Немоторные симптомы являются неотъемлемой частью болезни Паркинсона (БП) и встречаются у 90% пациентов [1]. Некоторые из немоторных симптомов БП были описаны еще Дж. Паркинсоном [2], другие — только в течение последних десятилетий [3]. Остаются недостаточно изученными симптомы, наблюдающиеся у пациентов с БП. В течение многих лет оставались вне поля зрения исследователей нарушения поведения, клинически сходные с автоматизированным поведением, характерным для пациентов с нарколепсией [4]. Данные нарушения проявляются в форме совершения неуместных действий, описаны случаи, когда пациенты ненамеренно перекладывали предметы в неподходящие для них места, например убирали электрическую бритву или зубную щетку в холодильник либо выбрасывали или повреждали их [5]. Однако чаще встречаются вставки лишних слов и предложений во время разговора или письма, по своему смыслу не относящиеся к теме, которые часто носят характер личных переживаний, но могут иметь любое содержание [6].

Первые наблюдения и клиническая характеристика феноменов

Впервые в литературе данные нарушения у пациентов с БП были описаны в 2012 г. K. Fusegi и соавт. [6]. Исследовали и оценивали варианты и частоту расстройств поведения у 140 пациентов с БП, в том числе пандинг, гиперсексуальность и игроманию. В то же время у 5,7% пациентов были выявлены не описанные ранее эпизоды необычных речевых нарушений, которые проявлялись вставкой неуместных слов и предложений во время разговора или письма. Исследователи предложили назвать выявленный феномен англоязычным термином «unrelated communication interlude», который можно перевести на русский язык как «несвязанный промежуток в общении». Учитывая малую информативность и сложную формулировку данного названия, мы предлагаем использовать более удобный вариант — «речевая контаминация» (от лат. contaminatio — смешение, РК).

Феномен РК наблюдался у 8 пациентов. У 3 из них данные эпизоды наблюдались в устной речи, у 5 — в письменной. У всех пациентов отмечалась амнезия перенесенных эпизодов. В случае развития РК во время разговора пациенты узнавали об этом только от своих собеседников, при письме — обнаруживали сами после прекращения эпизода. Частота эпизодов варьировала от 1—2 в месяц до нескольких раз в неделю.

Среди пациентов с РК были только мужчины работоспособного возраста (59,9±6,8 года). РК, как правило, возникала в дневное время и нарушала повседневную жизнь пациентов, в том числе трудовую. Вследствие данного нарушения 1 пациент был уволен с руководящей должности. У 2 пациентов РК происходила во время написания электронных писем на рабочем месте, у 1 — при письме с использованием авторучки. Пять пациентов сообщали о РК во время бизнес-встреч, у 2 она происходила также в разговоре с членами семьи. Один из пациентов работал в косметической компании и отвечал на претензии покупателей к их продукции. Однажды вместо извинения в письме покупателю он написал список продуктов, которые ему нужно было купить в магазине. В другом письме он сообщал о своих планах позвонить брату и обсудить личные дела с ним. Один из пациентов работал в строительной компании и проводил еженедельные групповые встречи со своими клиентами. В ходе обсуждения текущего проекта он неожиданно сказал: «как сексуальна эта дама в длинном красном платье», и продолжил говорить о ней. Его подчиненные попытались скрыть ошибку и спросили, была ли эта шутка связана с проектом, тогда он пришел в себя и понял, что сказал что-то не так, хотя и не помнил, что именно [6].

Продолжительность типичного эпизода составляла от десятков секунд до нескольких минут. У пациентов не отмечалось грамматических ошибок или аграмматизмов, однако содержимое сказанного или написанного было не связано с предшествующей информацией по смыслу. Трое из 8 пациентов сообщали о сонливости во время эпизода.

Спустя 3 года эта же группа ученых описала 5 пациентов с БП, у которых наблюдались эпизоды совершения неуместных действий, которые не осознавались ими [5]. По аналогии с РК мы предлагаем для описания данного феномена использовать термин «поведенческая контаминация» (ПК). Среди описанных пациентов были исключительно женщины в возрасте от 43 до 68 лет. Все пациенты совершали автоматические действия во время занятия домашними делами, в основном это проявлялось в бессознательном перекладывании личных вещей, посуды и другой домашней утвари в неподходящее для них место. Никто из пациентов не знал о совершаемых ими действиях до тех пор, пока их родственники не обнаруживали пропавшие предметы. Все пациенты жаловались на дневную сонливость, возникающую в связи с данными эпизодами.

