Animal experimental models in the study of age-dependent cerebral microangiopathy

Geints A.A.; Dobrynina L.A.; Egerev I.M.; Kremneva E.I.; Shamtieva K.V.; Belousov V.O.

doi:https://doi.org/10.17116/jnevro202512503257

Церебральная микроангиопатия (ЦМА) (син. — болезнь мелких сосудов; англ.: cerebral Small Vessels Disease), ассоциированная с возрастом и сосудистыми факторами риска, — это синдромокомплекс клинических, морфологических и нейровизуализационных признаков, развивающийся при повреждении мелких церебральных сосудов головного мозга (ГМ) [1]. ЦМА является хроническим прогрессирующим заболеванием, которое вносит определяющий вклад в развитие сосудистых когнитивных расстройств и является причиной большинства геморрагических и ¹/₄ ишемических инсультов [2, 3].

Успехи последних десятилетий в контроле классических факторов риска ЦМА, главным из которых является артериальная гипертензия (АГ), привели к уменьшению частоты инсультов, но не частоты когнитивных расстройств, ассоциированных с диффузным поражением ГМ. Одним из наиболее вероятных объяснений данного феномена является патоморфоз заболевания. Получены доказательства важной роли эндотелиальной дисфункции, повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и нейровоспаления в поражении мозга у пациентов с ЦМА [3—6]. Отражением этого, по всей вероятности, и является повышение в последние десятилетия частоты смешанных с болезнью Альцгеймера форм по данным аутопсии [7, 8]. При этом ЦМА по-прежнему остается заболеванием с отсутствием патогенетического лечения [4].

Одним из актуальных запросов для уточнения доминирующих патологических процессов, разработки подходов к лечению и доклинического тестирования вновь разрабатываемых подходов в лечении является доступность релевантных экспериментальных моделей, соответствующих имеющимся данным о патоморфозе патологии и распространенности ее форм.

Цель обзора — анализ, сопоставление и систематизация данных по актуальным экспериментальным моделям ЦМА.

Требования к экспериментальным моделям ЦМА

Гетерогенность ЦМА и сложность ее патогенеза обосновывают в качестве основных требований к животной модели воспроизведение основных механизмов ЦМА (ишемии/гипоксии, эндотелиальной дисфункции с повышенной проницаемостью ГЭБ, нейровоспаления) с возможностью доказательной оценки в динамике прогрессирования артериопатии и поражения ГМ.

Требования к экспериментальным моделям ЦМА растут по мере развития методических возможностей и расширения спектра задач эксперимента. Актуальны стандартизация данных о маркерах ЦМА, протеоме и транскриптоме моделей, совершенствование атласов структурного и функционального коннектомов животных и др. Современные требования к животным моделям ЦМА предполагают: 1) верификацию МРТ-признаков ЦМА, к которым согласно критериям STRIVE (англ.: «Standards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging») относят гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ), лакуны, острые и подострые малые субкортикальные инфаркты, расширенные периваскулярные пространства, микрокровоизлияния, поверхностный корковый сидероз и атрофию ГМ; 2) исследование микроструктуры ГМ по данным диффузионно-тензорной МРТ (ДТ-МРТ) in vivo или ex vivo с последующей гистологической валидацией данных; 3) доказательную инструментальную in vivo оценку основных механизмов ЦМА (гипоксия/ишемия, эндотелиальная дисфункция с повышенной проницаемостью ГЭБ, нейровоспаление); 4) когнитивное и двигательное тестирование животных на всех этапах заболевания [9, 10].

Использование современных животных моделей ЦМА направлено на реализацию возможности сопоставления получаемых результатов с таковыми у пациентов. Стратегической задачей этих сопоставлений является создание полностью трансляционных моделей, которые позволят внедрять качественные профилактические стратегии и исследовать эффективность и безопасность терапевтических вмешательств на разных стадиях заболевания [11].

Принципы отбора животных моделей ЦМА

Изучение различных аспектов патофизиологии и патоморфологии ЦМА обеспечивается использованием значительного количества рутинных моделей мышей, крыс, кроликов и приматов [12]. Большинство экспериментальных работ выполняется на грызунах, что обусловлено большей простотой и этической приемлемостью их использования [13, 14]. В обзоре приведен анализ основных групп животных моделей ЦМА. Особое внимание уделено обсуждению моделей, более соответствующих особенностям ЦМА — развитию при мягкой АГ или отсутствии таковой, доминированию диффузных изменений ГМ над очаговыми, когнитивных расстройств над очаговыми, механизмов повреждения ГЭБ и нейровоспаления над ишемией. Очевидно, что модели ЦМА, первично воспроизводящие механизмы глобальной гипоксии/ишемии мозга, а не эндотелио- и васкулопатии, характерной для ЦМА, не могут в полной мере обеспечить адекватность эксперимента по воспроизведению ЦМА. Вероятно, что и животные модели тяжелой АГ, протекающей с эндотелио- и васкулопатией с лакунарными инфарктами и микрокровоизлияниями, не соответствуют доминирующим в настоящее время в популяции формам ЦМА.

Классификация экспериментальных моделей ЦМА

Наиболее цитируемой является классификация экспериментальных моделей ЦМА A. Hainsworth и H. Markus [15]. В соответствии с ней выделяют модели эмболические, хронической гипоперфузии/ишемии, поражения мозга при АГ, поражения церебральных сосудов.

Эмболические модели

Данный вариант предполагает эмболизацию, приводящую к множественным малым инфарктам. При интракаротидной инъекции микроэмболов сгустков крови они формируются преимущественно в бассейне средней мозговой артерии (СМА), интракаротидной инъекции лаурата натрия — в гиппокампе, коре ГМ и таламусе, внутривенной инъекции фотоактивированных тромбогенных агентов (бенгальский розовый) с последующим облучением зеленым светом (560 нм) — преимущественно в коре ГМ. Важно отметить, что данные модели воспроизводят малые инфаркты, но не хроническое ишемическое поражение белого вещества, характерное для ЦМА [16—18].

Модели хронической гипоперфузии/ишемии ГМ

Долгое время гипоперфузия/хроническая ишемия вследствие патогномоничного для заболевания прогрессирующего артериолосклероза считалась единственным механизмом развития ЦМА [14, 19]. Следствием закрытия единственной артериолы является лакунарный инфаркт — значимый МРТ-признак ЦМА, который может быть асимптомным или являться причиной лакунарного инсульта. В то же время метаанализ большого количества исследований с оценкой церебрального кровотока у более 1100 пациентов с ЦМА показал, что его снижение не прогнозирует прогрессирование заболевания [20, 21]. Вклад этого механизма в развитие ЦМА не вызывает сомнений, но полученные данные являются обоснованием для изучения и других механизмов заболевания.

Предложены модели диффузной хронической гипоперфузии, основанные на окклюзии сонных артерий (СА), например модели односторонней (англ.: Unilateral Common Carotid Artery Occlusion, UCCAO) и двусторонней (англ.: Bilateral Common Carotid Artery Occlusion, BCCAO) окклюзии СА, постоянном или постепенном (с применением амероидных констрикторов) их стенозировании (например, варианты моделирования двусторонних стенозов общих СА (англ.: Bilateral Common Carotid Artery Stenosis, BCCAS), нарастающих стенозов общих СА (англ.: Gradual Common Carotid Artery Stenosis, GCCAS), асимметричной операции на общих СА (англ.: Asymmetric Common Carotid Artery Surgery, ACCAS) [13, 14, 22—27]. В качестве экспериментальных животных в моделях хронической гипоперфузии используются грызуны, однако в литературе также встречается включение в исследование крупных млекопитающих, например обезьян. К преимуществам моделей данного типа можно отнести возможность воспроизведения поражения белого вещества при относительной сохранности серого вещества, а также для ряда моделей — малых глубинных инфарктов [14].

