Основными сосудистыми заболеваниями, приводящими к поражению мозга, являются артериальная гипертензия и атеросклероз. Но в последние годы было установлено, что скрытое повреждение мозга, в частности, проявляющееся когнитивными нарушениями, часто наблюдается при других заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе сердечной недостаточности (СН). СН характеризуется нарушением способности поддерживать кровообращение, вовлекает широкий сложный каскад физиологических изменений, которые приводят к дисфункции не только сердца, сосудов, почек, но и головного мозга. Считают, что развитие когнитивных нарушений при СН закономерно связано с гипоперфузией, но в последние годы появились данные, свидетельствующие о том, что механизм развития дисфункции мозга гораздо более сложен.

Проблема деменции приобретает все более актуальное значение в связи с увеличением доли пожилых людей в популяции. В 2015 г. в мире насчитывалось 46,8 млн лиц с деменцией, к 2017 г. их число должно было достичь 50 млн, при этом, исходя из прогноза, число пациентов должно удваиваться каждые 20 лет. Тем не менее в последние годы в некоторых экономически развитых странах (Великобритания, Германия, Франция) появились обнадеживающие данные о стабилизации и даже снижении численности пациентов с деменцией. Предполагают, что эта динамика связана с улучшением социально-экономических факторов, бытовых условий, уменьшением стрессогенности окружающей обстановки, а также мероприятиями, направленными на контроль сосудистых факторов риска и формирование здорового образа жизни (контроль АД и липидов крови, отказ от курения, увеличение физической активности, снижение массы тела, средиземноморская диета). К сожалению, это не изменяет общих тенденций, на которые влияет ситуация и в странах с низким и средним доходом, где живет большая часть человечества и где число больных деменцией продолжает расти [1]. В последние десятилетия роль сосудистых факторов риска в развитии когнитивных нарушений подверглась существенному пересмотру. Стало ясным, что их роль не ограничивается лишь инициацией сосудистого повреждения мозга с формированием гетерогенного субстрата сосудистой деменции, но также является важнейшим предиктором нейродегенеративного процесса, приводящего к развитию болезни Альцгеймера и, возможно, к деменции с тельцами Леви.

Таким образом, сердечно-сосудистые заболева-ния(ССЗ) играют важную роль в развитии основных форм когнитивных нарушений не только сосудистых, но и нейродегенеративных, таких как болезнь Альцгеймера. Чем старше становится человек, тем большую роль начинает играть нарушение микроциркуляции в головном мозге, предшествующее развитию нейродегенеративного процесса. При этом когнитивные нарушения у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями приводят к изменению приверженности к терапии, снижению качества жизни, снижению выживаемости, отражая в целом более тяжелое течение болезни. Повышенный риск когнитивных нарушений показан у лиц с артериальной гипертензией, атеросклерозом, инфарктом миокарда, гиперлипидемией и некоторыми другими заболеваниями.

Одним из наиболее распространенных состояний, сопровождающихся когнитивным снижением, является СН, при которой повышается риск не только деменции, но и острого нарушения сознания в виде делирия (острая кардиальная энцефалопатия).

Сосудистые факторы риска и когнитивные нарушения

Частота когнитивных нарушений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), по данным различных исследований, колеблется от 25 до 80%. Показано, что у пациентов с СН когнитивные нарушения развиваются раньше, а риск деменции у пациентов пожилого возраста с СН в 2 раза выше, чем в общей популяции. Причины развития когнитивных нарушений при СН в первую очередь связаны с гипоперфузией головного мозга, что может приводить к кардиальной энцефалопатии. При этом могут существовать общие механизмы развития поражения как сосудов и сердца, так и головного мозга. В некоторых исследованиях показано улучшение когнитивных функций после хирургического лечения кардиальной патологии, и даже после пересадки сердца [2]. Поиск факторов, способствующих их развитию, в том числе учитывая возможность обратимости когнитивных нарушений, является актуальной проблемой кардионеврологии.

