В настоящее время большое внимание наряду с патогенетической терапией ишемического инсульта (ИИ) уделяют возможностям нейропротективной терапии [1—3]. При сосудистом повреждении увеличивается активность глутаматергических нейронов, повышается высвобождение глутамата, оказывающего цитотоксическое действие (так называемый феномен глутаматной эксайтотоксичности). В ответ на возрастающую концентрацию глутамата возникает ионный дисбаланс, образуются свободные радикалы, метаболиты кислорода и продукты перекисного окисления липидов, которые в свою очередь потенцируют нейротоксический эффект глутамата [4, 5]. Следует отметить, что цитотоксическое действие глутамата опосредовано рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторы), стимуляция которых возрастает при повреждении клеток вследствие инсульта [6—8]. На моделях экспериментальной церебральной ишемии показано, что препараты, противодействующие комплексу NMDA-рецепторов, уменьшали объем очага ишемии, тем самым улучшая прогноз и увеличивая реабилитационный потенциал [9, 10].
Цель исследования — оценка безопасности и эффективности применения амантадина сульфата у пациентов с ИИ.
Материал и методы
Дизайн исследования — открытое, сравнительное, IV фазы, с параллельными группами. В данное исследование включили 95 пациентов с ИИ, находящихся на лечении в НИИСП им. Н.В. Склифосовского. Исходную тяжесть неврологического дефицита оценивали по шкале инсульта Национального института здоровья США (NIHSS). Критерии включения были следующими: возраст старше 18 лет, диагноз ИИ, тяжесть инсульта от 2 до 24 баллов по шкале NIHSS. Рандомизацию осуществляли не позднее 5 суток от начала заболевания. Основными критериями невключения были наличие очагового повреждения, предполагающего наличие афазии или синдрома запертого человека, инсульт в анамнезе, балл по шкале NIHSS на момент рандомизации менее 2 или более 24, психомоторное возбуждение, эпилептический приступ в дебюте заболевания, непереносимость либо противопоказания к применению амантадина сульфата.
Согласно критериям L. Goldstein и соавт. [11], балл по NIHSS менее 6 определяли как легкий инсульт, 7—13 баллов — инсульт средней степени тяжести, более 14 баллов — как тяжелый инсульт.
В исследовании сравнивали две группы больных: основная группа (n=46) получала 400 мг амантадина сульфата в сутки и стандартную терапию, группа сравнения (n=49) — только стандартную терапию. Инфузии амантадина сульфата проводили 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в течение первых 4 дней, причем первую начинали в пределах 120 ч от развития инсульта. С 5-х суток отменяли внутривенную инфузию амантадина сульфата и переводили пациента на прием амантадина сульфата внутрь по 1 таблетке (100 мг) 4 раза в сутки в течение 6 дней. Основными критериями эффективности были шкала комы Глазго (ШКГ), индекс Бартел, модифицированная шкала Рэнкина (mRS), шкала NIHSS и летальность на 21-й и 90-й дни после инсульта. Основными критериями переносимости были показатели витальных функцией (артериальное давление, частота сердечных сокращений). Нежелательные явления (НЯ) регистрировали в течение всего исследования.
Существенных различий между группами по демографическим показателям не было (табл. 1). Умерли 19 пациентов (20%), 80% всех рандомизированных пациентов (76 пациентов) завершили 90-дневный период наблюдения. Выбывших из исследования по причине развития НЯ не было. Серьезные нарушения протокола не были выявлены.
Таблица 1. Клинико-демографические характеристики пациентов
| Показатель | Основная группа (n=46) | Группа сравнения (n=49) |
| Средний возраст, годы | 67,8±1,8 | 70,5±1,8 |
| Пол, n (%) | ||
| мужской | 24 (52,2) | 24 (49,0) |
| женский | 22 (47,8) | 25 (51,0) |
| Продолжительность госпитализации, дни | 15,4±1,3 | 16,3±1,4 |
| Число пациентов на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), n (%) | 9 (19,6) | 9 (18,4) |
| Длительность ИВЛ, дни | 20,1±4,1 | 12,7±2,6 |
| Летальность на 21-е сутки, n (%) | 7 (15,2) | 6 (12,2) |
| Летальность на 90-е сутки, n (%) | 11 (23,9) | 8 (16,3) |
Всем пациентам выполняли КТ головного мозга. Больным с невизуализированным очагом при первичном исследовании КТ проводили МРТ или КТ головного мозга в динамике. Также всем пациентам выполняли инструментальные исследования согласно приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации №928н (лабораторные исследования крови (развернутый общий анализ, биохимический анализ, коагулограмма) и общий анализ мочи, электрокардиография, дуплексное сканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных сосудов, дуплексное сканирование транскраниальное, эхокардиография).