Моделирование очаговой хронической гипоперфузии возможно как с применением вазоконстрикторных препаратов (например, эндотелина-1 и L-NAME (N^ω-нитро-L-аргинин-метилового эфира)), так и хирургическим способом (например, посредством односторонней окклюзии СМА). Для данных моделей характерно развитие очагового повреждения белого вещества ГМ, поэтому их применение более оправданно в экспериментальном моделировании инфарктов отдельных областей ГМ [11, 28—33].

Нами проанализированы данные гистологических, нейровизуализационных и биохимических исследований, отражающих поражение сосудов, вещества головного мозга, наличие нейровоспаления, сведения о развитии когнитивных и двигательных нарушений. Краткая характеристика наиболее часто встречаемых в литературе экспериментальных моделей диффузной хронической гипоперфузии представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика моделей диффузной хронической гипоперфузии

Модель	BCCAS	BCCAO	UCCAO	GCCAS	ACCAS
Гистологические изменения и биохимические маркеры
Повреждение миелина зрительного тракта	− [14]	+ [34, 35]	+ [36]	+ [23]	+ [24, 37]
Гибель нейронов гиппокампа	¹+/− [38, 38]	+ [39]	НД	+ [23]	+ [24, 40]
Демилинизация мозолистого тела	+ [13]	+ [26]	+ [27]	+ [23]	²+ [24, 37]
Повышение проницаемости ГЭБ	+ [41]	НД	НД	НД	НД
Лакунарные инфаркты	− [42]	НД	НД	+/− [23]	²+ [24]
Отложения β-амилоида	− [42]	НД	НД	НД	НД
Пролиферация микроглии и астроглии	+ [38, 43]	+ [22]	+ [27]	+ [23]	+ [24, 37]
Микрокровоизлияния	− [42]	НД	НД	НД	НД
Васкулопатия	НД	НД	НД	НД	НД
Атрофия ГМ	−/+ [42]	НД	− [44]	НД	НД
Повышение концентрации провоспалительных цитокинов	+ [43]	+ [34]	+/− [27]	НД	НД
МРТ
ГИБВ на T2 ВИ	НД	+ [34]	− [44]	НД	+ [24]
ДТ−МРТ
Снижение FA в СС	+ [45, 46]	НД	− [44]	НД	³+/− [40]
Снижение FA в гиппокампе	+ [45]	НД	− [44]	НД	НД
Поведенческие исследования
Когнитивные нарушения	+ [42]	+/− [34, 47]	+/− [27]	+ [23]	+ [24]
Двигательные нарушения	+ [42]	− [34]	НД	+ [23]	+ [24]

Примечание. НД — недостаточно данных; «+» — обнаружено в исследованиях; «−» — не обнаружено в исследованиях; «+/−» — противоречивые данные.

¹ — гибель нейронов в СА1 области гиппокампа происходит при использовании микроспиралей с внутренним диаметром <0,18 мм [13] и при длительной хронической гипоперфузии [42]; ² — лакунарные инфаркты наблюдались на стороне амероидного констриктора, разрежение белого вещества — на стороне микроспиралей [24]; ³ — статистически значимые различия параметров диффузии по сравнению с контрольной группой наблюдались только у крыс, не доживших до контрольной точки исследования (32 дня) и имевших верифицированные инфаркты в мозолистом теле [40].

Модели АГ

АГ, наряду с пожилым возрастом пациентов, является главным фактором риска развития ЦМА [1]. Негативное влияние длительной АГ на мелкие церебральные сосуды с развитием диффузного поражения белого вещества и лакунарных инфарктов было показано C. Fisher в середине XX века и неоднократно подтверждалось другими исследователями [48, 49].

Модель крыс со спонтанной гипертензией, склонных к инсульту (англ.: Spontaneously Hypertensive Stroke-Prone Rats, SHRSP)

Крысы с SHRSP являются генетической моделью эссенциальной гипертензии, полученной путем селекции с фиксацией высокой предрасположенности к инсульту и тяжелой АГ, развивающейся с раннего возраста [50]. В исследовании Y. Yamori и соавт. [51] было показано, что АД у крыс SHRSP начинало повышаться в возрасте 4 нед и достигало плато (систолическое АД >200 мм рт.ст.) к 20-недельному возрасту у самцов и к 25—30-недельному — у самок. Данная модель является полигенной, ее основные механизмы связаны с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы [15]. Для этой модели проведены гистологические исследования, позволяющие оценить влияние АГ на мелкие церебральные сосуды и микроструктуру вещества ГМ у крыс различного возраста. Преимуществом модели является возможность воспроизводить естественное течение патологического процесса в мелких церебральных сосудах при ЦМА, включая стаз эритроцитов и их экстравазацию из капилляров, расширение периваскулярных пространств, образование микрокровоизлияний, отложение гемосидерина и утолщение стенок сосудов, а также липогиалиноз [15, 52—55], соответствующие таковым у пациентов с тяжелой АГ [56, 57]. К преимуществам данной модели относят подтвержденное рядом исследователей развитие эндотелиальной дисфункции и повышение проницаемости ГЭБ [54, 58, 59], также наблюдаемые у пациентов с АГ [48]. Одним из вариантов этой модели является использование японской диеты с высоким содержанием соли, ускоряющей развитие патологических процессов [60]. Однако высокая солевая нагрузка у крыс SHRSP в ряде случаев осложнялась развитием отека ГМ или задней обратимой энцефалопатии, что затрудняло изучение патогенетически значимой для ЦМА высокой проницаемости ГЭБ, связанной с солевой диетой [61].

Для модели SHRSP показаны некоторые различия результатов гистологических исследований вещества ГМ и соответствующих им нейровизуализационных признаков. Во многих исследованиях по данным гистологии наблюдались не только характерные для ЦМА лакунарные инфаркты, повреждение белого вещества с разрежением миелиновых волокон и развитием отека, но и обширные инфаркты, в том числе занимающие все полушарие [15, 51, 62, 63]. У крыс SHRSP через 1 год наблюдения на обычной диете и приблизительно через 42 дня на японской диете выявляется гиперинтенсивность МР-сигнала в режиме T2 в области базальных ядер, которая со временем распространяется на мозолистое тело. При этом гистологические исследования установили поражение как белого, так и серого вещества ГМ [64]. В то же время Y. Hannawi и соавт. [53] не выявили у животных при наблюдении до 32 нед демиелинизацию субкортикального белого вещества, лакунарные инфаркты и крупные кровоизлияния. По данным J. Brittain и соавт. [52], у крыс в возрасте 10 мес без неврологических симптомов корковых инфарктов также отсутствовало поражение субкортикального белого вещества. По мнению ряда исследователей, потенциальное отсутствие демиелинизации значительно ограничивает использование крыс SHRSP на сбалансированном питании в качестве модели ЦМА [52, 53].

В качестве подтверждения несогласованности между гистологией и нейровизуализацией для модели SHRSP можно рассматривать и результаты исследования J. Brittain и соавт. [52]. Проведение ДТ-МРТ крысам линий SHRSP и Wistar-Kyoto (WKY) в качестве контроля показало меньшую выраженность изменений микроструктуры у крыс SHRSP. У крыс SHRSP установлено снижение значений средней диффузии (MD) в мозолистом теле и хвостатых ядрах, а также повышение фракционной анизотропии (FA) в мозолистом теле, по сравнению с контролем. Позднее Y. Hannawi и соавт. [53] также установили снижение MD в мозолистом теле, в то время как значимых изменений FA в данной области не было. Нетипичность этого феномена накладывает серьезные ограничения для использования модели для оценки микроструктуры вещества ГМ. Y. Hannawi и соавт. [53] с опорой на исследование T. Tu и соавт. [65] предположили, что потенциальным объяснением является возможное включение в качестве группы сравнения крыс с расширенными ликворопроводящими пространствами, что негативно отражается на параметрах ДТ-МРТ.

