Роль кишечной микробиоты при болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием, связанным с возрастом. Ключевым признаком БП является утрата дофаминергических нейронов в черной субстанции (ЧС), что приводит к характерным двигательным нарушениям. Для БП характерно наличие телец Леви с альфа-синуклеин-содержащими включениями в выживших нейронах различных отделов нервной системы [1].

Помимо хорошо известного двигательного дефицита, у пациентов с БП очень часто имеются немоторные симптомы, включая гипосмию, тревогу, депрессию, нарушение регуляторной функции и наиболее часто желудочно-кишечные (ЖК) расстройства. Некоторые из этих симптомов очень часто представлены на премоторной стадии заболевания, и их появление у здоровых лиц ассоциировано с повышенным риском развития БП [2].

ЖК нарушения могут начаться за несколько десятилетий до манифестации двигательных симптомов [2]. Среди ЖК нарушений наиболее распространены запоры (до 80% пациентов с БП) [3], и они являются вторым (после гипосмии) по распространенности немоторным симптомом БП [4]. Наличие запоров при БП частично обусловлено удлиненным временем кишечного транзита, затрагивающим как тонкую, так и толстую кишку. Запоры могут предшествовать двигательным симптомам более чем на 10 лет, делая их одними из самых ранних индикаторов патологического процесса, который будет в итоге приводить к БП [3].

Было показано, что мужчины, имеющие менее одной дефекации в день, имеют четырехкратный риск установления диагноза БП в последующие 20—25 лет по сравнению с мужчинами, имеющими нормальное количество дефекаций [5]. Мужчины, страдающие запорами (менее 3 дефекаций в неделю), имеют пятикратный риск, а женщины с запорами — трехкратный риск установления диагноза БП в последующие 6 лет в сравнении с лицами, имеющими нормальное количество дефекаций [6]. Метаанализ показал, что запоры более чем в 2 раза чаще встречаются у лиц, у которых впоследствии развивается БП, по сравнению со здоровыми [2], и лица с запорами имеют двухкратный риск развития БП в течение 10 лет после их выявления [7]. Недавно запоры были включены в научно-исследовательские критерии продромальной диагностики БП как один из факторов риска последующего развития БП [8].

Кроме того, у пациентов с БП [9], даже в случае недавнего установления диагноза [10], широко распространен синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР) — синдром мальабсорбции, связанный с повышенной бактериальной плотностью и/или наличием в тонкой кишке видов бактерий, специфичных для толстой кишки [11]. Причиной повышенной частоты СИБР могут быть нарушения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), развивающиеся у пациентов с БП. Тем не менее СИБР может привести к повышению кишечной проницаемости и способствовать перемещению бактерий, тем самым закрепляя воспалительный ответ [12]. СИБР затрагивает почти ¹/₄ пациентов с БП с двигательными нарушениями, а его устранение приводит к уменьшению моторных флюктуаций [13].

Также недавно было отмечено, что хронические воспалительные заболевания толстой кишки и синдром раздраженного кишечника (СРК) увеличивают риск развития БП [14]. Кроме того, довольно давно появилась концепция о связи между БП и неспецифическим воспалением кишечника. При биопсии толстой кишки у пациентов с БП было обнаружено повышение экспрессии мРНК провоспалительных цитокинов по сравнению с пациентами без БП [15].

Предположено также, что пациенты с БП, страдающие запорами, могут на самом деле страдать от более сложного спектра толстокишечных симптомов, подобных по фенотипу СРК. Более того, высказано предположение, что наличие симптомов СРК (СРК+) у пациентов с БП (т.е. абдоминальная боль или дискомфорт, наблюдающиеся не реже 2 дней в неделю и обладающие двумя следующими характеристиками: улучшение при дефекации, появление ассоциировано с изменением частоты или формы стула [16]) может быть связано с наличием других немоторных симптомов и изменениями кишечной микробиоты [17]. Кроме того, симптомы СРК встречаются значимо чаще у пациентов с БП по сравнению с группой контроля [16].

