Болезнь Паркинсона (БП) — медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, ведущими симптомами которого являются гипокинезия, ригидность и тремор покоя. Одностороннее начало этих симптомов и последующее сохранение их асимметрии свидетельствуют в пользу диагноза БП, позволяя отличить его от многих других паркинсонических синдромов (например, прогрессирующего надъядерного паралича или мультисистемной атрофии), для которых характерны более симметричные нарушения.
Более чем у 80% пациентов с БП дебют моторных симптомов является строго односторонним. При этом симптоматика, начавшаяся в большинстве случаев с одной из конечностей (руки, реже — ноги) со временем (около года) переходит на ипсилательную конечность, а в дальнейшем (обычно не позднее 3—4 лет) становится двусторонней. В последующем у большинства больных основные моторные проявления БП более выражены на стороне дебюта заболевания, хотя бывают и редкие исключения из этого правила, например, в форме симметричного начала или перехода стороны доминирования.
Отмечено, что у больных БП с более асимметричной симптоматикой отмечается более короткий анамнез, более молодой возраст начала, более четкое исходное доминирование одной из рук. По мере прогрессирования двигательная симптоматика становится более симметричной, что обычно сопровождается увеличением тяжести заболевания, нарастанием аксиальных нарушений и немоторной симптоматики, ограничением повседневной активности. Лишь у небольшой части больных явное доминирование симптомов на одной стороне сохраняется в течение многих лет (иногда на протяжении 20 лет) [1, 2].
Иное соотношение наблюдается у некоторых больных с мультисистемной атрофией (МСА) и деменцией с тельцами Леви (ДТЛ). При этих заболеваниях также возможна фаза гемипаркинсонизма, однако контралатеральная сторона вовлекается гораздо быстрее, чем при БП. Соответственно, к моменту постановки диагноза МСА и ДТЛ часто выявляется двусторонняя симптоматика. Одностороннее начало и выраженная асимметричность гипокинезии, ригидности и тремора — характерная особенность кортикобазального синдрома (КБС), который может быть проявлением различных нейродегенеративных заболеваний: от кортикобазальной дегенерации до атипичной болезни Альцгеймера. В то же время у большинства больных прогрессирующим надъядерным параличом (ПНП), прежде всего в форме синдрома Ричардсона, а также лекарственным паркинсонизмом или паркинсонизмом, связанным с нормотензивной гидроцефалией, а также значительной части больных сосудистым паркинсонизмом (СП) отмечается двустороннее начало и относительная симметричность симптомов.
Особенностью дегенеративного процесса при БП является формирование в оставшихся нейронах телец Леви, которые представляют собой эозинофильные цитоплазматические включения, состоящие из аномальных агрегатов белков, в основном α-синуклеина и убиквитина. Скопление патологического белка может быть важным механизмом гибели нейронов во многих спорадических и наследственных дегенеративных неврологических заболеваниях, включая болезнь Паркинсона. Также остается неясным, распределены ли равномерно тельца Леви, являющиеся маркером патологических отложений белка, или преобладают в более пораженном полушарии [3].
Особенностью дегенеративного процесса при БП является формирование в оставшихся нейронах телец Леви, которые представляют собой эозинофильные цитоплазматические включения, состоящие из аномальных агрегатов белков, в основном α-синуклеина и убиквитина. Скопление патологического белка может быть важным механизмом гибели нейронов во многих спорадических и наследственных дегенеративных неврологических заболеваниях, включая БП. Также остается неясным, распределены ли равномерно тельца Леви, являющиеся маркером патологических отложений белка, или преобладают в более пораженном полушарии [3].
Несмотря на то что дебют БП характеризуется односторонними нарушениями, вряд ли можно допустить, что дегенеративный процесс, особенно если он (как предполагается) связан с токсическим или иным внешним воздействием, также ограничивается лишь одной стороной. Тем не менее латерализация симптомов, несомненно, отражает асимметрию дегенеративного процесса, что подтверждается патоморфологическими и нейровизуализационными данными.
Причины клинической асимметрии при БП
Существует несколько потенциальных механизмов, которые могут определять асимметрию симптомов при БП. Моторные симптомы появляются после гибели около 50% нейронов черной субстанции.