В развитии когнитивных нарушений играет роль целый ряд патофизиологических факторов: ремоделирование сосудов, нарушение ауторегуляции, эндотелиальная дисфункция, нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), системное воспаление и факторов, приводящих к мультифокальному поражению головного мозга. При СН больше страдают регуляторные функции, внимание, эпизодическая память, речевая активность, снижается скорость мышления [3—7]. Степень выраженности когнитивных нарушений у пациентов с СН выше, чем у пациентов с другими ССЗ. При нейровизуализации у пациентов с СН с когнитивными нарушениями обнаруживаются полиморфные изменения и диффузное поражение белого вещества головного мозга, множественные лакунарные инфаркты и микроинфаркты, в конечном итоге приводящие к церебральной атрофии. В результате преимущественно страдает функция лобных долей, о чем свидетельствует снижение церебрального метаболизма по данным ПЭТ у пациентов с СН и когнитивными нарушениями 31% по сравнению с группой контроля [8].

Гетерогенность СН

ХСН — заболевание, сопровождающееся неадекватной перфузией органов и тканей, связанное с дисфункцией миокарда [7]. В течение многих лет СН ассоциировали со снижением сердечного выброса. Однако в последние годы удалось выявить, что почти треть больных имеет сохранную фракцию выброса на фоне всех типичных симптомов СН [8]. Анализ 25 клинических исследований, где оценивалось состояние систолической функции ЛЖ у больных с ХСН, показал, что систолическая функция была нормальной более, чем у трети пациентов в возрасте до 75 лет. Согласно данным национального регистра США, на долю госпитализаций по поводу декомпенсации состояния пациентов с СН с сохранной фракцией выброса среди пациентов с ХСН приходится около 50% случаев. По данным популяционных исследований, развитию СН с сохранной фракцией выброса больше подвержены женщины (62%), а также пациенты с артериальной гипертензией, ожирением, сахарным диабетом [9, 10]. В последние годы все большее внимание уделяется изучению когнитивных нарушений, факторов, влияющих на риск развития деменции, у пациентов с СН с сохранной фракцией выброса.

Для СН с сохранной фракцией выброса характерно изменение артериоло-капиллярного кровотока, которое ведет к снижению мышечной массы человека [11]. Учитывая системный характер структурно-функциональных изменений сосудистого русла при СН с сохранной фракцией выброса, можно предположить, что аналогичный процесс происходит и в мозговых сосудах. Нарушение сердечной деятельности влияет на активность головного мозга, а нейронные сигналы влияют на сердечно-сосудистый континуум, в некоторых случаях способствуя обострению и прогрессированию СН [12]. Также повышенное пульсовое давление может менять мозговую микроциркуляцию и индуцировать ремоделирование микроциркуляторного русла [13].

Роль жесткости крупных артерий в развитии когнитивных нарушений

Как говорилось выше, СН с сохранной фракцией выброса представляет собой фенотипически гетерогенное состояние, а ее развитию часто сопутствуют сочетание нескольких коморбидных состояний, таких как ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ХОБЛ и др. В последние годы установлено, что основными факторами риска СН с сохранной фракцией выброса являются возраст и артериальная гипертензия. К возрастным изменениям относятся нейрогуморальная дизрегуляция (ангиотензин II, эндотелин) и повышение содержания провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухолей альфа и т.д.).

Систолическая гипертония чаще всего является результатом связанных с возрастом увеличения артериальной жесткости и скорости пульсовой волны [14—17]. У людей пожилого возраста аорта не способна демпфировать пульсовую волну на фоне повышенной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, увеличения синтеза эндотелина, метаболических нарушений. При этом нарастающая «усталость» сосудов сопровождается разрывом эластических мембран и накоплением коллагена, который способствует раннему отражению пульсовых волн за счет увеличения сопротивления периферических артерий [18, 19]. Коморбидные состояния при СН с сохранной фракцией выброса (ожирение, гипертония, диабет, ночное апноэ, анемия, почечная недостаточность) независимо друг от друга связаны с повышением жесткости артерий [20]. Тем не менее жесткость артериальной стенки у больных с СН с сохранной фракцией выброса выше, чем у людей с теми же коморбидными состояниями, но без наличия СН.