В настоящий момент значительный вклад в изучение на молекулярном и клеточном уровне патогенетических процессов, приводящих к развитию поражений ГМ и сосудов, вносят современные исследования в области генетики и биохимии, значительно дополняющие данные гистологических исследований. У крыс линии SHRSP еще до развития АГ (в возрасте с 5 нед) в наиболее часто поражаемых областях ГМ выявили множественные различия на уровне транскриптома в ключевых функциональных и биологических путях нейроваскулярной единицы, при этом предложенная авторами исследования интерпретация значимых изменений экспрессии генов предполагает раннее развитие и преобладание в патологическом процессе механизмов эндотелиальной дисфункции и нейровоспаления, что согласуется с признанием большой значимости данных механизмов для развития ЦМА [66, 67].

Модель крыс со спонтанной гипертензией (англ.: Spontaneously Hypertensive Rats, SHR)

Модель крыс SHR характеризуется развитием тяжелой АГ начиная со 2—4-го месяца после рождения, с достижением пика АД к возрасту 6—7 мес [68, 69]. D. Kaiser и соавт. [70] было предложено рассматривать крыс линии SHR в качестве модели ранней ЦМА. Для животных данной модели характерно повреждение мелких сосудов с повышением проницаемости ГЭБ и активацией микроглии, демиелинизацией мозолистого тела без развития лакунарных инфарктов, микрокровоизлияний и ГИБВ до 35 нед жизни. По данным МРТ, для линии SHR характерны увеличение объема желудочков, глобальная атрофия ГМ, уменьшение объема мозолистого тела. По мнению ряда исследователей [71], развитие внутренней гидроцефалии является значительным ограничением использования данной модели в связи с возможным отклонением значений параметров диффузии при проведении ДТ-МРТ аналогично линии SHRSP.

Модель крыс с реноваскулярной гипертензией, склонных к инсульту (англ.: Stroke-Prone Renovascular Hypertensive Rats, RHRSP)

Модель крыс RHRSP, воспроизводится наложением кольцеобразного серебряного зажима с внутренним диаметром 0,3 мм на устья обеих почечных артерий [72]. По данным гистологического исследования ГМ, у крыс данной модели выявляется преимущественное повреждение белого вещества в области мозолистого тела и наружных капсул. Поражение мелких сосудов у RHRSP характеризуется в основном фибриноидным некрозом, гиалинозом и ремоделированием сосудов с сужением их просвета и окклюзиями, расширением периваскулярных пространств [72, 73]. Клинические проявления наблюдаются через 20 нед после проведения операции и характеризуются нарушениями пространственного восприятия и памяти [73].

Модели поражения мелких церебральных сосудов

К моделям поражения мелких церебральных сосудов относятся генетические модели церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) и васкулопатии, вызванной мутациями альфа-1 или альфа-2 цепей коллагена IV (COL4A1/2), а также варианты моделирования легкой и умеренной гипергомоцистеинемии [11, 15, 74—76].

Модели эндотелиальной дисфункции мелких церебральных сосудов

Поиск релевантных моделей эндотелиальной дисфункции имеет нарастающий интерес, что обусловлено патоморфозом ЦМА и высокой проницаемостью ГЭБ с последующим нейровоспалением — ведущим механизмом инициирования и прогрессирования ЦМА [5, 9, 67, 77].

Признанные к настоящему времени модели эндотелиальной дисфункции главным образом основаны на воспроизведении дефицита NO. Одной из первых была предложена модель АГ, вызванная приобретенным дефицитом NO [78], которая в качестве инициирующего механизма ЦМА имела эндотелиальную дисфункцию, а прогрессирования — дополнительно развитие АГ. Позднее в качестве модели эндотелиальной дисфункции стали использоваться трансгенные мыши с мутацией эндотелиальной NO-синтазы (eNOS).

Модель «NO-дефицитарной гипертензии» приема L-NAME

Модель «NO-дефицитарной гипертензии» предлагает длительный пероральный прием ингибитора NO-синтазы L-NAME ( N^ω-нитро-L-аргинин-метиловый эфир) у крыс Wistar и Sprague-Dawley [78—80]. Применение L-NAME в дозе 40 мг/кг/сут в течение 7 нед было сопряжено со значительным снижением синтеза белка eNOS, оцененного методом белкового иммуноблота в ГМ [81], приводящим к каскаду NO-дефицитарных реакций. Стоит отметить, что в исследовании L. Ding-Zhou и соавт. [82] получены свидетельства нейропротективного действия L-NAME при экспериментальной ишемии. У мышей, получивших интраперитонеально L-NAME, через 3 ч после моделирования транзиторной окклюзии левой СМА отмечались меньшие объемы инфарктов, проницаемость ГЭБ и неврологический дефицит.

С другой стороны, имеются доказательства невозможности использования монотерапии L-NAME в качестве самостоятельной модели ЦМА, что рекомендует ее применение совместно с другими методиками [77]. На данный момент продолжается создание новых комбинированных моделей с применением L-NAME. Так, в обзоре S. Quick и соавт. [77] особое внимание уделено модели ЦМА, объединяющей в себе механизмы гипертензивного поражения и эндотелиальной дисфункции. В оригинальном исследовании в рамках моделирования церебральных кровоизлияний было предложено использование трансгенных R+/A+ мышей (с повышенной экспрессией ренина и ангиотензина), перорально получавших L-NAME. В результате эксперимента 3 из 8 мышей умерли в течение 18—23 нед, ни у одной из доживших до 24 нед не было выявлено кровоизлияний; добавление к вышеуказанным условиям солевой диеты приводило к развитию кровоизлияний в ствол мозга и базальные ядра с последующей смертью мышей в течение 10 нед.

Модель мышей с генетически обусловленным дефицитом eNOS (eNOS +/–)

Модель предполагает наличие у мышей C57BL/6J мутации eNOS, сопряженной с уменьшением активности фермента, и, соответственно, со снижением общей биодоступности NO с развитием эндотелиальной дисфункции [83— 85]. В исследовательских целях используют два варианта eNOS-дефицитарных мышей: с выключением или гаплонедостаточностью по eNOS — eNOS–/– или eNOS+/– соответственно. Они характеризуются идентичными изменениями и различаются сроками наступления изменений в мелких церебральных сосудах и ГМ. В мозге мышей eNOS+/− патологические изменения развивались на несколько месяцев позже и в течение первых 12 мес жизни были более мягкими, в то время как через 18 мес фенотипы eNOS+/– и eNOS–/– существенно не отличались между собой [84]. Согласно обзору S. Quick и соавт. [77], именно линия eNOS+/– мышей на данный момент рассматривается в качестве более релевантной модели эндотелиальной дисфункции при ЦМА.