Одна из пациенток во время эпизода ПК убрала в холодильник сигареты, другая — зубную пасту и вымытую кружку из-под кофе. Третья пациентка выбросила в мусорное ведро только что приготовленную еду, а четвертая — недавно купленную футболку. Наконец, последняя пациентка положила в туалет кухонный нож, а в следующий раз — ботинки. У 2 пациенток также наблюдались внезапные засыпания. У 1 пациентки наряду с ПК отмечалась РК.

В 2016 г. R. Walker был описан еще один случай ПК [7]. Пациентка — 45-летняя женщина с БП, которой был назначен прамипексол в дозе 1,5 мг/сут, вскоре после чего у нее появились РК и ПК. Во время первого эпизода она покрывала краской мебель, после чего планировала оставить еще полбанки краски для других предметов. Последнее, что она помнила, это то, что зашла на кухню, чтобы помыть кисть, но вместо этого неосознанно вылила оставшийся литр краски в раковину. Когда она пришла в себя, то обнаружила, что банка из-под краски пуста и вымыта, а капли краски разбрызганы по полу. Она отрицала падение, так как у нее отсутствовали следы травм, и находящийся в доме муж не слышал никаких звуков. Предположительная продолжительность эпизода составила около 10 мин. Также у пациентки наблюдались изменения речи в виде резкой перемены темы разговора и стиля речи из повседневного в официально-деловой и наоборот. РК наблюдалась как в устной, так и в письменной речи. Сама она не помнила, о чем говорила, но в одном из случаев, с ее слов, она ощущала себя «странно».

Также на фоне терапии прамипексолом у пациентки нарушился сон: появились частые ночные пробуждения и общее время сна снизилось до 4 ч за ночь, а также развилась дневная сонливость. При попытке замены прамипексола на леводопу у нее начались панические атаки и тревога, что было расценено как синдром отмены агонистов дофаминовых рецепторов (АДР). Пациентке вновь был назначен прамипексол в дозе 0,75 мг/сут, после чего тревога регрессировала. При приеме меньшей дозы прамипексола у пациентки исчезли РК и ПК, нарушения ночного сна и дневная сонливость.

Кто в группе риска?

Гендерный фактор

Всего на данный момент было описано 14 пациентов: 13 из Японии и 1 из США [5—7]. Соотношение мужчин и женщин составило 8:6, таким образом, половая принадлежность не связана с развитием данного нарушения. Однако почти все пациенты с ПК были мужчины, а с ПК — исключительно женщины. РК у мужчин возникала преимущественно в рабочее время, а у женщин наблюдалась ПК во время работы по дому. Возможное объяснение этого факта связано с тем, что мужчины большую часть времени проводили на работе и общались с коллегами, а женщины чаще были домохозяйками и эпизоды нарушений поведения заставали их во время ежедневных занятий домашней работой. В любом случае, учитывая столь небольшое число пациентов, пока рано делать выводы о влиянии пола на частоту и тип нарушений.

Возраст

Согласно данным K. Fusegi и соавт. [6], средний возраст больных с РК был ниже (59,9±6,8 года) в сравнении с теми, у кого данных нарушений не наблюдалось (66,4±9,2 года). Однако статистически значимых различий между группами не выявлялось (p>0,05). R. Walker описал 46-летнюю женщину с БП, страдающую как РК, так и ПК [7]. В другой своей работе K. Fusegi и соавт. [5] описали 5 пациенток в возрасте от 43 до 68 лет. Таким образом, среди больных с данным нарушением преобладали лица работоспособного возраста.

Нарушения сна и бодрствования

Фрагментация ночного сна наблюдалась у всех пациентов с ПК, нарушения сна у пациентов с РК не оценивались. Дневная сонливость также исследовалась не у всех описанных пациентов, а только в 10 случаях, и была диагностирована у 6 пациентов [5—7]. Полученные данные говорят о высокой распространенности нарушений сна и бодрствования у описанных пациентов.

Когнитивные нарушения и галлюцинации

Выраженные когнитивные нарушения были выявлены только у 2 пациентов — значения по шкале MMSE составили 22 и 25 баллов, но средний балл у пациентов с РК и без нее не отличался [5—7]. У 1 пациентки наблюдались иллюзии, у 2 других пациентов были выявлены ощущение прохождения и зрительные галлюцинации.