Повышение систолического АД на фоне нарастающей артериальной жесткости создает избыточную нагрузку на сердце, что в сочетании с нарушениями микроциркуляторного русла миокарда может приводить к диастолической дисфункции ЛЖ и несоответствию постнагрузки [21]. Со временем на фоне увеличения жесткости миокарда и диастолической дисфункции ЛЖ у пациентов развиваются одышка и усталость [22, 23].

Повышенный индекс массы тела также является фактором риска развития СН [24]. Ожирение связано с гипертрофией левого желудочка и начинающейся дисфункцией ЛЖ. Было показано, что висцеральное ожирение было связано с развитием концентрической гипертрофии левого желудочка, а нижнее ожирение — с эксцентрической ГЛЖ [25]. Последнее было доказано в экспериментальной работе A. Dengo и соавт. [26], в которой у мышей с метаболическим синдромом ожирение предшествует увеличению жесткости артерий. Увеличение артериальной жесткости авторы связывают с активацией симпатической нервной системы, снижением синтеза оксида азота и воспалением. Уменьшение артериальной жесткости коррелирует с уменьшением общего веса тела и абдоминального ожирения [26, 27].

В дополнение к увеличению жесткости артерий патогенез СН с сохранной фракцией выброса проходит через несколько этапов: симпатическая активация увеличивает постнагрузку ЛЖ, гипоксическая легочная вазоконстрикция уменьшает преднагрузку ЛЖ, окислительный стресс стимулирует воспаление и гипоксию, предрасполагает к предсердным и желудочковым аритмиям [28, 29]. Коморбидные состояния (сахарный диабет, ХОБЛ, ожирение, синдром ночного апноэ) усиливают системное провоспалительное состояние в сосудистом русле, что приводит к развитию воспаления эндотелия с нарушением его функций. При этом снижается биодоступность оксида азота, содержание монофосфатагуанозина и активность протеинкиназы G в кардиомиоцитах, что влечет за собой развитие гипертрофии миокарда, увеличение напряжение покоя из-за гипофосфорилирования титина. Жесткие кардиомиоциты и интерстициальный фиброз способствуют развитию высокой диастолической жесткости левого желудочка (ЛЖ) и сердечной недостаточности [30]. В процессе развития фиброза сосудов происходит накопление коллагена, фибронектина и других компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Поражение стенки артерий на начальном этапе проявляется ремоделированием сосудов. В работе H. Intengan и соавт. [31] показали, что сосудистое ремоделирование ведет к стабилизации артериального давления на высоком уровне. На процессы ремоделирования сосудов значимое влияние оказывают матриксные металлопротеиназы (ММП). Например, одна из ММП — матриксная металлопротеиназа-1 (ММП-1, коллагеназа) способна осуществлять деградацию коллагенов. Активность ММП-1 контролируется тканевым ингибитором матриксной металлопротеиназы-1 (ТИМП-1). По мнению некоторых исследователей, ТИМП-1 является сывороточным маркером фиброзных изменений в сосудистой стенке [31].

Артериальная жесткость может начаться еще в молодом возрасте до появления когнитивных нарушений [32]. В работе N. Thorin и соавт. [33] показана связь возраста с ростом пульсового давления и его влияния на цереброваскулярные изменения, являющиеся причинами снижения когнитивных функций. Известно, что рост пульсового давления связан с нарастанием жесткости сосудов эластического и мышечно-эластического типа и увеличением отраженной волны, что приводит к ухудшению кровоснабжения головного мозга. Авторы делают вывод, что повышенная жесткость периферических артерий, нарастающая с возрастом, способствует повышению пульсового давления в мелких сосудах головного мозга, что может вызывать функциональные, метаболические, структурные нарушения.

