Нарушения сна и бодрствования — одни из наиболее характерных проявлений болезни Паркинсона (БП), которые встречаются у большинства пациентов, приводя к ухудшению качества жизни. Эти нарушения могут возникать на самой ранней стадии болезни, подчас задолго до манифестации основных моторных симптомов, и обычно нарастают по мере прогрессирования заболевания [1].

Синдром беспокойных ног (СБН) как одно из состояний, связанных с нарушениями сна и бодрствования при БП, представляет определенные сложности для диагностики. Это связано с субъективностью диагностических критериев СБН, отсутствием надежных биомаркеров, близостью некоторых симптомов и, возможно, общностью некоторых звеньев патогенеза между БП и СБН, а также, не в последнюю очередь, благоприятным эффектом дофаминергической терапии при обоих состояниях [2].

Клинические проявления СБН

СБН представляет собой сложное сенсомоторное расстройство, характеризующееся неприятными ощущениями в ногах, которые возникают в покое, как правило, при попытке заснуть и вынуждают больного совершать ими облегчающие их движения. Они нарушают сон, часто исчезая лишь под утро, но могут быстро регрессировать после приема дофаминергических средств [1—3]. Субъективные симптомы могут быть болезненными, но чаще имеют неболезненный характер, хотя, как правило, сопровождаются более или менее выраженным дисфорическими нарушениями. Некоторые пациенты затрудняются описать свои ощущения, другие описывают их очень подробно, указывая на ноющий, ползающий, распирающий или сдавливающий характер. Иногда можно услышать весьма красочные описания — пациенты сравнивают свои ощущения с «ползанием или укусами насекомых» либо «движением крови или пузырьков в венах», дерганием, жжением или пульсацией [4].

Поначалу описманные жалобы могут показаться врачу чисто невротическими, что, впрочем, не всегда бывает далеко от истины, поскольку у больных, годами измотанных неприятными ощущениями, бессонницей, неудачным лечением, часто отмечаются тревожно-депрессивные расстройства и патологическое «болевое» поведение, близкое к ипохондрии. Тем не менее принадлежность жалоб к СБН определятся своего рода стандартностью их проявлений: они вначале локализуются в глубине голеней, но затем могут распространиться на бедра, туловище, руки, обычно имеют двусторонний характер, но в 40% случаев бывают асимметричными, преобладая на стороне с более выраженной паркинсонической симптоматикой [3—5].

По мере течения БП у пациента формируется репертуар (набор) движений, которыми он может максимально облегчить свое состояние [3, 4]. Больные вытягивают, сгибают, встряхивают и растирают ноги, поворачиваются в постели, ходят по комнате, топают ногами сидя на стуле.

Симптомы СБН имеют циркадный паттерн, они появляются через 15—30 мин после того, как пациенты ложатся в кровать, достигают максимальной выраженности после полуночи, а после 4—5 часов утра исчезают. В тяжелых случаях циркадная зависимость исчезает, и симптомы могут возникать не только в положении лежа, но и сидя [5]. С течением времени персистирующие неприятные ощущения приводят к инсомнии, быстрой утомляемости в дневное время и чрезмерной дневной сонливости, что заставляет таких пациентов обращаться к врачу.

Диагностические критерии СБН

В настоящее время сущствуют пересмотренные критерии диагностики СБН, опубликованные IRLSSG (International Restless Legs Syndrome Study Group) в 2012 г., которые характеризуются достаточо высокой специфичностью. Они содержат следующие 5 пунктов, которые требуется учитывать во всех случаях [6, 7]:

1. Императивная потребность совершать движения ногами, обычно, но не всегда сопровождаемая или вызываемая неприятными (дискомфортными) ощущениями в ногах^1,2.

2. Императивная потребность совершать движения ногами и какие-либо сопровождающие ее неприятные ощущения в ногах начинаются или ухудшаются в покое или при инактивности, например, в положении лежа или сидя.

3. Императивная потребность совершать движения и какие-либо сопровождающие ее неприятные ощущения частично или полностью облегчаются движением, например, ходьбой или растяжением мышц, по меньшей мере до тех пор, пока оно продолжается³.

4. Императивная потребность совершать движения ногами и какие-либо сопровождающие ее неприятные ощущения в ногах, возникающие или усиливающиеся в покое или при инактивности, появляются или усиливаются в течение дня только в ночное или вечернее время⁴.