В последнее время важная роль в развитии БП отводится ЖКТ и энтеральной нервной системе (ЭНС) [18]. Так называемая ось «микробиота—кишечник—мозг» является двусторонней связующей системой между центральной нервной системой (ЦНС) и ЖКТ [19]. Эта ось отвечает за модуляцию процесса пищеварения, иммунную функцию, восприятие и эмоциональный ответ на висцеральные стимулы в соответствии с физиологическим состоянием [20]. Эта ось включает в себя ЦНС, вегетативную нервную систему, ЭНС, а также нейроэндокринную и нейроиммунную системы [21]. Афферентные волокна от кишечника к корковым центрам, мозжечку, передней и задней частям поясной извилины, коре островка и миндалинам так же, как эфферентные волокна, проецирующиеся на гладкомышечные волокна кишечника, выступают в качестве основного пути двусторонней связи на протяжении оси [22]. Эта сложная двунаправленная система нейронов играет важную роль и влияет на функционирование ЖКТ и ЦНС [23].

Кроме того, образование дофамина в ЦНС индуцируется ферментами, синтез или ингибирование которых контролируется кишечной микробиотой посредством оси «микробиота—кишечник—мозг» [24]. При этом взаимодействия между кишечником и мозгом во многом зависят от кишечной микробиоты [25], а иммунная система, вероятнее всего, является важным промежуточным звеном, регулирующим иммунный гомеостаз как в кишечнике, так и в головном мозге [26].

Патогенез БП может быть вызван или усугублен изменениями в составе ЖК микробиоты, что может индуцировать периферический воспалительный ответ и в конечном итоге запустить патологию альфа-синуклеина в кишечнике и головном мозге либо ростро-каудальную передачу патологии альфа-синуклеина от клетки к клетке, вызванную увеличением окислительного повреждения (по причине повышения количества провоспалительных бактерий) [27].

Предполагается, что микробиом человека составляют 100 триллионов микроорганизмов, и подавляющее большинство из них живет в кишечной микробиоте [28]. Основная часть их наследуется по материнской линии через обогащенную микробиотой влагалищную жидкость матери во время рождения и становится важнейшей составляющей иммунитета [29]. Эти микробиомы действуют как барьер между организмом человека и окружающей средой и играют главную роль в защите от воздействия внешних факторов [30]. Хотя микробиом наследуется от матери, со временем он приобретает свой собственный уникальный вид [31]. Кишечная микробиота постоянно изменяется в зависимости от пищевых предпочтений и окружающей среды [32]. Состав фекального микробиома и микробиома слизистой оболочки кишечника может отличаться друг от друга и между различными индивидуумами. Недавние исследования показали, что кишечная микробиота влияет на мозговую активность посредством оси «микробиота—кишечник—мозг» в рамках как физиологических процессов, так и заболеваний, подобных БП [26], путем молекулярной мимикрии наподобие передачи прионов [33].

У пациентов с БП имеются изменения кишечной микробиоты. Так, было показано, что количество бактерий из семейств бактероиды и фирмикуты значительно снижается в фекальных образцах пациентов с БП по сравнению с сопоставимой по возрасту группой контроля, тогда как количество бактерий семейств веррокомикробии, актинобактерии, археи, протеобактерии повышается по сравнению с контролем [34].

В другом исследовании анализ фекальной микробиоты 72 пациентов с БП и сопоставимой по возрасту группы контроля показал более высокий уровень энтеробактерий (Enterobacteriacea) и низкое количество превотелл (Prevotellacea) [35]. Превотеллы участвуют в расщеплении комплекса углеводов с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), а также тиамина и фолата. Снижение численности превотелл приводит к уменьшению синтеза этих важных соединений [36]. Кроме того, уменьшение количества превотелл, возможно, приводит к снижению синтеза муцина, что ассоциировано с повышенной кишечной проницаемостью [37] и активацией перемещения бактериальных антигенов [27]. Их недостаточное количество ассоциировано также с симптомами СРК при БП [16]. С другой стороны, более высокий уровень энтеробактерий при БП положительно коррелирует с тяжестью постуральной неустойчивости и нарушениями ходьбы [38].

Известно также, что бактерии рода Bacillus синтезируют дофамин, причем на долю кишечной микробиоты приходится почти ¹/₂ всего синтеза дофамина в организме [36]. У пациентов с БП выявлено снижение плотности Prevotella и повышение плотности Lactobacillaceae, что ассоциировано с меньшей концентрацией грелина — гормона кишечника [39], который выполняет ряд функций в головном мозге, включая активацию нигростриарной и мезолимбической дофаминергических систем, гиппокампа, а также вовлечен в процессы обучения и запоминания, подкрепляет поведение, мотивацию, тревогу и депрессию [40].