Эндотелиальная дисфункция в развитии когнитивных нарушений

Ведущее значение в механизме регуляции мозгового кровообращения принадлежит эндотелию. В реализации эндотелиального механизма также принимает участие базальная мембрана, через «сито» которой проникают различные частицы [34, 35]. Состояние эндотелия в сосудах разного калибра и разной локализации может иметь отличия. Артериолы и капилляры мозга отличаются тем, что эндотелиальные клетки образуют непрерывную стенку. В расщеплениях базальной мембраны эндотелия выявляются особые отростчатые клетки — перициты, имеющие многочисленные щелевые соединения с эндотелиоцитами. Снаружи капилляры окружены сетью ретикулярных волокон и редкими адвентициальными клетками. В физиологических условиях эндотелий выполняет следующие функции: регулирует тонус сосудов, пролиферацию, обладает антикоагулянтной, про- и противовоспалительной, про- и антиоксидантной активностью, ему принадлежит чрезвычайно важная роль в инициации атеросклеротических изменений сосудистой стенки, ремоделировании сосудов, ангиогенезе [36—38].

Продукция эндотелиальных факторов релаксации, таких как оксид азота (NO), простациклин и эндотелий зависимый гиперполяризирующий фактор обеспечивает вазодилатирующую функцию эндотелия [39]. Среди них основное значение имеет NO, который присутствует во всех эндотелиальных клетках независимо от размера и функции сосудов. Эндотелий постоянно секретирует определенные количества NO, который поддерживает нормальный тонус артериальных сосудов. Стимулирующее действие на синтез NO оказывают ацетилхолин, брадикинин, гистамин, АДФ, АТФ и тромбин, физические факторы (поток крови и пульсовое давление), а также вазоконстрикторы, вазопрессин. Образовавшийся NO легко проникает в гладкомышечные клетки сосудов, приводит к снижению концентрации кальция, расслаблению гладкой мускулатуры и вазодилатации. В то же время артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение приводят к окислительному стрессу с образованием самого мощного окислителя — пероксинитрита (OONO^–) [39]. Сосудосуживающие и провоспалительные свойства эндотелия способствуют развитию воспаления сосудистой стенки с повышенной выработкой индуцирующих его медиаторов, в результате чего уменьшается биодоступность NO с перерождением гладкомышечного слоя сосудов и развитием соединительной ткани. Известно, что с возрастом под влиянием артериальной гипертензии происходят структурно-функциональные изменения в сосудистой системе, сопровождающиеся снижением эластичности артериальных сосудов от аорты до артериол (100—300 мкм) и нарастанием их жесткости [40].

Помимо NO регуляторную функцию выполняет также монооксид углерода (CO), который оказывает не такое мощное, но длительно релаксирующее действие на сосуды [41]. В особенности выраженный эффект отмечен в отношении микроциркуляторного русла головного мозга [42, 43]. Также была выявлена его способность подавлять сократительную активность миоцитов коронарных артерий, немного позже была определена его способность вызывать релаксацию изолированных мышечных [44]. В организме эндогенный CO образуется в результате расщепления гема гемоксигеназой (Heme-Oxygenase — HO) в микромолярных концентрациях. Известны две изоформы этого фермента: индуцибельная (HO-1) и конститутивная (HO-2). Последняя является основным CO-продуцирующим ферментом в сосудистой системе. Вазодилатирующий эффект CO проявляется и при нарушенной функции эндотелия, так как действует непосредствено на мышечные клетки сосудов в отличие от NO [45, 46].

Взаимодействие мелких и крупных мозговых сосудов в развитии когнитивных нарушений

В последние годы особое внимание уделяется роли поражения мелких мозговых сосудов (церебральной микроангиопатии) в развитии когнитивных нарушений. В меньшей степени изучается роль крупных мозговых сосудов, поражение которых является основной причиной церебрального инсульта. Между тем часто встречается сочетание поражения как крупных, так и мелких церебральных сосудов, часто приводящее к синергизму патологии.