5. Возникновение вышеуказанных симптомов невозможно связать с другим медицинским или поведенческим расстройством (например, миалгией, венозным стазом, отеком ног, артритом, крампи, позиционным дискомфортом, стереотипным постукиванием стопой)⁵.

Признаки, характеризующие течение СБН⁶

А. Хронический персистирующий СБН: в отсутствие лечения симптомы возникают в среднем как минимум 2 раза в неделю в течение последнего года.

Б. Интермиттирующий СБН: в отсутствие лечения симптомы возникают в среднем менее 2 раз в неделю, но не менее 5 раз в течение жизни.

Признаки, характеризующие клиническую значимость СБН

Симптомы СБН вызывают значительный дистресс или нарушение в социальной, профессиональной, образовательной или другой важной сфере функционирования, влияя на сон, стеничность/витальность, повседневную активность, поведение, когнитивные функции или настроение.

СБН и БП: «матримониальные» связи?

О взаимосвязи между БП и СБН активно заговорили после того, как признаки СБН стали часто выявлять у больных БП, но главным образом после обнаружения высокой эффективности дофаминергических средств при СБН [8]. Частота СБН среди взрослого населения в Европе и США составляет приблизительно 7—15% [2, 9], в то время как распространенность в Азии составляет 1—4% [10—12].

Многочисленные исследования, посвященные эпидемиологии СБН при БП дали разноречивые результаты в диапазоне от 0 до 52,3% [5, 10, 13—21]. В среднем частота СБН среди больных БП примерно в 2—3 раза выше, чем в среднем по популяции. Относительно высокая частота СБН у больных БП позволила некоторое время считать СБН, одним из синдромов БП. Более того, предполагалось, что СБН может считаться фактором риска или продромальным состоянием при БП.

Тем не менее недавние работы показали, что частота СБН у пациентов с БП аналогична таковой в общей популяции [18—21] Так, например, в исследовании D. Verbaan и соавт. [21] при обследовании 269 больных БП в Нидерландах было установлено, что только 11% пациентов имели состояние, удовлетворяющее критериям СБН, что соответствует распространенности СБН среди населения в целом. В исследовании K. Suzuki и соавт. [22] было показано, что частота СБН существенно не отличается у пациентов с БП и в соответствующей контрольной группе (3,4 и 2,7% соответственно).

Есть данные о том, что соотношение БП и СБН зависит от длительности заболевания. На развернутой стадии БП на фоне длительного приема дофаминергических препаратов частота СБН оказывается выше, чем в среднем по популяции, что может зависеть от разных факторов. У пациентов с БП de novo, по одним данным, частота СБН в среднем оказывается примерно такой же, как в популяции, по другим данным, все же превышает популяционную частоту, что позволяет считать СБН фактором риска или продромальным состоянием при БП. С другой стороны, более высокая частота СБН у пациентов, у которых в последующем развивается БП, может быть опосредована (демаскирована) нарушением сна. Иными словами, симптомы СБН возникали лишь у тех пациентов с продромальной БП, кто имел нарушения сна.

M. Gjerstad и соавт. [17] при обследовании 200 пациентов с БП de novo, обнаружили 81 больного с императивной потребностью совершать движения ногами, а из них только 31 пациент соответствовал критериям СБН. У оставшихся 50 пациентов, по мнению авторов, наблюдалось особое состояние, которое они описали как «двигательное беспокойство ног» (leg motor restlessness), своеобразную форму «локальной акатизии».Эти авторы считают, что такое состояние можно рассматривать как часть спектра сенсомоторных симптомов, свойственных БП. Частота истинного СБН в этом исследовании была та же, что и в контрольной группе (15,5 и 9,2% соответственно) [17].

В основе двигательных нарушений при БП также, как в основе симптомов СБН, может лежать дефект дофаминергических систем, о чем говорит положительный эффект дофаминомиметиков при обоих заболеваниях. В течение последнего десятилетия выяснилось, что при СБН главным образом страдает диэнцефально-спинальная дофаминергическая система, источником которой являются дофаминергические нейроны гипоталамуса группы А11, которые направляют свои аксоны к вставочным нейронам сегментарного аппарата спинного мозга, контролируя активность как переднероговых, так и заднероговых нейронов [23]. В то же время для БП более характерна дисфункция нигростриарной системы, источником которой являются нейроны черной субстанции (А9). Кроме того, при СБН наблюдается дисфункция дофаминовых проекций, направленных в супрахиазмальное ядро и гипоталамус, которые объясняют циркадный паттерн симптоматики.