Данная модель позволяет воспроизводить изменения в мелких сосудах с развитием лакунарных инфарктов, характерных для ЦМА [86, 87]. По мнению F. Liao и соавт. [84], eNOS+/– мыши представляют уникальную модель хронической гипоперфузии, отражающую патологические аспекты не только ЦМА, но и церебральной амилоидной ангиопатии и, возможно, ранних стадий болезни Альцгеймера, поскольку передача сигналов посредством NO играет важную роль в регуляции процесса превращения белка-предшественника амилоида в амилоидные пептиды. Кроме того, в настоящее время подтверждена связь полиморфизмов eNOS с развитием метаболического синдрома, имеющего дополнительный вклад в развитие когнитивных расстройств. У eNOS+/– мышей показано развитие инсулинорезистентности, гиперлипидемии и нарушений митохондриального β-окисления [88, 89]. Данные о возможности развития у этой модели мышей АГ противоречивы, и, согласно X. Tan и соавт., для мышей eNOS+/– всех возрастов характерна нормотензия, тогда как у eNOS–/– может развиваться АГ [87, 90].

Первые патологические проявления у мышей eNOS+/– развиваются в 3—6 мес и соответствуют очаговой гипоперфузии ГМ. При гистологическом исследовании выявляются инфаркты разной степени давности, что подтверждается при иммуногистохимическом исследовании наличием внутрисосудистого тромбоза мелких сосудов коры и субкортикальных областей. Эти изменения наиболее часто встречаются в теменной и височной ассоциативной и ретросплениальной гранулярной коре, гиппокампе и таламусе [87, 91]. Имеется топическое совпадение данных изменений с областями гипоперфузии, выявленными у доклинических пациентов с болезнью Альцгеймера [92].

Демиелинизация белого вещества мозолистого тела у мышей eNOS+/– начинает выявляться с 12 мес, приводя к 24-му месяцу к его истончению. Одновременно выявляется нарастающая дезорганизация структуры коры больших полушарий с признаками тяжелой нейродегенерации пирамидных нейронов, далее — нейронов гиппокампа [84], что к 2-летнему возрасту приводит к развитию отчетливой атрофии коры ГМ [87].

У мышей eNOS–/– с 4 мес и eNOS+/– с 8 мес выявляются признаки прогрессирующей церебральной амилоидной ангиопатии в виде плотных отложений β-амилоида (Aβ) внутри и вокруг стенок артериол мягкой мозговой оболочки, паренхимы ГМ, гиппокампа; в капиллярах височно-теменной коры, гиппокампа, миндалевидного тела, гипоталамуса и полосатого тела [87]. Развитие данных процессов сопряжено с почти двукратным увеличением содержания растворимого Aβ40 в области переднего мозга. В то же время использование метода обнаружения агрегации Aβ (метод окрашивания тиофлавином S) показало, что как минимум до возраста 32 мес мыши eNOS+/– имеют диффузные изменения в мозге без образования бляшек [87]. По мнению F. Liao и соавт. [84], вклад модели eNOS+/– в развитие нейродегенерации нуждается в дальнейшем уточнении.

Преимуществом данной модели является воспроизводимость таких механизмов ЦМА, как повышенная проницаемость ГЭБ, которая отмечается в гипоперфузируемых областях ГМ у eNOS+/– мышей с 4 мес [84, 87], и нейровоспаление, прогрессирование которого отмечается у eNOS+/– мышей с 24 мес после рождения [87].

В исследовании F. Liao и соавт. [84] было отмечено, что поражению белого вещества предшествует повышенная регуляция костного морфогенетического белка 4 (англ.: Bone Morphogenetic Protein 4, BMP4) в перицитах, отмечаемая с 7-го месяца от рождения у eNOS+/– мышей. Примечательно, что повышение уровня BMP4 также было обнаружено при исследовании посмертных образцов вещества ГМ пациентов с ЦМА [93].

Следует отметить, что гипоперфузия, повышение проницаемости ГЭБ и повышенная экспрессия BMP4 распространялись с лобной доли на теменную и височную с вовлечением коры и белого вещества, что соответствует выявленным нами ранее принципам прогрессирования ЦМА — с передних отделов мозга к задним, от поверхностных отделов к глубоким [94, 95], в то время как для болезни Альцгеймера характерно распространение гипоперфузии с теменно-затылочной области [96, 97]. Воспроизведение данной моделью механизмов и паттернов поражения, характерных одновременно для ЦМА и болезни Альцгеймера, позволяет обсуждать ее использование для изучения смешанных форм заболевания и, соответственно, когнитивных расстройств.

X. Tan и соавт. [87] предложили теорию этапности развития патологических изменений в мелких церебральных сосудах и ГМ у eNOS-дефицитарных мышей, постулируя, что хронический дефицит eNOS способствует развитию дисфункции эндотелия и приобретению им протромбогенных свойств, что приводит к развитию инфарктов и нарушению функции ГЭБ, а это в итоге способствует нарушению клиренса Aβ и его отложению в сосудах [98, 99].

Клинические проявления при использовании данной модели воспроизводят таковые при ЦМА — нарушения походки являются первым проявлением и появляются у eNOS+/– мышей с возраста 12 мес, тогда как когнитивная дисфункция выявляется с 18 мес [84, 87].

Отметим, что на данный момент проведены единичные исследования, сравнивающие характеристики эндотелиальных моделей в условиях ишемии. Так, L. Hricisák и соавт. [100] установили, что у мышей, интраперитонеально получавших L-NAME, так же как и у трансгенных мышей с выключенным геном нейрональной NOS или одновременным выключением генов нейрональной и эндотелиальной NOS, отмечалось нарушение адаптивных свойств мозгового кровотока после проведенной односторонней окклюзии общей СА.

Сравнительная характеристика моделей поражения мозга при АГ и эндотелиальной дисфункции с генетически обусловленным дефицитом eNOS представлена в табл. 2.

Таблица 2. Характеристика наиболее часто используемых моделей ЦМА

Модель	SHRSP	SHR	RHRSP	eNOS (+/−)
Гистологические изменения и биохимические маркеры
Повреждение миелина зрительного тракта	НД	НД	НД	НД
Гибель нейронов гиппокампа	+ [101]	НД	НД	+ [84]
Демилинизация мозолистого тела	+/− [52, 53, 62, 63]	+ [70]	+ [73]	+ [84]
Повышенная проницаемость ГЭБ	+ [102]	+ [70]	+ [73, 103]	+ [87]
Лакунарные инфаркты	+/− [15, 53, 63]	− [70]	+/− [72]	+ [87, 91]
Отложения β-амилоида	НД	НД	НД	+ [87]
Пролиферация микроглии и астроглии	+ [67, 104]	+ [70]	НД	+ [87, 105]
Микрокровоизлияния	+/− [53]	НД	+/− [72]	+ [84]
Васкулопатия	+ [53]	+ [70]	+ [73]	+ [84, 87]
Атрофия ГМ	НД	+ [70]	НД	+ [87]
Повышенная выработка провоспалительных цитокинов	+ [101]	НД	НД	+ [106]
МРТ
ГИБВ на T2 ВИ	+/− [52, 53, 107]	− [70]	+ [73]	НД
ДТ−МРТ
Снижение FA в СС	− [52, 53]	НД	+ [103]	НД
Снижение FA в гиппокампе	НД	НД	НД	НД
Поведенческие исследования
Когнитивные нарушения	+/− [108, 109]	+/− [110]	+ [73, 103]	+ [84, 87]

Примечание. НД — недостаточно данных; «+» — показано в исследованиях; «−» — не показано в исследованиях; «+/−» — данные литературы противоречивы.