Одним из возможных объяснений асимметрии являются врожденные вариации количества дофаминергических нейронов с каждой стороны. Если с рождения количество нейронов черной субстанции на одной стороне меньше, чем на другой, то даже если дегенеративный процесс поражает обе стороны в равной степени, тогда на стороне с изначально меньшим количеством нейронов критическая точка будет достигнута раньше. Изучение количества дофаминергических нейронов черной субстанции здоровых людей может подтвердить или опровергнуть этот вариант объяснения. К сожалению, в большинстве исследований у лиц без неврологической патологии подсчет клеток производился только на одной стороне, а если оценивались обе стороны, то результаты были усредненными. Более того, в различных частях черной субстанции может быть неодинаковое количество клеток. Следовательно, те или иные способы количественного подсчета не всегда отражают реальное количество нейронов на каждой стороне [3, 4]. При исследовании тонких срезов правой и левой черной субстанции у лиц, не имевших неврологического заболевания, разница в количестве клеток может достигать 30% [5]. Тем не менее следует учитывать, что разница чаще выявляется на поперечных, но не на продольных срезах, — из-за более компактного расположения на них нейронов.
Второе возможное объяснение заключается в более высокой уязвимости черной субстанции с одной из сторон, в результате чего с этой стороны может происходить ускоренная гибель клеток. Объяснением может быть врожденная или приобретенная недостаточность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), которая иногда более выражена в черной субстанции на одной стороне, чем на другой. Эта недостаточность может позволить токсическим факторам окружающей среды проникнуть в средний мозг на более проницаемой стороне и инициировать дегенеративный процесс. Недавние исследования с помощью позитронно-эмиссионной томографии показали, что пациенты с БП имеют на стороне поражения повышенный обратный захват 11С-верапамила, который в норме удаляется из мозга Р-гликопротеином ГЭБ [6].
Кроме того, помимо черной субстанции, типичные патологические изменения, свойственные БП, наблюдаются и в других структурах ствола, подкорковых узлах, таламусе, неокортексе. В этих структурах также может быть заложен источник клинической асимметрии. В частности, в правом или левом полушарии могут быть различия в числе постсинаптических дофаминовых рецепторов или особенностях связей между лобной корой и базальными ганглиями, которые могут компенсировать или усиливать убыль дофаминергических нейронов в недоминантном или доминантном полушарии соотвественно [7—9]. Однако доказательств этой гипотезы также пока не существует.
С какой стороны начинается БП?
Правосторонний дебют (речь идет о моторных симптомах) встречается чаще, чем левосторонний (40% против 25%), хотя в некоторых исследованиях это разница не столь значительна. Причины более частого вовлечения правых конечностей и, соответственно, левой гемисферы при БП остаются неясными. Предполагают, что сторона первоначального вовлечения при БП соответствует доминантности руки. У правшей симптомы заметно чаще преобладают справа, в связи с этим в левом стриатуме отмечается значительное снижение дофамина, в то время как у левшей отмечается обратная закономерность. Этому предположению, полагаем, должен противоречить тот факт, что в норме в левом полушарии отмечается более высокий уровень дофамина, чем в правом, однако при БП это может вызывать более высокую чувствительность нигростриарной системы к окислительному стрессу или дисфункции лизосом. С другой стороны, следует учитывать возможность усиленного кругооборота дофамина в доминантном полушарии, что находит подтверждение при нейровизуализации [10, 11]. Под действием леводопы большая степень улучшения движений отмечается на более пораженной стороне. Однако степень асимметрии дофаминергической иннервации не может быть полностью объяснена доминированием полушария.