Кроме того, широко изучаемым примером микробной ассоциации с БП является H. pylori. Его распространенность высока, она вызывает двигательные нарушения из-за затруднения всасывания леводопы, которая является препаратом выбора при БП [41]. Предполагается также, что пенетрация E. coli в слизистую оболочку кишечника более часто отмечается у пациентов с БП по сравнению с группой контроля и коррелирует с повышенной кишечной проницаемостью, окислительным стрессом и повышенным уровнем альфа-синуклеина [37].

Было также показано, что цианобактерии, представленные в минимальных количествах в ЖКТ, синтезируют β-N-метиламино-L-аланин (БМАА), уровень которого повышается в головном мозге пациентов с БП. БМАА является эксайтотоксином, который активирует метаботропный глутаматный рецептор 5-го типа, вызывает уменьшение уровня глутатиона — важного антиоксиданта. Предполагается, что нейроны и глиальные клетки неспособны эффективно контролировать активные формы кислорода и азота в головном мозге. БМАА также оказывает влияние на неправильное скручивание белков и их агрегацию, в частности при БП [42].

Другое исследование выявило различия в составе слизистого и фекального микробных сообществ пациентов с БП в сравнении со здоровыми субъектами. Больше различий было обнаружено в составе фекальных, чем слизистых бактерий [35]. Исследование фекальных проб при БП показало меньшую плотность КЦЖК бутират-продуцирующих бактерий (вырабатывают масляную кислоту), оказывающих противовоспалительный эффект, из родов Blautia, Coprococcus и Roseburia, позволив предположить, что уменьшение содержания КЦЖК может способствовать повышению кишечной проницаемости. Кроме того, метагеномный анализ определил, что гены, вовлеченные в биосинтез липополисахарида, и бактериальные системы секреции III типа представлены в большем количестве в фекальных пробах пациентов с БП в сравнении с группой контроля. Системы секреции III типа вовлечены в патогенные взаимодействия с клетками хозяина и могут усугубить воспаление, индуцированное продуктами жизнедеятельности бактерий [43].

Также было показано, что у пациентов с БП общая концентрация КЦЖК снижена по сравнению с сопоставимой по возрасту контрольной группой, что превышает таковое снижение, связанное со старением [34]. В фекальных пробах при БП наблюдалось значительное уменьшение уксусной, пропионовой и масляной кислот. Снижение концентрации этих КЦЖК может способствовать уменьшению регуляции перистальтики ЭНС и приводить к нарушению моторики ЖКТ при БП [27]. Кроме того, предполагается, что масляная кислота обладает противовоспалительными свойствами путем активации рецепторов КЦЖК, что уменьшает выраженность нарушения кишечного барьера [44].

Есть также данные, что дисфункция кишечной микробиоты может иметь связь со снижением серотонина и депрессией у пациентов с БП [45]. Повышенная кишечная проницаемость, способствующая перемещению липополисахаридов, вовлечена в воспалительный процесс, ассоциированный с тяжелой депрессией [46].

Роль кишечного микробиома при БП была недавно продемонстрирована в исследовании, показавшем, что при отсутствии микроорганизмов либо при уничтожении бактерий антибиотиками у мышей со сверхэкспрессией человеческого альфа-синуклеина уменьшаются активация микроглии, количество включений альфа-синуклеина и двигательный дефицит по сравнению с животными с комплексной микробиотой. Эти результаты дают основание полагать, что для развития фенотипа БП необходима кишечная микробиота. Более того, воссоздание фекальной микробиоты с использованием фекалий пациентов с БП у свободных от микроорганизмов трансгенных по альфа-синуклеину мышей с БП усугубило двигательные симптомы и патологический процесс [47].

Кроме того, существует несколько факторов, которые могут повлиять на микробиоту и скрыть характерные признаки болезни. Поскольку большинство пациентов с БП используют лекарственные антипаркинсонические препараты, важно разделять действие болезни от действия лекарств. Так, кишечная микробиота может быть вовлечена в метаболизм лекарственных препаратов, которые принимают пациенты с БП, и может влиять на их всасывание. Лекарства в свою очередь влияют на состав микробиоты [27].

На сегодняшний день невозможно определить, способствует ли началу заболевания наличие изменений в кишечной микробиоте, или же они возникают как следствие патологии, связанной с БП. Тем не менее она может играть определенную роль в дисфункции нервной системы и нейродегенерации благодаря поддержанию воспалительных каскадов и окислительного повреждения в головном мозге с помощью ЛПС-опосредованного механизма. Микробиота путем продукции метаболитов может повлиять на иммунный и воспалительный ответы, что приведет к периферической и центральной иммунной активации и воспалению [48]. Так, биопсия толстой кишки у пациентов с БП выявила повышенный уровень экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-ɑ, интерферон-γ, IL-6 и IL-1β, а также повышенную активацию кишечных глиальных клеток [49].