Более того, циркадная активность дофаминергической системы при СБН может быть связана не столько с недостаточным выделением дофамина в вечернее и ночное время, сколько с изменением чувствительности дофаминовых рецепторов. Показано, что в силу высокой аффинности D2 рецепторов в течение ночи происходит снижение возбудимости дофаминергических нейронов. С другой стороны, воздействие дофамина на D1-рецепторы в течение дня может повышать возбудимость нейронов за счет подавления активности D2-рецепторов. Таким образом, при СБН может возникать не столько гиподофаминергическое, сколько гипердофаминергическое состояние, следствием которого является снижение численности D2-рецепторов в стриатуме [24, 25], чему соответствует повышение уровня дофамина в скорлупе у пациентов с СБН [26]. Можно полагать, что повышение уровня дофамина в полосатом теле может быть вызвано своего рода «недержанием» дофамина пресинаптическими окончаниями. В исследовании было показано повышение уровня метаболита дофамина 3-орто-метилдопа (3-ОМД) в ЦСЖ пациентов с СБН по сравнению со здоровыми пациентами. В течение суток уровень метаболита дофамина колебался: отмечалось повышение 3-ОМД в течение дня и его снижение ночью [27]. Гипердофаминергическое состояние может приводить к относительной постсинаптической десенситизации мембраны нейронов и снижению количества D2-рецепторов, но в ночное время, когда концентрация дофамина падает, возникает относительное гиподофаминергическое состояние, проявляющееся симптомами СБН [25, 28]. Таким образом, при БП и СБН наблюдаются качественно различные типы нарушений дофаминергической передачи.

Разнонаправленно меняется и содержание железа при БП и СБН. При БП содержание железа в базальных ганглиях повышается, о чем может говорить гиперэхогенность черной субстанции, определяемая при ультразвуковом исследовании, тогда как при СБН наблюдается снижение уровня железа в мозге. Железо — важнейший регулятор дофаминергической и опиатергической систем. Имеющиеся данные указывают на существование различных механизмов регуляции железа в мозге у пациентов с СБН и БП [29]. Bianco L.E. и соавт. при моделировании дефицита железа на животных обнаружили 4-кратное снижение концентрации дофамина в вечерние и ночные часы [30].

Возможно ли ускоренное развитие СБН вследствие дофаминергической терапии БП?

Аугментация — хорошо изученное осложнение дофаминергической терапии СБН, которое заключается в более раннем начале симптомов СБН, усилении выраженности симптомов, снижении эффективности терапии и т.п. [31, 32]. Хотя механизм аугментации точно не изучен, можно полагать, что длительный прием дофаминергических препаратов при БП может запускать механизм аугментации ранее латентно протекающего СБН [7, 32—35]. Таким образом, антипаркинсоническая терапия может объяснить более частое возникновение СБН у пациентов с БП.

У пациентов с БП, получающих дофаминергическую терапию, частота СБН превышает таковую среди населения в целом. E. Marchesi и соавт. [36] в своем 3-летнем наблюдении 92 пациентов с БП на фоне длительного дофаминергического лечения также установили более высокую частоту СБН (15,3%). В конце периода наблюдений распространенность СБН у пациентов с БП была значительно выше, чем в начале исследования и в контрольной группе. При этом отмечено ремиттирующее течение СБН, которое может быть связано с длительной адаптацией дофаминовых рецепторов в спинном мозге [36, 37]. M. Angelini и соавт. [15] оценивали распространенность СБН у пациентов с БП de novo, и не обнаружили значимых различий между пациентами и контрольной группой. Они предположили, что СБН, возникающий у пациентов с БП, может быть связан с дофаминергической терапией.

По данным исследования P. Ying-Shan и соавт. [38], уровень железа в цереброспинальной жидкости среди пациентов с БП и СБН был выше, чем при БП без СБН. Также была продемонстрирована отрицательная корреляция между уровнем железа в ЦСЖ и тяжестью симптомов СБН у пациентов с БП.