При оценке ситуации необходимо учитывать еще один феномен: по мере развития заболевания у значительной части пациентов происходит частичная передача функции от доминантной, но все менее дееспособной руки к недоминантной. Согласно этому уже на ранней стадии БП с помощью функциональной МРТ отмечено ослабление латерализации мозговой активности при движениях правой рукой. Левостороннее доминирование частично редуцируется, и чаще отмечается двусторонняя активация. При односторонних движениях больных с правосторонним гемипаркинсонизмом отмечено существенное снижение активности в левой скорлупе и левой дополнительной моторной коре, но повышение активности в правой первичной или премоторной коре и мозжечке с обеих сторон, что может быть дополнительным механизмом компенсации. Степень связи между левой скорлупой, мозжечком и моторными зонами коры ослабляется, тогда как взаимодействие между правой скорлупой и корковыми зонами усиливается. Это демонстрирует снижение трансколлозального ингибирования и компенсаторное усиление функции отделов мозга с другой стороны. Таким образом, по мере развития заболевания происходит своего рода делатерализация нейрофизиологических процессов, которая сопровождается нарастанием тяжести двигательного дефекта и может служить маркером прогрессирования болезни.
Предполагают, что более интенсивные упражнения конечностей (особенно руки) на одной стороне тела могут способствовать асимметричному появлению симптомов. Это предположение было проверено на экспериментальных моделях БП с использованием лабораторных крыс [12, 13]. Для создания модели гемипаркинсонизма прибегали к одностороннему введению в стриатум 6-гидроксидофамина (6-OHDA), которое вызывало ипсилатеральное снижение концентрации дофамина, дисфункцию контралатерльных конечностей и преимущественное использование ипсилатеральных. Когда на ипсилатеральные (непораженные) конечности был наложен гипс вскоре после введения 6-OHDA (стимулируя таким образом животное использовать пораженные конечности), не было обнаружено значимого нарушения или асимметрии в использовании конечностей, что подтверждает нейропротективный эффект повышенной физической активности. Если спроецировать эти результаты на пациентов с БП, то должно быть меньше пациентов с симптомами в ведущей руке и больше с симптомами в противоположной. Но эти результаты не согласуются с наиболее типичной для БП картиной, согласно которой сторона дебюта чаще совпадала с ведущей рукой [3].
Исследования монозиготных близнецов могут пролить свет на то, существует ли генетическая предрасположенность, которая делает черную субстанцию с одной стороны более уязвимой, чем с другой. Совпадение стороны преобладания симптомов у монозиготных близнецов может указывать на такую генетическую ассоциацию. Тщательное клиническое обследование бессимптомных родственников-близнецов пациентов с БП могло выявить несколько легких симптомов у непораженных близнецов, но, к сожалению, в этих исследованиях обычно не указывалось соответствие стороны. У монозиготных близнецов, когда у одного из них уже выявляются симптомы болезни, при исследовании бессимптомного родственника с помощью 18F-DOPA-ПЭТ продемонстрировали асимметричное снижение захвата дофамина, указывающее на то, что они могут находиться на доклинической стадии болезни [8—10]. Однако различие между монозиготными и дизиготными близнецами в стороне поражения было статистически недостоверным. Эти результаты позволяют сделать предположение, что сторона преобладания симптомов может носить случайный характер и не детерминирована генетически.
Наблюдается ли латерализация в когнитивной сфере у пациентов с БП?
Поскольку асимметрия моторных симптомов может отражать асимметрию дегенеративного процесса в целом, то латерализация может распространяться и на немоторные симптомы, особенно когнитивные функции, которые могут страдать в большей или меньшей степени в зависимости от того, какое из полушарий головного мозга в большей степени вовлечено в патологический процесс [14]. Феномен функциональной асимметрии головного мозга в сфере психофизиологических процессов хорошо изучен на разных моделях как в лабораторных условиях, так и в клинике. Согласно постулатам классической психологии, сформулированным главным образом на основе изучения фокальных повреждений головного мозга различной локализации (чаще всего травматической или сосудистой природы), поражения левого (доминирующего) полушария вызывают более значительное общее когнитивное снижение, при том, что преимущественно страдают речевые функции. При поражении правого полушария прежде всего страдает пространственное восприятие (пространственное внимание, ориентация, конструктивный праксис и т.д.) и связанные с ними процессы, в отношении которых правое полушарие может также считаться доминирующим. Более того, в клинической практике указанная схема становится сложнее в силу того, что только у 70% людей доминирующими (в отношении речевых функций) являются правая рука и левое полушарие, у 10% доминируют левая рука и правое полушарие, а еще 20% относятся к амбидекстрам, у которых нет также явного доминирования (даже в отношении речевых функций) одного из полушарий.