Согласно последним данным, воспаление кишечного происхождения, возможно, играет важную роль в патогенезе БП [50]. Кишечный тракт является обширной поверхностью в непосредственном контакте с микроорганизмами [51], которые способны провоцировать воспалительный ответ. Согласно ряду исследований, пациенты с БП имеют провоспалительный профиль микробиоты [35], которая может вызвать и повысить кишечную проницаемость, способствуя распространению бактериальных продуктов и медиаторов воспаления за пределы кишечника [27].

Показано, что перемещение альфа-синуклеина может начаться в ЭНС путем провоспалительной иммунной активации и распространиться в ЦНС путем транссинаптической передачи из клетки в клетку. Избыточная экспрессия и агрегаты альфа-синуклеина будут в конечном счете стимулировать провоспалительный ответ [52]. В то же время бактериальные продукты кишечного происхождения или периферический воспалительный ответ (например, выработка цитокинов) могут оказывать влияние на головной мозг посредством системных механизмов, включая нарушение гематоэнцефалического барьера, что отмечается у пациентов с БП [53]. В головном мозге альфа-синуклеин активирует микроглию, которая уже может быть активирована вследствие продолжающихся ЖК и системного иммунных ответов. В пределах головного мозга дофаминергические нейроны особенно чувствительны к воспалению [52], что может привести к их дегенерации. Когда вследствие утраты этих дофаминергических нейронов имеется достаточное истощение стриарного дофамина, происходит манифестация двигательных нарушений [27].

Слизистая оболочка кишечника, как и обонятельная слизистая оболочка, подвержена воздействию таких внешних факторов, как продукты питания, пестициды, загрязняющие вещества и микроорганизмы слизистой оболочки (кишечная/назальная микробиота), и поэтому вполне вероятно, что эти факторы в совокупности с генетической предрасположенностью могут играть важную роль в запуске БП. В частности, они могут явиться воспалительным триггером в слизистой оболочке кишечника или носовых ходов, включая повреждение, последующее локальные воспаление и окислительный стресс, тем самым инициируя накопление альфа-синуклеина [27].

Это согласуется с гипотезой «двойного удара» H. Braak и соавт. [54], в которой постулировано, что начальное формирование агрегатов альфа-синуклеина происходит за пределами головного мозга, в терминалях нейронов, находящихся в обонятельной луковице и ЭНС вследствие внешних повреждающих факторов, таких как токсины и микроорганизмы. Блуждающий нерв может предоставить путь для распространения патологии альфа-синуклеина из ЭНС к головному мозгу через ствол мозга, средний мозг, базальные отделы переднего мозга и, наконец, корковые области [55], тогда как патологический процесс, инициированный в обонятельной луковице, может в конечном счете достичь головного мозга через обонятельный тракт [56].

БП ассоциирована с дисбиозом в ЖКТ, который может привести к дисбалансу иммунной системы хозяина. Как следствие, слизистое и системное воспаление может в конечном итоге достичь головного мозга, где они вызывают нейродегенерацию. В последнее время было показано, что патология БП начинается в ЖКТ за десятилетия до прогрессирования в ЦНС. Поэтому более глубокое понимание взаимодействий кишечник—мозг и роли кишечной микробиоты в регуляции иммунного ответа может как привнести новые знания о патологическом прогрессировании БП, так и способствовать разработке новых диагностических и терапевтических подходов [27].

Так, комплексная оценка кишечных симптомов с применением специальных опросников (например, опросники Рим III или Рим IV) может предоставить основу для лучшего понимания ЖК нарушений при БП. Если связь между БП, СРК и микробиотой подтвердится в будущих исследованиях, изучение и ведение БП может извлечь пользу от накопленных данных о патофизиологии и лечения СРК [16]. Кроме того, модуляция кишечной микробиоты с использованием пре-, про- и антибиотиков или фекальных трансплантаций может в будущем быть эффективной терапевтической стратегией для БП [27].

Работа выполняется при финансовой поддержке РФФИ, проект N20-013-00600 «Оценка влияния различных форм психотических расстройств на прогрессирование болезни Паркинсона и качество жизни больных».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.