Предположение о том, что симптомы СБН связаны с лечением дофаминергическими препаратами, а не с самой БП подтверждается следующими наблюдениями: 1) большинство пациентов с БП без СБН, в отличие от пациентов с БП и СБН, не принимали леводопу (соответственно 6,8 и 0%) [39]; 2) в группе пациентов с БП, не получающих дофаминергического лечения, число лиц с СБН то же, что и в популяции, а среди пациентов, принимающих леводопу, частота СБН резко повышается [37]; 3) одинаковые уровни распространенности СБН в различных когортах пациентов с БП без дофаминергического лечения [15, 22].

Таким образом, СБН, наблюдаемый у пациентов с БП, может быть ничем иным, как следствием аугментации симптомов у лиц, предрасположенных к заболеванию, на фоне хронического дофаминергического лечения БП.

«Имитаторы» СБН у больных БП

Синдром стереотипии ног (ССН) впервые описан как «расстройство стереотипий ног» в 2016 г. [40], как расстройство, характеризующееся повторяющимися стереотипными движениями ног, которые обычно возникают в положении сидя или проявляются покачивающимися движениями ног и туловища в положении стоя. Хотя в таких движениях преимущественно задействованы ноги и ступни, иногда они могут проявляться в руках.

Стереотипии в отличие от движений при СБН не носят императивного характера и не имеют суточных колебаний. Пациенты могут не замечать эту стереотипию, пока на нее не укажут окружающие. Эти движения могут достигать высокой амплитуды [41, 42].

Стереотипии возникают вследствие нарушения взаимодействия базальных ганглиев и лимбических структур с лобной корой, которое в норме обеспечивает трансформацию мотива в действие, планирование и регуляцию поведения. Наиболее значимую роль в патогенезе имеет дисфункция восходящих моноаминергических систем, прежде всего дофаминергической. Этот факт был лабораторно подтвержден у лабораторных животных путем инъекции в стриатум дофамина и введением дофаминомиметиков, а также подавлением стереотипий препаратами, блокирующими D2-дофаминовые рецепторы [43].

В отличие от СБН, ССН не имеет циркадного паттерна, а также не связан с такими неприятными ощущениями, которые описываются как «ползающие», «покалывающие», «тянущие», «прохождение электрического тока» [40].

M. Lotia и соавт. [41] разработали диагностические критерии ССН на основе опубликованной ранее шкалы стереотипий ног (LSDQSR), чтобы дифференцировать ССН от других подобных двигательных расстройств, таких как СБН, тремор покоя ног, связанный с БП, акатизия. Согласно наблюдениям J. Jankovic. [40] некоторые пациенты с ССН отмечают улучшение при назначении дофаминергических или ГАМКергических препаратов, которые используются при первичном СБН. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, какой класс лекарств наиболее эффективен у пациентов с ССН.

Дифференциальный диагноз СБН при БП должен включать в себя акатизию, ночные крампи, венозный стаз, неспецифическую боль в ногах, дискинезию (особенно двухфазную), позиционный дискомфорт, ощущение «внутреннего тремора» и т.д. [44]. Некоторые из этих состояний, такие как крампи и позиционный дискомфорт ног, соответствуют четырем из пяти критериев диагностики СБН. Крампи представляют собой односторонние болезненные непроизвольные сокращения мышц [45], которые также имеют циркадный характер и часто встречаются в покое [46]. Это короткие мышечные спазмы, которые могут быть прерваны (по крайней мере, временно) путем сгибания стопы [47]. При позиционном дискомфорте в ногах боль локализованная, провоцируется длительным нахождением в одной позиции (сидением, лежанием), не имеет циркадного паттерна и ослабляется сменой положения тела [48]. Симптомы СБН отличаются от симптомов вышеупомянутых состояний, вовлекая более крупные части ног (бедра и/или голени) и демонстрируя длительные симптомы, которые могут быть ослаблены ходьбой или другими движениями [49].

Жалобы на нарушения чувствительности и дискомфорт в положении стоя, которые уменьшаются при движении, особенно характерны для венозного стаза и других болезней вен. Венозные расстройства не имеют циркадной зависимости и не улучшаются при дофаминергической терапии, при них часто могут наблюдаться изменения кожи. Также изменения кожи могут отмечаться при сосудистой или нейрогенной хромоте [48]. Перемежающаяся хромота на фоне атеросклероза нижних конечностей является следствием недостаточной доставки кислорода к периферическим тканям [49]. В отличие от СБН перемежающаяся хромота, напротив, возникает во время активности и облегчается отдыхом [50].