Что касается БП, то здесь ситуация выглядит еще сложнее, так как патологический процесс двусторонний, и степень его асимметрии в отношении когнитивных функций изучена недостаточно. При этом несомненная асимметрия поражения на уровне подкорковых узлов далеко не всегда сопровождается ипсилатеральным поражением корковых отделов.
Умеренные когнитивные нарушения обнаруживаются по меньшей мере у четверти вновь диагностированных пациентов с БП, а в конечном итоге выявляются примерно у 80% пациентов при условии длительного наблюдения и достигают не менее чем в половине случаев уровня деменции. Хотя психологический профиль у больных БП весьма вариабелен и обычно вовлекает сразу несколько когнитивных сфер, в большинстве случаев происходит последовательное развитие нейродинамических и регуляторных нарушений, преимущественно связанных с глубинными и лобными отделами мозга (фронтостриарными кругами), а в последующем происходит присоединение операциональных нарушений, связанных с дисфункцией височно-лимбических и задних отделов мозга (лобно-теменных и лобно-височных кругов).
Для оценки психологического профиля у больных БП обычно исследуют 5 когнитивных сфер: внимание, регуляторные функции, речь, память и зрительно-пространственные функции. Для БП характерно преимущественное страдание внимания, регуляторных, речевых и зрительно-пространственных функций, тогда как память остается относительно сохранной.
Многочисленные исследования взаимосвязи между стороной дебюта или преобладания моторных симптомов и профилем когнитивных нарушений у пациентов с БП позволили выявить определенные закономерности. Правосторонний дебют БП может сопровождаться более сохранными когнитивными функциями, но последующее течение заболевания у этой группы пациентов показывает, что когнитивный дефицит, особенно связанный с вербальными функциями (эпизодической слухоречевой памятью, речевой активностью, просодией), может развиваться быстрее, чем при левостороннем начале. В целом на сегодняшний день нет убедительных данных, что при право- или левостороннем дебюте БП умеренно выраженные когнитивные расстройства или деменция развиваются чаще и быстрее.
Тем не менее у пациентов с преобладанием правосторонних моторных симптомов чаще выявляются затруднения при поиске слов (феномен «кончика языка»), при выполнении тестов на речевую активность, в меньшей степени — заданий на абстрактное мышление, а лица с преобладанием симптомов в левых конечностях хуже выполняют тесты на пространственное внимание и пространственную ориентацию. Частое нарушение зрительно-пространственных функций при БП позволило некоторым авторам указывать на преобладание дисфункции правого полушария БП (в том числе при правостороннем дебюте паркинсонических симптомов). Более детальный анализ особенностей психологического профиля при преобладании право- и левосторонних симптомов скорее указывает на комплементарность функции полушарий в рамках одной и той же когнитивной сферы. Так, пациенты с преобладанием правосторонних моторных симптомов чаще испытывают трудности при выполнении тестов, связанных с изменениями положения наблюдателя, тогда как пациенты с преобладанием левосторонних симптомов чаще испытывают трудности при определении положения объекта. При преобладании моторных симптомов слева чаще страдает зрительная память, тогда как пациенты с преобладанием симптомов справа чаще испытывают трудности с запоминанием вербального материала [15].
При тестировании регуляторных функций не было выявлено достоверных различий между группами с преобладанием моторных симптомов справа или слева. Сходные результаты были получены при проведении заданий на опосредованное запоминание и непроизвольное внимание. Известно, что регуляторные функции не контролируются избирательно каким-либо одним полушарием, потому отсутствие существенных различий между право- и левосторонними пациентами легко объяснимо.
Домирующая роль правого полушария в пространственном восприятии проявляется в том, что от него зависит внимание как в ипсилатеральном, так и в контралатеральном пространстве, в то время как левое полушарие направляет внимание только в контралатеральной половине пространства. В результате уязвимой остается та половина пространства, которая контралатеральна субдоминантному полушарию и контролируется лишь им. Тем не менее у больных БП легкие признаки игнорирования правой половины пространства можно обнаружить и у пациентов с преобладанием симптомов справа: в частности, они с трудом входят в дверной проем, обычно ударяясь плечом о его правый край. Поскольку функция пространственного внимания зависит от дофаминергических механизмов, ее нарушения могут регрессировать при применении дофаминомиметиков.