Основной функцией крупных магистральных артерий является обеспечение постоянства мозгового кровообращения при изменении среднего АД в пределах от 60 до 160—180 мм рт.ст. — ауторегуляция мозгового кровообращения. Магистральные артерии обеспечивают относительную независимость мозгового кровотока от изменений общего артериального давления. При этом сопротивление в сосудах, которые расположены к периферии от виллизиева круга, практически не меняется. Однако, если уровень давления превышает эти границы или нарушены механизмы регуляции в магистральных артериях, возникают изменения адекватного кровоснабжения мозга и появляются активные реакции пиальных артерий, основной функцией которых является перераспределение потока крови при резком усилении нейрональной активности или ослаблении притока крови в локальные участки мозга [47]. Мелкие пиальные и внутримозговые артерии способствуют адекватному распределению получаемой мозгом «квоты» питательных веществ в пользу наиболее работающих нейронов. Этому способствует деятельность нейроваскулярных единиц, состоящих из мелкого сосуда, многочисленных кровоснабжаемых им нейронов и окружающих их астроцитов и перицитов. Благодаря деятельности этой системы в результате восстанавливается соответствие между кровоснабжением мозга и метаболическими потребностями [47].

Эндотелиальные клетки активно вовлечены в регуляцию мозгового кровотока: в ответ на гуморальные, нейрональные и метаболические стимулы они продуцируют и выделяют ряд вазодилататоров (NO, простациклин, брадикинин) и вазоконстрикторов (эндотелин, ангиотензин II), регулирующих тонус сосудов, тем самым изменяя мозговую гемодинамику. Вызванная сенсорными стимулами функциональная гиперемия коры обеспечивает повышение уровня кровотока в соответствии с потребностями активированных нейронов. Этот процесс сопровождается вазодилатацией и опосредован целым рядом вазоактивных ионов (прежде всего калия и кальция), метаболическими факторами (прежде всего NO, оксидом углерода, гипоксией, лактатом, аденозином), некоторыми нейромедиаторами (глутаматом, дофамином, ацетилхолином). С возрастом способность эндотелиальных клеток поддерживать сосудистый гомеостаз уменьшается, что приводит к снижению мозгового кровотока и повышению сопротивления сосудов мозга.

П.А. Мотавкин и В.М. Черток [48] собрали данные, полученные при изучении структурных элементов стенки артерий головного мозга. Результатом этих исследований был следующий вывод: артерии головного мозга располагают субстратом для реализации многозвеньевого аппарата управления функциями сосудов. При этом различные сегменты сосудистой системы, которые обеспечивают кровоснабжение головного мозга, отличаются друг от друга не только строением, но и реакцией. На одни и те же стимулы магистральные, пиальные или внутримозговые артерии реагируют неодинаково. Эндотелиальная дисфункция, формирующаяся с возрастом, и процесс воспаления сосудистой стенки на фоне окислительного стресса приводят к ремоделированию сосудистого русла, включая сосуды головного мозга.

Известно, что развитие ХСН, независимо от значений фракции выброса, сопровождается нарушениями нейрогуморальной регуляции сосудистой системы [49]. При этом эффекты ангиотензина II и Na приводят к системному спазму сосудов сопротивления (артериол), что ухудшает кровоснабжение органов (сердца, мышц, сосудистой стенки (vasa—vasorum)), а также ухудшает мозговой кровоток, приводя к хронической сосудистой энцефалопатии, проявляющейся когнитивным снижением.