Для полинейропатии характерны болезненные ощущения жжения в верхних и/или нижних конечностях, парестезии при прикосновении к коже [51]. Важными признаками, которые отличают полинейропатии от СБН, являются отсутствие двигательного беспокойства, циркадного паттерна и отсутствие улучшения симптомов при движениях или дофаминергической терапии [51].

Акатизия является сложным клиническим синдромом, который включает в себя жалобы на чувство внутреннего беспокойства, напряжения, потребность двигаться, менять позу, неспособность спокойно сидеть и лежать, а также «моторный компонент» — стереотипные непроизвольные движения ног, вовлекающие обе нижние конечности целиком, от бедер до щиколоток (больной топчется на месте, шаркает, часто меняет позу при стоянии, бесцельно слоняется из угла в угол, часто скрещивает ноги, ерзает на стуле, переворачивается в постели). С нарастанием выраженности акатизии тенденция к преимущественному вовлечению нижних конечностей становится менее заметной, и выраженная акатизия может затрагивать все тело, распространяясь снизу вверх [50, 52]. Пациенты с акатизией чувствуют себя вынужденными двигаться, потому как страдают от «беспокойства», а не от «желания двигаться» [53]. Напротив, СБН имеет локализованную область парестезий в конечностях; симптомы наиболее выражены во время сна или вечером, нарушают сон, в анамнезе больного не отмечается прием нейролептических препаратов [54].

Перечень СБН-имитирующих состояний, а также их сходства и различия с СБН, приведены в таблице. Тот факт, что некоторые из них отвечают на дофаминергическую терапию, делает дифференциальный диагноз более сложным.

Дифференциальный диагноз СБН

Периодические движения конечностями встречаются у большинства больных с СБН, однако не являются их достоверным признаком. Иногда они связаны с другой патологией. Но в тех случаях, когда СБН сопровождается периодическими движениями конечностями, они могут служить объективным признаком изменения состояния больного. В целом у больных с БП жалобы на СБН-подобную симптоматику при наличии периодических движений конечностями не могут служить доказательством причинной связи между этими двумя заболеваниями. В некоторых случаях периодические движения конечностями без симптомов СБН предшествуют появлению дебютных симптомов БП.

Современные инструменты для диагностики СБН

Для диагностики СБН в последние годы используют целый ряд качественных и количественных инструментов: «Диагностический индекс СБН», «Телефонное диагностическое интервью Хопкинса», «Кембриджиский опросник Хопкинса».

Международная шкала СБН, разработанная международной группой по изучению СБН, является наиболее широко используемым инструментом для диагностики СБН, служащей основой практически для всех терапевтических исследований этого синдрома СБН [55]. В таких случаях применяется также шкала оценки аугментации [6, 57].

Всем пациентам с подозрением на СБН необходимо исследование уровня ферритина крови. Объем лабораторных и инструментальных методов исследования продиктован необходимостью исключить СБН-имитирующие состояния и вторичный характер СБН [7].

В сомнительных случаях может быть использован иммобилизационный тест и полисомнографическое исследование (ПСГ) в первую очередь для регистрации периодических движений конечностей (ПДК) [1, 7]. Суть иммобилизационного теста заключается в регистрации ПДК, которые представляют собой серии из 4 и более движений продолжительностью от 0,5 до 10 с и интервалами от 4 до 90 с [58], с помощью ЭМГ и степень ухудшения сенсорных феноменов в период бодрствования непосредственно перед сном [59, 60].

Использование актиграфов как альтернативы ПСГ для записи ПДК значительно продвинулось в связи с усовершенствованием существующих для этого устройств [61]. Основным преимуществом актиграфии по сравнению с ПСГ является возможность записи в течение нескольких ночей подряд с целью устранения вариабельности симптомов от ночи к ночи [62, 63].

Лечение СБН при БП

Необходимо исключить прием следующих веществ или медикаментов, которых могут усугубить СБН [4, 7]: кофеин, алкоголь,противорвотные средства, такие как прохлорперазин, метоклопрамид (в случае необходимости подавления тошноты и рвоты следует применять зофран или китрил), антигистаминные препараты (за исключением средств, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, например, лоратадин), антидепрессанты (трициклические, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, миртазапин), препараты лития, типичные антипсихотические препараты (фенотиазины), атипичные нейролептики (оланзапин и рисперидон), противоэпилептические препараты (фенитоин, метсуксимид, зонизамид), теофиллин и другие ксантины, нифедипин и другие блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы.