Исследование проводили в рамках планового НИР «Совершенствование диагностики и лечения пациентов с криптогенным ишемическим инсультом» 2017—2019 гг. Одобрение локального этического комитета на проведение исследования «Оценка эффективности и безопасности амантадина сульфата у пациентов с ишемическим инсультом» было получено.
Статистический анализ. Использовали критерий Манна—Уитни для независимых выборок, который показывает вероятность того, что результаты у больного, случайным образом выбранного из группы лечения, лучше, чем у случайно выбранного пациента из референтной группы. Различия считали достоверными при p<0,05.
Результаты
Средний балл по ШКГ при поступлении в основной группе составил 14,8±0,6, в группе сравнения — 14,7±0,8. На 21-е и 90-е сутки все пациенты обеих групп были в ясном сознании (15 баллов по ШКГ). За все время госпитализации у выживших пациентов основной группы минимальный балл по ШКГ составил 14,6±1,71, в группе сравнения — 14,4±2,1.
Легкий инсульт выявлен у 27 (58,7%) пациентов основной группы и 24 (49%) больных группы сравнения. Средняя степень тяжести ИИ отмечена у 12 (26,1%) пациентов основной группы и 15 (30,6%) обследованных группы сравнения. Тяжелый инсульт наблюдали у 7 (15,2%) пациентов основной группы и 10 (20,4%) наблюдаемых группы сравнения.
Средний балл по шкале NIHSS при поступлении в основной группе составил 7,37±0,67, в группе сравнения — 8,46±0,79. На 21-й день наблюдения средний балл по NIHSS в основной группе составил 5,18±0,91, в группе сравнения — 4,37±0,83. На 90-е сутки исследования средний балл по NIHSS в основной группе составил 2,57±0,47, в группе сравнения — 2,27±0,37. Статистически значимых различий между группами по данному параметру не было выявлено.
Средний показатель шкалы Рэнкина на момент госпитализации составил 4,37±0,11 и 4,51±0,12 балла в основной группе и группе сравнения, на 21-й день — 3,35±0,29 и 3,29±0,26 балла соответственно. На 90-й день отмечена дальнейшая положительная динамика и данный показатель в основной группе составил 3,0±0,28 балла, в группе сравнения — 2,63±0,28 балла. Индекс Бартел на 21-е сутки наблюдения в основной группе составил 75,14±3,81 балла, в группе сравнения — 70,12±4,32 балла. На 90-й день данный показатель возрос в основной группе до 82,57±2,92 балла, в группе сравнения — до 78,9±3,4 балла. Значимых различий между группами по данным параметрам не получено. Распределение пациентов по патогенетическому варианту ИИ согласно критериям TOAST представлено в табл. 2.
Таблица 2. Патогенетический вариант ИИ согласно критериям TOAST
| Патогенетический вариант ИИ по критериям TOAST, n (%) | Основная группа (n=46) | Группа сравнения (n=49) |
| Атеротромботический | 15 (32,7) | 13 (26,5) |
| Кардиоэмболический | 6 (13,0) | 13 (26,5) |
| Лакунарный | 2 (4,3) | 5 (10,3) |
| Другой установленной этиологии | 1 (2,2) | 0 (0) |
| Неустановленный: | 22 (47,8) | 18 (36,7) |
| не удалось установить причину | 20 (43,5) | 15 (30,6) |
| 2 и более причин | 2 (4,3) | 3 (6,1) |
В основной группе очаг поражения у 20 (43,5%) пациентов визуализирован по данным КТ головного мозга, у 5 (10,9%) обследованных — по результатам МРТ головного мозга, зона поражения выявлена по КТ и МРТ головного мозга у 8 (17,4%) пациентов, в 13 (28,3%) случаях очаг инсульта радиологически не определен. В группе сравнения очаг инфаркта выявлен по КТ головного мозга у 24 (49%) пациентов, по результатам МРТ головного мозга — у 7 (14,3%) обследованных, в 3 (6,1%) случаях патологический очаг визуализирован по результатам КТ и МРТ головного мозга, у 15 (30,6%) пациентов радиологически очаг инфаркта не выявлен.