Перспективные направления применения экспериментальных моделей ЦМА

К настоящему времени получены доказательства взаимодействия молекулярно-генетических и клеточных механизмов ЦМА с ее основными факторами риска — старением и АГ [111, 112]. Очевидно, что течение возрастзависимой ЦМА на современном этапе предопределяется новыми реалиями, главной из которых является контроль известных сосудистых факторов риска. В связи с этим предлагаемые экспериментальные модели ЦМА должны максимально соответствовать данным условиям и возможностям изучения механизмов на генетическом, молекулярном и клеточном уровнях. Кроме того, как отмечено M. Mustapha и соавт. [12, 113], высокую актуальность в исследованиях с использованием экспериментальных моделей животных будет иметь применение современных методологических подходов, например методов анализа большого объема данных, что при быстром, по сравнению с человеком, темпе развития заболевания у животного и возможности воспроизведения отдельных признаков патологии будет кратно ускорять получение результатов. Использование релевантных моделей и современных возможностей для интенсификации исследований и доказательности гипотез позволит обеспечить глубокое понимание патогенеза и способствовать разработке новых методов профилактики и лечения ЦМА [12]. Современные методы нейровизуализации, предоставляющие возможность оценивать микроструктурные изменения вещества ГМ, а также церебральную перфузию, реактивность сосудов и проницаемость ГЭБ, уже нашли свое применение в доклинических исследованиях ЦМА [114]. В то же время большой актуальностью обладает валидация оцениваемых параметров на моделях животных, которая позволяет впоследствии более точно интерпретировать результаты исследований у человека [115, 116]. Так, например, с применением модели демиелинизирующей патологии у мышей, вызванной купризоном, проводилась валидация параметров традиционной ДТ-МРТ и биофизической модели WMTI (модели целостности трактов белого вещества, англ.: White Matter Tract Integrity), в то время как модель туберозного склероза у мышей оказалась полезной в валидации модели MC-SMT (многомерной модели с использованием техники сферического усреднения [115—117].

По-прежнему актуальным остается использование моделей ЦМА для открытия новых биомаркеров, отражающих физиологические и патологические процессы. При этом оптимальным является проведение наблюдательных исследований с оценкой в динамике биомаркеров прогрессирования патологии и эффективности предлагаемых методов лечения.

В настоящий момент особое внимание уделяется получению доступных биомаркеров, отражающих отдельные механизмы поражения ГМ и сосудов при ЦМА. Получение данных маркеров реализуемо как в лабораторных, так и в клинических условиях, в то же время валидация данных маркеров также требует использования экспериментальных моделей [12]. Так, например, для хронической гипоперфузии BCCAS было показано, что развитие патологического процесса после оперативного вмешательства ассоциировано с увеличением в мозолистом теле концентрации провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TNF)-α, интерлейкин (IL)-1β и IL-6, с увеличением экспрессии матричных металлопротеиназ (MMP) — MMP-9 и MMP-2 [43, 118, 119]. Участие MMP в патогенезе ЦМА также было подтверждено на крысах SHRSP: в отдельных исследованиях было показано, что применение ингибиторов MPP (в частности, доксициклина и миноциклина) способствовало большей сохранности белого вещества и препятствовало ремоделированию сосудов [120, 121]. Согласно E. Cuadrado-Godia и соавт. [122], полученные данные о значении биомаркеров согласуются с установленными изменениями у пациентов с ЦМА.

Особые ожидания связаны с доступностью экспериментальных моделей разных форм ЦМА и оценки связанных с ними новых патологических процессов. Наблюдаемое F. Held и соавт. [12, 123] спонтанное развитие церебральной амилоидной ангиопатии на модели крыс SHRSP в возрасте старше 18 нед может способствовать изучению ранее не предполагаемых механизмов, связывающих возрастзависимую ЦМА и церебральную амилоидную ангиопатию, что должно получить свое продолжение в поиске новых мишеней для терапевтического воздействия, общих для обеих патологий.

На данный момент не существует эффективного патогенетического лечения ЦМА [4]. В связи с этим важно отметить актуальность исследований, посвященных открытию, оценке эффективности и безопасности новых методов лечения ЦМА. Нейропротективное действие ингибитора фосфодиэстеразы III цилостазола, оказывающего сосудорасширяющее действие за счет повышения внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата и активности eNOS, было показано на линии крыс SHRSP и на гипоперфузионной модели двусторонней окклюзии общих СА. Применение этого препарата повышало сохранность нейроваскулярной единицы, уменьшало повреждение белого вещества, препятствовало повышению проницаемости ГЭБ и положительно влияло на когнитивные и моторные функции [124—129]. Отметим, что H. Yoshida и соавт. [130] показали лучшую выживаемость и более полный регресс неврологического дефицита после инсультов у крыс линии SHRSP при применении ингибитора фосфодиэстеразы III K-134 по сравнению с цилостазолом. На данный момент актуальностью также обладают исследования антиоксидантных препаратов. Так, применение витамина E способствовало сохранности нейронов (в том числе гиппокампа) и препятствовало нарушению когнитивных функций у крыс линий SHRSP и BCCAO [131—134]. C. Lan и соавт. [135] выявили, что природный антиоксидант куркумин препятствовал развитию эндотелиальной дисфункции и обладал значимым нейропротективным действием у крыс линии SHRSP. В качестве потенциального кандидата для будущих лекарственных стратегий также был предложен антиоксидант D-лимонен: по данным X. Wang и соавт. [136], он оказывал благоприятное влияние на когнитивные функции, а также препятствовал развитию нейровоспаления в ГМ крыс SHRSP после инсульта.

