статистически значимые отличия были обнаружены в отношении объема ГИБВ юкстакортикальной локализации (p=0,009), в то время как размер ГИБВ в других отделах головного мозга, а также суммарный объем поражения и оценки по шкалам значимо не отличались в двух группах.

Таблица 2. Результаты анализа данных МРТ головного мозга

При корреляционном анализе не обнаружена связь основных параметров, характеризующих двигательную активность во сне (PLMI, PI, LMs, LMI), ни с индексом качества сна по PSQI, ни с баллом по ESS. Данный результат свидетельствует о том, что наличие ПДК не оказывает значимого влияния на субъективное качество сна и дневное функционирование, что является на сегодняшний день предметом дискуссий [20—23].

Выявлена отрицательная корреляционная связь PLMI с результатами тестов MoCA (r_s=–0,35, p<0,05), Бентона (r_s=–0,35, p<0,05) и символьно-числового кодирования (r_s=–0,39, p<0,05), положительная корреляционная связь со временем выполнения TMT-B (r_s=0,36, p<0,05). Также обнаружена отрицательная корреляционная связь PI с результатами шкал MoCA (r_s=–0,41, p<0,05), FAB (r_s=–0,43, p<0,05), теста зрительной ретенции Бентона (r_s=–0,41, p<0,05), теста символьно-числового кодирования (r_s=–0,39, p<0,05) и положительная корреляционная связь с временем выполнения TMT-B (r_s=0,37, p<0,05). Эти данные согласуются с результатами сравнения средних величин исследуемых показателей основной и контрольной групп.

Среди нейровизуализационных показателей выявлена положительная корреляционная связь объема перивентрикулярно расположенной ГИБВ с PLMI (r_s=0,48, p<0,05) и PI (r_s=0,35, p<0,05), а также общего объема ГИБВ с PLMI (r_s=0,38, p<0,05) и PI (r_s=0,37, p<0,05). Данные результаты позволяют ожидать по мере увеличения размера выборки появления статистических различий между группами по исследуемым МР-характеристикам, которых на данном этапе не наблюдается. Кроме того, корреляция PI с основными исследуемыми параметрами наравне с PLMI косвенно подтверждает взгляд на данный показатель как лучшую и более стабильную характеристику синдрома ПДК [24, 25].

Заключение

Представленные нами данные одномоментного исследования, оценивающего выраженность нейровизуализационных и клинических проявлений ЦМА в зависимости от наличия синдрома ПДК, можно рассматривать как результаты пилотного исследования в рамках работы, оценивающей возможность использовать ПДК в качестве предиктора более быстрого прогрессирования клинических и нейровизуализационных проявлений ЦМА. Проведенное исследование выявило статистически значимые ассоциации характеристик ПДК с наличием КН по дизрегуляторному типу, что характерно для пациентов с ЦМА, а также с объемом ГИБВ, в том числе расположенного в чувствительных к поражению малых сосудов головного мозга областях — перивентрикулярно. Ожидается, что при увеличении числа участников исследования различия между группами будут более значимыми. В проведенном ранее исследовании M. Kang и соавт. [26] удалось подтвердить влияние ПДК на степень выраженности изменений белого вещества без уточнения зонального распределения этой патологии и характера КН.

В рамках продолжения работы нами будет проводиться дальнейшее включение больных с целью проведения одномоментного анализа и дальнейшее наблюдение уже включенных в исследование лиц с целью повторной оценки когнитивного статуса и выполнения МРТ головного мозга в динамике, что позволит исследовать различия в течении ЦМА в двух группах и оценить роль ПДК как предиктора прогрессирования ЦМА.

Исследование имеет ряд ограничений. Прежде всего, к ним относится малый объем выборки на данном (пилотном) этапе исследования. Кроме того, использование актиграфии вместо «золотого стандарта» — ночной полисомнографии не позволяет исследовать феномен ПДК в полном объеме, а именно оценивать связь движения с электроэнцефалографическими активациями, дыхательными событиями, а также не позволяет сопоставлять записи с обеих конечностей, что может приводить к переоценке количества движений [27].

Работа поддержана грантом Германской службы академических обменов (Deutscher Akademischer Austauschdienst — DAAD), N91775226.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.