Было выполнено 4 подгрупповых анализа. Стратификацию проводили по: 1) исходной тяжести инсульта по NIHSS (<13 и >14 баллов); 2) возрасту (<60 и > 60 лет); 3) TOAST; 4) сочетано по возрасту (<60 и > 60 лет) и TOAST. В подгруппе с оценкой по шкале NIHSS <13 баллов у пациентов основной группы (n=39) средний койко-день пребывания в стационаре составил 12,5±1,0 день, в группе сравнения (n=39) — 15,8±1,5 день (p=0,051). Не обнаружено других значимых различий в данной подгруппе, а также в возрастных подгруппах в зависимости от проведенного лечения. При подгрупповом анализе в зависимости от патогенетического варианта ИИ согласно критериям TOAST получены следующие данные. В подгруппе пациентов с атеротромботическим инсультом в основной группе (n=15) средний балл по шкале NIHSS на 21-й и на 90-й день наблюдения был ниже, чем в группе сравнения (n=13) (3,33±0,51 и 10,0±2,0 балла, p=0,022; 1,58±0,38 и 6,0±2,0 балла, p=0,022 соответственно); индекс Бартел в основной группе на 21-е и на 90-е сутки был выше, чем в группе сравнения (80,83±4,52 и 37,5±17,5 балла, p=0,044; 87,92±3,66 и 50,0±10,0 балла соответственно). Сочетанный анализ подгрупп по возрасту и TOAST не обнаружил статистически значимых различий между группами лечения.
Обсуждение
Полагают, что механизм действия амантадина заключается в облегчении высвобождения дофамина пресинаптическими нейронами и дальнейшем его связывании с постсинаптическими рецепторами [12—14]. Как антагонист N-метил-D-аспартата, амантадин обеспечивает защиту от вторичного повреждения в результате высвобождения глутамата. По сравнению с другими молекулами, способными блокировать NMDA-рецепторы, амантадин выполняет данную функцию быстрее остальных [9, 15]. В исследовании Blanpied Th A. и соавт. установлено, что эффективность амантадина в большей степени обусловлена стабилизацией закрытого состояния канала нежели только скоростью ингибирования потоков ионов кальция и натрия через каналы NMDA-рецепторов [4]. В исследовании Д.Р. Хасановой и соавт. у пациентов с кардиоэмболическим и атеротромботическим патогенетическими подтипами ИИ на фоне терапии амантадином отмечены более быстрое восстановление уровня бодрствования и более выраженный регресс неврологического дефицита по сравнению со стандартным лечением [16]. В небольшом исследовании O. Krivonos и соавт. у пациентов с ИИ к 90-му дню от начала заболевания на фоне терапии амантадином в дозе 200 мг/сутки отмечали более выраженный регресс неврологического дефицита, чем у больных на фоне стандартной терапии [17].
Настоящее исследование не выявило статистически значимых различий между основной группой и группой сравнения по основным оцениваемым показателям. Тем не менее при более детальном подгрупповом анализе отмечен благоприятный эффект амантадина сульфата у пациентов с нетяжелым инсультом (NIHSS <13 баллов) и атеротромботическим патогенетическим вариантом ИИ. На результаты исследования могли повлиять некоторые особенности изучаемой выборки. Одной из них и, вероятно, самой важной стало большое число легких и среднетяжелых инсультов. Так, средний балл по шкале NIHSS при поступлении в основной группе составил 7,37±0,67 балла, в группе сравнения — 8,46±0,79 балла, поэтому у типичного пациента (даже с учетом допустимого отклонения), включенного в исследование, был исходно низкий показатель NIHSS (легкий или среднетяжелый инсульт), прогноз при котором в большинстве случаев хороший. Другим важными обстоятельством была безопасность препарата. Выбывших из исследования по причине НЯ не было.
Заключение
Результаты настоящего исследования свидетельствуют о безопасности терапии амантадина сульфатом. Кроме того, согласно подгрупповому анализу, данный препарат может оказывать благоприятное действие при легком и среднетяжелом ИИ, а также при атеротромботическом патогенетическом подтипе. Чтобы определить, обеспечивает ли амантадина сульфат явный благоприятный эффект при тяжелом ОНМК, а также других подтипах ИИ, необходимы дальнейшие исследования в данном направлении.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.