Заключение

Таким образом, экспериментальное моделирование ЦМА является перспективным направлением доклинических исследований и способствует изучению патогенеза и поиску новых методов лечения и профилактики данного заболевания. Вместе с тем различные модели ЦМА воспроизводят ее отдельные признаки и механизмы и не отражают должным образом современную ЦМА, характеризующуюся контролем факторов риска. Это ограничение обязывает исследователей к открытию новых и комбинированию уже существующих моделей с целью создания наиболее релевантной экспериментальной модели ЦМА. Отметим, что модели, основанные на дефицитарности NO, являются весьма перспективными для уточнения их релевантности по отношению к современной ЦМА.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010;9(7):689-701. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(10)70104-6
Deramecourt V, Slade JY, Oakley AE, et al. Staging and natural history of cerebrovascular pathology in dementia. Neurology. 2012;78(14):1043-1050. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31824e8e7f
Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging. Lancet Neurol. 2013;12(5):483-497. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(13)70060-7
Hainsworth AH, Markus HS, Schneider JA. Cerebral Small Vessel Disease, Hypertension, and Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia. Hypertension. 2024;81(1):75-86. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.19943
Wardlaw JM, Sandercock PA, Dennis MS, et al. Is breakdown of the blood-brain barrier responsible for lacunar stroke, leukoaraiosis, and dementia? Stroke. 2003;34(3):806-812. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000058480.77236.B3
Wong SM, Jansen JFA, Zhang CE, et al. Blood-brain barrier impairment and hypoperfusion are linked in cerebral small vessel disease. Neurology. 2019;92(15):e1669-e1677. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007263
Liu Y, Braidy N, Poljak A, et al. Cerebral small vessel disease and the risk of Alzheimer’s disease: A systematic review. Ageing Res Rev. 2018;47:41-48. https://doi.org/10.1016/j.arr.2018.06.002
Toledo JB, Arnold SE, Raible K, et al. Contribution of cerebrovascular disease in autopsy confirmed neurodegenerative disease cases in the National Alzheimer’s Coordinating Centre. Brain. 2013;136(Pt 9):2697-2706. https://doi.org/10.1093/brain/awt188
Wardlaw JM, Makin SJ, Valdés Hernández MC, et al. Blood-brain barrier failure as a core mechanism in cerebral small vessel disease and dementia: evidence from a cohort study. Alzheimer’s & Dementia. 2017;13(6):634-643. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2016.09.006
Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, et al. STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging (STRIVE v1). Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822-838. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(13)70124-8
Hainsworth AH, Allan SM, Boltze J, et al. Translational models for vascular cognitive impairment: a review including larger species. BMC Med. 2017;15(1):16. https://doi.org/10.1186/s12916-017-0793-9
Mustapha M, Nassir CMNCM, Aminuddin N, et al. Cerebral Small Vessel Disease (CSVD) — Lessons From the Animal Models. Front Physiol. 2019;10:1317. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.01317
Shibata M, Ohtani R, Ihara M, et al. White matter lesions and glial activation in a novel mouse model of chronic cerebral hypoperfusion. Stroke. 2004;35(11):2598-2603. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000143725.19053.60
Washida K, Hattori Y, Ihara M. Animal Models of Chronic Cerebral Hypoperfusion: From Mouse to Primate. Int J Mol Sci. 2019;20(24):6176. https://doi.org/10.3390/ijms20246176
Hainsworth AH, Markus HS. Do in vivo experimental models reflect human cerebral small vessel disease? A systematic review. J Cereb Blood Flow Metab. 2008;28(12):1877-1891. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2008.91
Kudo M, Aoyama A, Ichimori S, et al. An animal model of cerebral infarction. Homologous blood clot emboli in rats. Stroke. 1982;13(4):505-508. https://doi.org/10.1161/01.str.13.4.505
Toshima Y, Satoh S, Ikegaki I, et al. A new model of cerebral microthrombosis in rats and the neuroprotective effect of a Rho-kinase inhibitor. Stroke. 2000;31(9):2245-2250. https://doi.org/10.1161/01.str.31.9.2245
Watson BD, Dietrich WD, Busto R, et al. Induction of reproducible brain infarction by photochemically initiated thrombosis. Ann Neurol. 1985;17(5):497-504. https://doi.org/10.1002/ana.410170513
Колтовер А.Н., Моргунов В.А., Людковская И.Г. и др. Гипертоническая ангиопатия головного мозга. Архив патологии. 1986;48(11):34-39.
Shi Y, Thrippleton MJ, Makin SD, et al. Cerebral blood flow in small vessel disease: A systematic review and meta-analysis. J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36(10):1653-1667. https://doi.org/10.1177/0271678X16662891
Добрынина Л.А., Гаджиева З.Ш., Ахметзянов Б.М. и др. Роль нарушений артериального, венозного кровотока и ликворотока в формировании когнитивных расстройств при возрастзависимой церебральной микроангиопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(12-2):81-88. https://doi.org/10.17116/jnevro201911912281
Farkas E, Luiten PG, Bari F. Permanent, bilateral common carotid artery occlusion in the rat: a model for chronic cerebral hypoperfusion-related neurodegenerative diseases. Brain Res Rev. 2007;54(1):162-180. https://doi.org/10.1016/j.brainresrev.2007.01.003
Hattori Y, Enmi J, Iguchi S, et al. Gradual Carotid Artery Stenosis in Mice Closely Replicates Hypoperfusive Vascular Dementia in Humans. J Am Heart Assoc. 2016;5(2):e002757. https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002757
Hattori Y, Enmi J, Kitamura A, et al. A novel mouse model of subcortical infarcts with dementia. J Neurosci. 2015;35(9):3915-3928. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3970-14.2015
Kitagawa K, Yagita Y, Sasaki T, et al. Chronic mild reduction of cerebral perfusion pressure induces ischemic tolerance in focal cerebral ischemia. Stroke. 2005;36(10):2270-2274. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000181075.77897.0e
Wakita H, Tomimoto H, Akiguchi I, et al. Glial activation and white matter changes in the rat brain induced by chronic cerebral hypoperfusion: an immunohistochemical study. Acta Neuropathol. 1994;87(5):484-492. https://doi.org/10.1007/BF00294175
Yoshizaki K, Adachi K, Kataoka S, et al. Chronic cerebral hypoperfusion induced by right unilateral common carotid artery occlusion causes delayed white matter lesions and cognitive impairment in adult mice. Exp Neurol. 2008;210(2):585-591. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2007.12.005
Ahmad AS, Satriotomo I, Fazal J, et al. Considerations for the Optimization of Induced White Matter Injury Preclinical Models. Front Neurol. 2015;6:172. https://doi.org/10.3389/fneur.2015.00172
Boltze J, Förschler A, Nitzsche B, et al. Permanent middle cerebral artery occlusion in sheep: a novel large animal model of focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2008;28(12):1951-1964. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2008.89
Fluri F, Schuhmann MK, Kleinschnitz C, et al. Animal models of ischemic stroke and their application in clinical research. Drug Des Devel Ther. 2015;9:3445-3454. https://doi.org/10.2147/DDDT.S56071
Galasso JM, Bazzett TJ, Becker JB, et al. Synergistic effect of intrastriatal co-administration of L-NAME and quinolinic acid. Neuroreport. 1995;6(11):1505-1508. https://doi.org/10.1097/00001756-199507310-00010
Horie N, Maag AL, Hamilton SA, et al. Mouse model of focal cerebral ischemia using endothelin-1. J Neurosci Methods. 2008;173(2):286-290. https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2008.06.013
Li Y, Zhang J. Animal models of stroke. Animal Model Exp Med. 2021;4(3):204-219. https://doi.org/10.1002/ame2.12179
Soria G, Tudela R, Márquez-Martín A, et al. The ins and outs of the BCCAo model for chronic hypoperfusion: a multimodal and longitudinal MRI approach. PLoS One. 2013;8(9):e74631. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0074631