Дофаминергическая терапия

В исследовании K. Fusegi и соавт. [6] средняя леводопа-эквивалентная доза (ЛЭД) дофаминергических препаратов у пациентов с РК составила 548,2±270,3 мг и 591,2±269,4 мг — у пациентов без нее (p>0,05). Средняя ЛЭД агонистов была выше у пациентов с РК — 116,9±51,5 мг в сравнении с пациентами без нее — 93,6±91,5 мг, но это не было статистически значимо (p>0,05). Однако все пациенты с РК и ПК принимали неэрголиновые или эрголиновые АДР, у некоторых из них клинические проявления начались после приема данных препаратов и исчезли после их отмены. В то же время у 3 пациентов уменьшение дозы АДР не повлияло на клинические проявления. Одному пациенту была установлена система хронической нейростимуляции глубоких структур головного мозга, однако РК сохранялась после нее.

Импульсивно-компульсивное расстройство

Импульсивно-компульсивное расстройство (ИКР) наблюдалось у 5 из 14 пациентов, таким образом, его частота составила >35%, что выше, чем в общей популяции пациентов с БП [8, 9]. У 2 пациентов отмечалась гиперсексуальность, у 1 — сочетание гиперсексуальности и игромании, у 2 — пандинг. Среди факторов риска развития ИКР выделяют мужской пол, молодой возраст, прием дофаминергических препаратов, особенно АДР, особенности личности (вредные привычки, аффективные нарушения, авантюризм и т.д.), генетические факторы (полиморфизм генов, связанных с дофаминергической, глутаматергической, серотонинергической и опиоидной системами головного мозга) [10]. Учитывая более высокую распространенность ИКР у описанных пациентов, не исключено, что РК и ПК имеют общие факторы риска с ИКР, в том числе молодой возраст и прием АДР.

Предполагаемые механизмы развития феномена

В настоящее время причины развития данных нарушений не выявлены, но предполагается, что они связаны с приступами засыпания. Большинство пациентов сообщали о том, что перед эпизодом контаминации их беспокоила сильная сонливость, у некоторых из пациентов также наблюдались приступы засыпания. Таким образом, можно предположить, что причиной РК и ПК были нарушения сна и бодрствования. Но подтверждение данной гипотезы невозможно, так как в описанных сериях пациентов не проводилось исследование ночного сна и множественного теста латентности сна, оценивались только анамнестические данные об эпизодах контаминации со слов самих больных и их родственников.

Дневная сонливость с приступами засыпания или без них является распространенным симптомом БП и может наблюдаться у 20—60% пациентов [11—14]. В настоящее время считается, что поддержание состояния бодрствования осуществляется путем сочетанной работы нескольких центров, в том числе медиального парабрахиального ядра дорсальной покрышки мозга, педункулопонтинного ядра, вентральной покрышки, дорсальных и медиальных ядер шва, синего пятна, туберо-мамиллярных ядер [15, 16]. Ведущим центром бодрствования является орексинергическая система, которая представлена группой из 50 000—80 000 нейронов, расположенных в латеральном и заднем гипоталамусе, и их связей с другими нейронами головного мозга [17]. Повреждение орексинергической системы при БП было подтверждено в 2007 г. двумя независимыми группами ученых [18, 19]. Если при нарколепсии приступы засыпания обусловлены наступлением быстрого сна, то причинами засыпания при БП является как быстрый, так и медленный сон [20, 21].

По данным нейрофизиологических исследований, сон может «вклиниваться» в состояние бодрствования в виде локального сна, замедления ЭЭГ и микросна [22]. Локальный сон — это явление, при котором в период бодрствования выявляются нейрофизиологические признаки сна в анатомически дискретных отделах мозга [23]. V. Vyazovskiy и соавт. [24] показали, что после депривации сна у крыс корковые нейроны в различных зонах мозга асинхронно «замолкают» на короткое время, как это наблюдается во время медленного сна. Это явление сопровождалось появлением тета-волн, также характерных для медленного сна. Несмотря на признаки сна на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), поведение животных соответствовало бодрствованию. Позднее феномен локального сна был обнаружен и у человека с помощью высокоплотной ЭЭГ-регистрации. Локальный сон возникал после депривации сна и ухудшал выполнение заданий, связанных с регуляторными и зрительно-пространственными функциями [25]. Депривация сна приводит к изменению спектра ЭЭГ в виде увеличения содержания низкочастотных волн — общее замедление, что проявляется в виде субъективного чувства сонливости и ухудшения результатов выполнения психомоторных тестов [26, 27].