Однако следует подчеркнуть, что перечисленные препараты не являются причиной СБН, а только провоцируют его развитие у больных, имеющих соответствующую предрасположенность. Таким образом, применение термина «медикаментозно-индуцированный СБН» является ошибочным.

Коррекция симптомов СБН при БП предполагает прежде всего изменение противопаркинсонической терапии. В отличие от первичного СБН, при котором обычно применяют агонисты дофаминергических нейронов короткого действия, при БП предпочтительней использовать препараты пролонгированного действия, поскольку они позволяют сглаживать флуктуации в большей степени, чем препараты с обычным высвобождением [64—68].

O. Polo и соавт. [69] было показано, что разовые дозы препарата леводопа/карбидопа/энтакапон уменьшали периодические движения конечностей во сне у пациентов с СБН. Рикошетное усиление и аугментация наблюдаются реже при приеме леводопы с замедленным высвобождением. Препараты леводопы могут рассматриваться как препараты выбора при перемежающем течении СБН [7]. Лечение препаратами железа (перорально или внутривенно) следует назначать, когда уровень ферритина в сыворотке <75 мкг/л. Когда уровень ферритина в сыворотке >75 мкг/л, но отмечается рефрактерность симптомов СБН к терапии первого ряда, следует рассмотреть возможность присоединения к терапии препаратов железа [32, 70—72].

Аугментация часто встречается у пациентов с СБН после длительного лечения некоторыми препаратами. Общий коэффициент аугментации составляет 5,6% [73]. Сообщается, что все существующие дофаминергические лекарственные средства и другое недофаминергическое лекарственное средство, такое как трамадол, демонстрируют ту или иную степень аугментации [74—77], которая, как считается, связана с дозой препарата и длительностью приема лекарств. Наибольшая частота аугментации отмечена при приеме леводопы (до 60—80%) у пациентов с СБН в дозе более 300 мг/сут. [76] Кроме того, уровень аугментации был выше у пациентов, получавших дофаминергические препараты более короткого действия (прамипексол, ропинирол), чем дофаминергические препараты более длительного действия (ротиготин) [78], уровень аугментации также зависел от дозы пепаратов [79].

Таким образом, для пациентов с БП и СБН необходим тщательный подбор дофаминергической терапии в минимально эффективных дозах: рекомендуется увеличение вечерней дозы леводопы или замена стандартного препарата на 3-компонентный препарат леводопа/карбидопа/энтакапон либо назначение препарата АДР непосредственно перед сном, который будет предотвращать гиподофаминергическое состояние, а также уменьшать явление аугментации [80]. Возможно рассмотреть вопрос о применении дофаминергической терапии в минимально эффективных дозах и недофаминергического препарата (агониста α2δ) в качестве комбинированной стратегии, которая была предложена для лечения СБН Silber и соавт. [65]. При явлениях аугментации целесообразно также рассмотреть вопрос о переводе пациента на недофаминергическую терапию, в том числе опиодами и α2δ агонистами (прегабалин, габапентин), однако необходимо иметь ввиду, что прекращение дофаминергической терапии может быть трудным для пациента [31, 33].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

¹Иногда императивная потребность совершать движения ногами возникает без неприятных ощущений; руки или другие части тела могут вовлекаться в дополнение к ногам.

²У детей эти симптомы должны быть описаны их собственными словами.

³Когда симптомы очень тяжелые, облегчение движением может быть незаметно, но должно быть отмечено ранее.

⁴Когда симптомы очень тяжелые, ухудшение в вечернее или ночное время может быть незаметно, но должно быть отмечено ранее.

⁵Указанные состояния, иногда обозначаемые как «имитаторы СБН», зачастую ошибочно диагностируют как СБН особенно при проведении опросов, поскольку они вызывают симптомы, которые удовлетворяют или, по меньшей мере, очень близки всем перечисленным критериям. Упомянуты состояния, которые особенно важны в эпидемиологических исследованиях и клинической практике. СБН может сочетаться с любым из указанных состояний, но симптомы СБН должны выделяться по степени выраженности и характеру от проявлений других состояний.

⁶Критерий клинического течения не применим в отношении педиатрических случаев, некоторых других специальных случаев, в частности спровоцированного СБН, например, при беременности, побочном эффекте лекарственных препаратов, когда частота симптомов может быть высокой, но сами эпизоды ограничены по длительности действием провоцирующего фактора.