Повышенная артериальная жесткость нарушает паттерн кровотока, вследствие чего увеличивается передача энергии пульсовой волны в микроциркуляторное русло, что приводит к повреждению последнего. При повышении артериальной жесткости увеличивается зависимость кровяного давления от объема циркулирующей крови, а чувствительность барорецепторов снижается, что приводит к нестабильности артериального давления. В этом случае в результате периодической гипотонии возникает ишемия перивентрикулярных водораздельных зон. C. Tsao и соавт. [50] в своем исследовании показали, что повышенная каротидно-феморальная скорость пульсовой волны (индикатор повышенной аортальной жесткости) коррелирует с уменьшением объема головного мозга, повышением гиперинтенсивности белого вещества на МРТ и ростом числа «немых» инфарктов головного мозга; связи с когнитивными функциями не было. Повышение центрального пульсового давления и среднего АД коррелирует с уменьшением объема головного мозга и повышением гиперинтенсивности белого вещества, соответственно, и с когнитивными нарушениями для обоих видов давления. Таким образом, ремоделирование сосудистой стенки, связанное с возрастным и сердечно-сосудистым факторами риска, приводит к повышению артериальной жесткости и пульсового АД, распространяющимися дистально и нарушающими микроциркуляцию, тем самым способствуя развитию инсультов, микроинфарктов, лейкоареоза и атрофии головного мозга с когнитивными нарушениями.

Дисциркуляторная энцефалопатия как субстрат когнитивных нарушений при ХСН

Развитие когнитивных нарушений при ХСН связано с повторяющимися ишемическими эпизодами в зонах кровоснабжения мелких пенетрирующих артерий в условиях нарушения ауторегуляции мозгового кровотока, что приводит к постепенному накоплению ишемических и вторичных дегенеративных изменений в мозге, таких как лейкоэнцефалопатия (диффузное поражение белого вещества с зонами глиоза и утраты аксонов), множественные лакунарные инфаркты в глубинных отделах мозга, микроинфаркты, микрогеморрагии, а также атрофия коры больших полушарий и гиппокампа. Нейровизуализационным признаком диффузного поражения белого вещества является лейкоареоз. Лейкоэнцефалопатия при эндотелиальной дисфункции развивается вследствие хронической гипоперфузии головного мозга, нарушения ауторегуляции мозгового кровообращения, протромботических изменений, артериосклероза и увеличения проницаемости ГЭБ с проникновением компонентов плазмы в сосудистую стенку и окружающую паренхиму головного мозга. При повреждении ГЭБ изменения в белом веществе формируются прежде всего в мозолистом теле. Поврежденный ГЭБ пропускает в периваскулярное белое вещество головного мозга такие компоненты плазмы, как протеазы, иммуноглобулины, компоненты активированной системы комплемента и цитокины, оказывающие негативное воздействие на миелин напрямую или посредством опсонизации, повышая фагоцитарную активность микроглии. Таким образом, есть весомые основания полагать, что эндотелиальная дисфункция лежит в основе нарушения мозгового кровотока и функции ГЭБ, что приводит к когнитивным нарушениям.

Возможность развития когнитивных нарушений при СН с сохранной фракцией выброса

В настоящее время в литературе имеется единственная экспериментальная работа, в которой было показано, что сосудистые когнитивные нарушения отмечаются на ранней стадии развития СН с сохранной фракцией выброса. Основной механизм ее развития, независимо от гипоперфузии головного мозга, включает гиперреактивность тромбоцитов и воспалительную активацию эндотелия сосудов головного мозга [51].

Таким образом, несмотря на большое количество экспериментальных данных при СН, механизмы развития когнитивных нарушений при СН с сохранной фракцией выброса недостаточно изучены. Повышенный интерес вызывает изучение когнитивных изменений в процессе их формирования у пациентов с СН с сохранной фракцией выброса, учитывая фенотипически неоднородный контингент таких больных, и в то же время однонаправленный механизм сосудистых изменений, протекающих с разной скоростью, в зависимости от коморбидных состояний. Есть основание считать, что выявление факторов, влияющих на когнитивные функции у пациентов с СН, поможет спрогнозировать дальнейшее течение и разработать направленную терапию.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.