Микросон — электрофизиологический феномен, при котором на нескольких отведениях ЭЭГ определяется тета-ритм, а также медленные плавающие движения глаз, продолжительность его составляет от 3 до 15 с. Более короткая продолжительность не позволяет четко дифференцировать состояние сна от бодрствования, а большая — свидетельствует о наступлении сна [28]. Микросон также возникает после депривации сна и связан с нарушением выполнения психомоторных и других тестов. Микросон характерен и для пациентов с нарушениями сна и бодрствования, в том числе с синдромом обструктивного апноэ сна, что приводит к нарушению внимания и ошибкам при управлении автомобилем [29]. Существуют разные точки зрения на феномен микросна. Согласно одной теории, микросон является следствием недостаточности системы бодрствования, что ведет к активации центров сна [30]. Другие ученые считают, что это переходное состояние между бодрствованием и сном является физиологическим [31].

Как для эпизодов РК и ПК, так и для приступов засыпания характерна амнезия данного события. При этом часть пациентов могут отрицать наличие перманентной дневной сонливости и сонливости, предшествующей засыпанию. При проведении множественного теста латентности сна пациентам с БП было выявлено, что они не всегда могут идентифицировать, заснули ли или находились в состоянии бодрствования [32]. В исследовании J. Möller и соавт. [33] было показано, что приступы засыпания при БП могут иметь продолжительность <120 с и наблюдаться даже у тех пациентов, которые не предъявляют жалобы на дневную сонливость и внезапные засыпания.

Мы предполагаем, что феномены микросна и локального сна могли бы объяснить появление у пациентов с БП ПК и РК. Как известно, автоматическое поведение является одним из симптомов нарколепсии. При проведении суточной полисомнографии было выявлено, что во время этих эпизодов на ЭЭГ регистрируются признаки микросна [34].

В 1975 г. C. Guilleminault и соавт. [4] описали автоматизированное поведение у пациентов с нарколепсией и синдромом обструктивного апноэ сна. Учитывая необычную клиническую картину и нарушение сознания во время подобных эпизодов, пациентам выставлялись такие диагнозы, как «лобно-височная эпилепсия», «пресенильная деменция» и «истерия». То, что совершали их пациенты, было схоже с позднее описанной ПК при БП. Один из пациентов рассказал, что он пошел на кухню, чтобы помыть посуду после ужина. Он помнил только то, как ходил по кухне, но «пришел в себя» только спустя 30 мин и обнаружил, что положил тарелки в машинку для сушки белья и включил ее. Другой пациент сообщал: «Я обычно покидаю завод в полчетвертого вечера, проезжаю 30 миль домой и часто пропускаю поворот с автострады. Иногда я оказываюсь в 50 милях от дома, не зная, что случилось, когда я ехал. Самая неловкая ситуация произошла недавно. Я оказался у чужого участка, в 2 милях от дома. Я нажимал на сигнал и одновременно кричал перед дверью гаража. Хозяйка дома была напугана и чуть не позвонила в полицию. Когда я пришел в себя, я не мог понять, как это произошло». Суточная полисомнография показала, что у данных пациентов в период бодрствования и выполнения нейропсихологических тестов отмечались ЭЭГ-признаки микросна. Приводится описание одного из эпизодов, когда пациент во время выполнения теста на внимание перестал нажимать на кнопку прибора, его глаза были открыты, но взор был устремлен в одну точку. Другие пациенты демонстрировали автоматизированное поведение во время разговора с техником, проводящим исследование. Они могли сказать что-то совершенно не относящееся к теме предшествующего разговора, но при этом не допускали грамматических ошибок. У всех пациентов были зафиксированы эпизоды микросна на полисомнограмме. У большинства пациентов отмечались признаки 1 стадии сна в виде общего замедления ЭЭГ, уменьшения альфа-ритма, острых вертексных волн или признаки более глубоких стадий сна — тета-активность. Эпизоды микросна длились несколько секунд, они собирались в кластеры на фоне ЭЭГ, характерной для бодрствования. У некоторых пациентов с нарколепсией также отмечался микросон с признаками фазы быстрого сна — со снижением мышечного тонуса и быстрыми движениями глаз.

Связь с дофаминергической терапией

Вероятно, прием АДР является тем триггером, который приводит как к появлению дневной сонливости и ИКР, так и к РК и ПК. Данные нескольких исследований показали, что АДР повышают риск развития дневной сонливости при БП в 2 раза [35, 36]. Считается, что дневная сонливость как побочный эффект терапии АДР возникает из-за ингибирования орексинергических нейронов. Снижение активности орексинергических нейронов происходит опосредованно и связано с блокадой пресинаптических NMDA-рецепторов, которые активируют орексинергические нейроны. Кроме того, наблюдается дозозависимый эффект: введение более высоких доз АДР приводит к большему снижению количества активных орексинергических нейронов [37].