Снижение выделения дофамина, вызванное асимметричной дегенерацией нигростриарных нейронов, прежде всего предопределяет латерализацию моторных симптомов [16]. Однако нейродегенеративные изменения в черной субстанции приводят к асимметричному изменению активности фронтостриарных кругов, которые контролируют не только двигательные, но и когнитивные функции. Дофаминергические влияния на когнитивные функции могут оказывать нейроны покрышки среднего мозга, которые формируют мезолимбический и мезокортикальный пути (в меньшей степени и более симметрично страдающие при БП, чем нейроны черной субстанции), а также нейроны латеральной зоны компактной части черной субстанции, которые проецируются на переднюю часть стриатума, а именно на прилежащее и хвостатое ядра. Передняя часть стриатума также тесно связана с многочисленными зонами коры, контролирующими когнитивные и аффективные функции (орбитофронтальная кора, дорсолатеральная префронтальная кора, передняя поясная и нижневисочная кора). Таким образом, снижение уровня дофамина затрагивает не только двигательные пути, но и (менее постоянно) пути когнитивной регуляции, что может объяснять различия в вовлечении когнитивных функций правого и левого полушария [15, 17, 18]. Особую роль играет дофаминергический контроль пространственного внимания.
В целом на выявленные не очень значительные психологические различия между больными БП с преобладанием правосторонних или левосторонних симптомов модулирующее влияние могут оказывать такие дополнительные факторы, как возраст, пол, проводимая дофаминергическая терапия, форма заболевания (дрожательная, акинетико-ригидная), наличие других немоторных симптомов (например, расстройства поведения во сне с быстрыми движениями глаз) [14].
Было отмечено, что у пациентов, у которых доминирует тремор справа, когнитивные функции были относительно сохранны даже после 9 лет заболевания [19, 20]. У пациентов с акинетико-ригидным синдромом отмечалось более быстрое когнитивное снижение, особенно в случае левостороннего дебюта [20].
Одна из гипотез, объясняющих влияние асимметрии на когнитивные функции при БП, основана на вероятной связи между ведущей рукой и латерализацией симптомов при БП [21]. У пациентов с правой ведущей рукой тремор является наиболее частым начальным симптомом. Наоборот, среди пациентов с левой ведущей рукой тремор и гипокинезия/ ригиднось имеют примерно одинаковую вероятность развиться в качестве начального симптома. На сегодняшний день не существует четкого объяснения, почему ведущая рука соотносится с моторными симптомами при БП. Возможно, первые симптомы в ведущей руке отражают тот факт, что пациенты замечали изменения раньше на той стороне, которая больше ими использовалась [21].
Данные о связи предрасположенности к психическим нарушениям и латеральности двигательных симптомов противоречивы. По одним сведениям, такие симптомы чаще наблюдаются у пациентов с доминирующими правосторонними моторными симптомами, что в целом соответствует данным о более выраженных когнитивных нарушениях, развивающихся у этой категории больных. Согласно другим исследованиям, психические расстройства чаще возникают у лиц с левосторонним дебютом двигательных нарушений, что соответствует данным о их связи со снижением активности в правой височной области, о чем свидетельствуют методы функциональной визуализации [22, 23].
Заключение
Изучение влияния моторной асимметрии на когнитивные функции при БП показало, что пациенты с левосторонней клиникой, вероятно, хуже справляются с заданиями на пространственное внимание, зрительно-пространственную ориентацию и абстрактное мышление, а пациенты с правосторонней клиникой больше испытывают проблемы с речью. Пациенты с БП имеют общий когнитивный профиль, при этом сторона преобладания симптомов является тем фактором, который необходимо учитывать при исследовании когнитивных функций. Когнитивный дефицит, ассоциированный со сторонностью моторных симптомов, по крайней мере, частично вызван асимметричной потерей дофаминергирческих нейронов компактной части черной субстанции и может корригироваться противопаркинсонической терапией. Необходимы дальнейшие исследования для того, чтобы изучить различия в прогрессировании заболевания между пациентами с преобладанием право- и левосторонней симптоматикой, а также влияние этого фактора на прогноз и выбор терапии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.