Wakita H, Tomimoto H, Akiguchi I, et al. Ibudilast, a phosphodiesterase inhibitor, protects against white matter damage under chronic cerebral hypoperfusion in the rat. Brain Res. 2003;992(1):53-59. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2003.08.028
Lee D, Nakai A, Miwa Y, et al. Retinal Degeneration in a Murine Model of Retinal Ischemia by Unilateral Common Carotid Artery Occlusion. Biomed Res Int. 2021;2021:7727648. https://doi.org/10.1155/2021/7727648
Quintana DD, Ren X, Hu H, et al. Gradual common carotid artery occlusion as a novel model for cerebrovascular Hypoperfusion. Metab Brain Dis. 2018;33(6):2039-2044. https://doi.org/10.1007/s11011-018-0312-5
Zhang Z, Guo Z, Jin P, et al. Transcriptome Profiling of Hippocampus After Cerebral Hypoperfusion in Mice. J Mol Neurosci. 2023;73(6):423-436. https://doi.org/10.1007/s12031-023-02123-0
Ohtaki H, Fujimoto T, Sato T, et al. Progressive expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and angiogenesis after chronic ischemic hypoperfusion in rat. Acta Neurochir Suppl. 2006;96:283-287. https://doi.org/10.1007/3-211-30714-1_61
Lee NK, Kim H, Yang J, et al. Heterogeneous Disease Progression in a Mouse Model of Vascular Cognitive Impairment. Int J Mol Sci. 2020;21(8):2820. https://doi.org/10.3390/ijms21082820
Toyama K, Koibuchi N, Uekawa K, et al. Apoptosis signal-regulating kinase 1 is a novel target molecule for cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(3):616-625. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.113.302440
Nishio K, Ihara M, Yamasaki N, et al. A mouse model characterizing features of vascular dementia with hippocampal atrophy. Stroke. 2010;41(6):1278-1284. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.110.581686
Yuan B, Shi H, Zheng K, et al. MCP-1-mediated activation of microglia promotes white matter lesions and cognitive deficits by chronic cerebral hypoperfusion in mice. Mol Cell Neurosci. 2017;78:52-58. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2016.08.003
Urushihata T, Takuwa H, Seki C, et al. Water Diffusion in the Brain of Chronic Hypoperfusion Model Mice: A Study Considering the Effect of Blood Flow. Magn Reson Med Sci. 2018;17(4):318-324. https://doi.org/10.2463/mrms.mp.2017-0149
Liu Q, Bhuiyan MIH, Liu R, et al. Attenuating vascular stenosis-induced astrogliosis preserves white matter integrity and cognitive function. J Neuroinflammation. 2021;18(1):187. https://doi.org/10.1186/s12974-021-02234-8
Ben-Ari H, Lifschytz T, Wolf G, et al. White matter lesions, cerebral inflammation and cognitive function in a mouse model of cerebral hypoperfusion. Brain Res. 2019;1711:193-201. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2019.01.017
Huang Y, Fan S, Li J, et al. Bilateral Common Carotid Artery Occlusion in the Rat as a Model of Retinal Ischaemia. Neuroophthalmology. 2014;38(4):180-188. https://doi.org/10.3109/01658107.2014.908928
Гулевская Т.С., Ануфриев П.Л., Евдокименко А.Н. Современное состояние проблемы церебральной микроангиопатии при артериальной гипертензии. Архив патологии. 2021;83(6):45-53. https://doi.org/10.17116/patol20218306145
Fisher CM. The arterial lesions underlying lacunes. Acta Neuropathol. 1968 Dec;12(1):1-15. https://doi.org/10.1007/BF00685305
Nabika T, Ohara H, Kato N, et al. The stroke-prone spontaneously hypertensive rat: still a useful model for post-GWAS genetic studies? Hypertens Res. 2012;35(5):477-484. https://doi.org/10.1038/hr.2012.30
Yamori Y, Horie R, Handa H, et al. Pathogenetic similarity of strokes in stroke-prone spontaneously hypertensive rats and humans. Stroke. 1976;7(1):46-53. https://doi.org/10.1161/01.str.7.1.46
Brittain JF, McCabe C, Khatun H, et al. An MRI-histological study of white matter in stroke-free SHRSP. J Cereb Blood Flow Metab. 2013;33(5):760-763. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2013.14
Hannawi Y, Caceres E, Ewees MG, et al. Characterizing the Neuroimaging and Histopathological Correlates of Cerebral Small Vessel Disease in Spontaneously Hypertensive Stroke-Prone Rats. Front Neurol. 2021;12:740298. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.740298
Schreiber S, Bueche CZ, Garz C, et al. The pathologic cascade of cerebrovascular lesions in SHRSP: is erythrocyte accumulation an early phase? J Cereb Blood Flow Metab. 2012;32(2):278-290. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2011.122
Schreiber S, Bueche CZ, Garz C, et al. Blood brain barrier breakdown as the starting point of cerebral small vessel disease? — New insights from a rat model. Exp Transl Stroke Med. 2013;5(1):4. https://doi.org/10.1186/2040-7378-5-4
Гулевская Т.С., Людковская И.Г. Артериальная гипертония и патология белого вещества головного мозга. Архив патологии. 1992;54(2):53-59.
Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Патологическая анатомия нарушений мозгового кровообращения при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина. 2009.
Bailey EL, Wardlaw JM, Graham D, et al. Cerebral small vessel endothelial structural changes predate hypertension in stroke-prone spontaneously hypertensive rats: a blinded, controlled immunohistochemical study of 5- to 21-week-old rats. Neuropathol Appl Neurobiol. 2011;37(7):711-726. https://doi.org/10.1111/j.1365-2990.2011.01170.x
Rajani RM, Quick S, Ruigrok SR, et al. Reversal of endothelial dysfunction reduces white matter vulnerability in cerebral small vessel disease in rats. Sci Transl Med. 2018;10(448):eaam9507. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aam9507
Nagaoka A, Iwatsuka H, Suzuki Z, et al. Proceedings: Cerebral lesions in the spontaneously hypertensive rats. Effects of NaCl-loading, sex-related difference and genetic analysis. Jpn Heart J. 1974;15(2):216-217.
Herisson F, Zhou I, Mawet J, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in stroke-prone spontaneously hypertensive rats on high-salt diet. J Cereb Blood Flow Metab. 2019;39(7):1232-1246. https://doi.org/10.1177/0271678X17752795
Bailey EL, Smith C, Sudlow CL, et al. Is the spontaneously hypertensive stroke prone rat a pertinent model of sub cortical ischemic stroke? A systematic review. Int J Stroke. 2011;6(5):434-444. https://doi.org/10.1111/j.1747-4949.2011.00659.x
Ogata J, Fujishima M, Tamaki K, et al. Vascular changes underlying cerebral lesions in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. A serial section study. Acta Neuropathol. 1981;54(3):183-188. https://doi.org/10.1007/BF00687740
Guerrini U, Sironi L, Tremoli E, et al. New insights into brain damage in stroke-prone rats: a nuclear magnetic imaging study. Stroke. 2002;33(3):825-830. https://doi.org/10.1161/hs0302.104111
Tu TW, Turtzo LC, Williams RA, et al. Imaging of spontaneous ventriculomegaly and vascular malformations in Wistar rats: implications for preclinical research. J Neuropathol Exp Neurol. 2014;73(12):1152-1165. https://doi.org/10.1097/NEN.0000000000000140
Bailey EL, McBride MW, Beattie W, et al. Differential gene expression in multiple neurological, inflammatory and connective tissue pathways in a spontaneous model of human small vessel stroke. Neuropathol Appl Neurobiol. 2014;40(7):855-872. https://doi.org/10.1111/nan.12116
Wardlaw JM, Benveniste H, Williams A. Cerebral Vascular Dysfunctions Detected in Human Small Vessel Disease and Implications for Preclinical Studies. Annu Rev Physiol. 2022;84:409-434. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-060821-014521
Maïer B, Kubis N. Hypertension and Its Impact on Stroke Recovery: From a Vascular to a Parenchymal Overview. Neural Plast. 2019;2019:6843895. https://doi.org/10.1155/2019/6843895
Okamoto K, Aoki K. Development of a strain of spontaneously hypertensive rats. Jpn Circ J. 1963;27:282-293. https://doi.org/10.1253/jcj.27.282
Kaiser D, Weise G, Möller K, et al. Spontaneous white matter damage, cognitive decline and neuroinflammation in middle-aged hypertensive rats: an animal model of early-stage cerebral small vessel disease. Acta Neuropathol Commun. 2014;2:169. https://doi.org/10.1186/s40478-014-0169-8