Все описанные пациенты принимали АДР, что может указывать на прямую связь АДР с развитием эпизодов контаминации. Однако истинная частота данных нарушений при БП остается неизвестной, поэтому требуется дальнейшее изучение связи РК и ПК с другими дофаминергическими препаратами и самим заболеванием.

Дифференциальная диагностика

Необходимо учитывать, что автоматическое поведение может быть проявлением височной эпилепсии и нарколепсии. Как правило, диагноз нарколепсии подразумевает и другие проявления заболевания, такие как дневная сонливость с приступами засыпания и катаплексия. Однако у пациентов с БП может наблюдаться поражение орексинергического и других центров бодрствования, вследствие чего дневная сонливость является распространенным симптомом у данных больных. Но катаплексия не характерна для БП, так как у пациентов отмечается менее тяжелое поражение орексинергических и содержащих меланин-концентрирующий гормон нейронов гипоталамуса. Сочетание нарколепсии и БП встречается редко, однако имеется несколько описанных клинических случаев [38, 39]. Для исключения нарколепсии требуется проведение множественного теста латентности сна, который определяет среднюю скорость засыпания пациента и наличие ранних периодов быстрого сна.

Височная эпилепсия — локализационно обусловленная, чаще симптоматическая, форма эпилепсии, при которой эпилептогенный очаг располагается в височной доле [40]. Типы приступов — простые парциальные без потери сознания и сложные парциальные с потерей сознания. При височной эпилепсии могут наблюдаться ороалиментарные автоматизмы, характеризующиеся причмокиванием, жеванием, облизыванием губ; кистевые автоматизмы в виде хватательных движений, перебирания предметов, хлопанья в ладоши, потирания рук; прекращение деятельности — внезапная остановка больного, прекращение выполняемых действий при сохраненном мышечном тонусе. Амбулаторные автоматизмы встречаются реже, но клинически могут выглядеть как ПК: во время приступа пациент может садиться, вставать, принимать пищу, смотреть телевизор, выполнять простые громкие команды [41]. Для дифференциальной диагностики ПК и эпилепсии необходимо собрать подробный анамнез, выявить, есть ли у пациента аура, которая встречается более чем у ¹/₂ больных с височной эпилепсией, провести ЭЭГ (видео-ЭЭГ мониторинг) и при необходимости — магнитно-резонансную томографию головного мозга.

Лечение

В настоящее время у нас имеется слишком мало данных относительно лечения РК и ПК, так как причины ее развития не определены. В первую очередь пациенту необходимо предупредить своих близких и коллег о наличии данных нарушений и создать безопасную обстановку для него, чтобы избежать самоповреждения и травм других во время эпизода ПК. В описанных случаях некоторым пациентам помогало снижение дозы или отмена АДР, поэтому следующим шагом должна стать коррекция дофаминергической терапии. Учитывая наличие связи с нарушениями сна и бодрствования, пациентам должны быть даны рекомендации по соблюдению гигиены сна, короткому дневному сну в случае появления сонливости, придерживаться ночного сна продолжительностью не менее 7—8 ч. У одного пациента РК регрессировала после смены должности на более низкую и требующую меньшей ответственности, что свидетельствует о том, что эмоциональный стресс является провоцирующим фактором. Поэтому пациентам необходимо по возможности избегать стрессовых влияний и использовать методы релаксации, могут быть рекомендованы занятия с психологом/психотерапевтом.

Заключение

Согласно существующим данным, частота РК и ПК невелика и составляет около 6% от пациентов с БП. И хотя эти цифры сопоставимы с частотой ИКР и других редких, но достаточно хорошо изученных немоторных нарушений при БП, о феномене контаминации нет практически никакой информации. Крайне немногочисленные сведения могут объясняться тем, что пациенты и их родственники редко сообщают об эпизодах необычного поведения и речи, а у врачей пока отсутствует ясное представление о наличии и частоте этих нарушений при БП. Возможно, что РК и ПК могут расцениваться как пациентами, так и врачами как следствие нарушений сна и дневной сонливости либо одно из проявлений ИКР. Несмотря на наличие связи контаминации с ИКР, это разные феномены, которые тем не менее оба могут возникать при приеме АДР. Этиология и клиническая значимость РК и ПК требуют дальнейшего изучения. Безусловно, это интересный феномен, который, однако, может причинять значительные неудобства пациентам. Необходимо отметить, что РК и ПК являются нарушениями, схожими с автоматизированным поведением при нарколепсии, и в очередной раз подчеркивает наличие клинических параллелей между этими двумя нейродегенеративными заболеваниями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.