Ritter S, Dinh TT, Stone S, et al. Cerebroventricular dilation in spontaneously hypertensive rats (SHRs) is not attenuated by reduction of blood pressure. Brain Res. 1988;450(1-2):354-359. https://doi.org/10.1016/0006-8993(88)91574-0
Zeng J, Zhang Y, Mo J, et al. Two-kidney, two clip renovascular hypertensive rats can be used as stroke-prone rats. Stroke. 1998;29(8):1708-1713; discussion 1713-1714. https://doi.org/10.1161/01.str.29.8.1708
Fan Y, Lan L, Zheng L, et al. Spontaneous white matter lesion in brain of stroke-prone renovascular hypertensive rats: a study from MRI, pathology and behavior. Metab Brain Dis. 2015;30(6):1479-1486. https://doi.org/10.1007/s11011-015-9722-9
Hainsworth AH, Yeo NE, Weekman EM, et al. Homocysteine, hyperhomocysteinemia and vascular contributions to cognitive impairment and dementia (VCID). Biochim Biophys Acta. 2016;1862(5):1008-1017. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2015.11.015
Joutel A, Monet-Leprêtre M, Gosele C, et al. Cerebrovascular dysfunction and microcirculation rarefaction precede white matter lesions in a mouse genetic model of cerebral ischemic small vessel disease. J Clin Invest. 2010;120(2):433-445. https://doi.org/10.1172/JCI39733
Rannikmäe K, Sivakumaran V, Millar H, et al. Stroke Genetics Network (SiGN), METASTROKE Collaboration, and International Stroke Genetics Consortium (ISGC). COL4A2 is associated with lacunar ischemic stroke and deep ICH: Meta-analyses among 21,500 cases and 40,600 controls. Neurology. 2017;89(17):1829-1839. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004560
Quick S, Moss J, Rajani RM, et al. A Vessel for Change: Endothelial Dysfunction in Cerebral Small Vessel Disease. Trends Neurosci. 2021;44(4):289-305. https://doi.org/10.1016/j.tins.2020.11.003
Sander M, Hansen PG, Victor RG. Sympathetically mediated hypertension caused by chronic inhibition of nitric oxide. Hypertension. 1995;26(4):691-695. https://doi.org/10.1161/01.hyp.26.4.691
Bernátová I, Pechánová O, Simko F. Effect of captopril in L-NAME-induced hypertension on the rat myocardium, aorta, brain and kidney. Exp Physiol. 1999;84(6):1095-1105. https://doi.org/10.1111/j.1469-445X.1999.01890.x
Pechánová O, Bernátová I, Pelouch V, Babál P. L-NAME-induced protein remodeling and fibrosis in the rat heart. Physiol Res. 1999;48(5):353-362.
Pechanova O, Vrankova S, Cebova M. Chronic L-Name-Treatment Produces Hypertension by Different Mechanisms in Peripheral Tissues and Brain: Role of Central eNOS. Pathophysiology. 2020;27(1):46-54. https://doi.org/10.3390/pathophysiology27010007
Ding-Zhou L, Marchand-Verrecchia C, Croci N, et al. L-NAME reduces infarction, neurological deficit and blood-brain barrier disruption following cerebral ischemia in mice. Eur J Pharmacol. 2002;457(2-3):137-146. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(02)02686-9
Iida S, Baumbach GL, Lavoie JL, et al. Spontaneous stroke in a genetic model of hypertension in mice. Stroke. 2005;36(6):1253-1258.
Liao FF, Lin G, Chen X, et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase-Deficient Mice: A Model of Spontaneous Cerebral Small-Vessel Disease. Am J Pathol. 2021;191(11):1932-1945. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2021.02.022
Gödecke A, Decking UK, Ding Z, et al. Coronary hemodynamics in endothelial NO synthase knockout mice. Circ Res. 1998;82(2):186-194. https://doi.org/10.1161/01.res.82.2.186
Hassan A, Gormley K, O’Sullivan M, et al. Endothelial nitric oxide gene haplotypes and risk of cerebral small-vessel disease. Stroke. 2004;35(3):654-659. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000117238.75736.53
Tan XL, Xue YQ, Ma T, et al. Partial eNOS deficiency causes spontaneous thrombotic cerebral infarction, amyloid angiopathy and cognitive impairment. Mol Neurodegener. 2015;10:24. https://doi.org/10.1186/s13024-015-0020-0
Craft S. The role of metabolic disorders in Alzheimer disease and vascular dementia: two roads converged. Arch Neurol. 2009;66(3):300-305. https://doi.org/10.1001/archneurol.2009.27
Le Gouill E, Jimenez M, Binnert C, et al. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) knockout mice have defective mitochondrial beta-oxidation. Diabetes. 2007;56(11):2690-2696. https://doi.org/10.2337/db06-1228
Zintzaras E, Kitsios G, Stefanidis I. Endothelial NO synthase gene polymorphisms and hypertension: a meta-analysis. Hypertension. 2006;48(4):700-710. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000238124.91161.02
Shih AY, Hyacinth HI, Hartmann DA, et al. Rodent Models of Cerebral Microinfarct and Microhemorrhage. Stroke. 2018;49(3):803-810. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.117.016995
Luckhaus C, Flüß MO, Wittsack HJ, et al. Detection of changed regional cerebral blood flow in mild cognitive impairment and early Alzheimer’s dementia by perfusion-weighted magnetic resonance imaging. Neuroimage. 2008;40(2):495-503. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2007.11.053
Uemura MT, Ihara M, Maki T, et al. Pericyte-derived bone morphogenetic protein 4 underlies white matter damage after chronic hypoperfusion. Brain Pathol. 2018;28(4):521-535. https://doi.org/10.1111/bpa.12523
Добрынина Л.А., Кремнева Е.И., Шамтиева К.В. и др. Нарушение микроструктурной целостности мозолистого тела по данным диффузионной МРТ как предиктор прогрессирования церебральной микроангиопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(11):95-104. https://doi.org/10.17116/jnevro202312311195
Добрынина Л.А., Гнедовская Е.В., Сергеева А.Н. и др. МРТ-изменения головного мозга при асимптомной впервые диагностированной артериальной гипертензии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2016;10(3):25-32.
Austin BP, Nair VA, Meier TB, et al. Effects of hypoperfusion in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2011;26 Suppl 3 (Suppl 3):123-133. https://doi.org/10.3233/JAD-2011-0010
Hu WT, Wang Z, Lee VM, et al. Distinct cerebral perfusion patterns in FTLD and AD. Neurology. 2010;75(10):881-888. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181f11e35
Chesnutt JK, Han HC. Tortuosity triggers platelet activation and thrombus formation in microvessels. J Biomech Eng. 2011;133(12):121004. https://doi.org/10.1115/1.4005478
Garcia-Alloza M, Gregory J, Kuchibhotla KV, et al. Cerebrovascular lesions induce transient β-amyloid deposition. Brain. 2011;134(Pt 12):3697-3707. https://doi.org/10.1093/brain/awr300
Hricisák L, Pál É, Nagy D, et al. NO Deficiency Compromises Inter- and Intrahemispheric Blood Flow Adaptation to Unilateral Carotid Artery Occlusion. Int J Mol Sci. 2024;25(2):697. https://doi.org/10.3390/ijms25020697
Tayebati SK, Tomassoni D, Amenta F. Spontaneously hypertensive rat as a model of vascular brain disorder: microanatomy, neurochemistry and behavior. J Neurol Sci. 2012;322(1-2):241-249. https://doi.org/10.1016/j.jns.2012.05.047
Fredriksson K, Nordborg C, Kalimo H, et al. Cerebral microangiopathy in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. An immunohistochemical and ultrastructural study. Acta Neuropathol. 1988;75(3):241-252. https://doi.org/10.1007/BF00690532
Xu X, Xiao C, Yi M, et al. Cerebral Perfusion Characteristics and Dynamic Brain Structural Changes in Stroke-Prone Renovascular Hypertensive Rats: A Preclinical Model for Cerebral Small Vessel Disease. Transl Stroke Res. Published online 2024 Mar 5. https://doi.org/10.1007/s12975-024-01239-8
Tomassoni D, Avola R, Di Tullio MA, et al. Increased expression of glial fibrillary acidic protein in the brain of spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Hypertens. 2004;26(4):335-350. https://doi.org/10.1081/ceh-120034138
Chen X, Chen L, Lin G, et al. White matter damage as a consequence of vascular dysfunction in a spontaneous mouse model of chronic mild chronic hypoperfusion with eNOS deficiency. Mol Psychiatry. 2022;27(11):4754-4769. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01701-9
Austin SA, Santhanam AV, Hinton DJ, et al. Endothelial nitric oxide deficiency promotes Alzheimer’s disease pathology. J Neurochem. 2013;127(5):691-700. https://doi.org/10.1111/jnc.12334
Henning EC, Warach S, Spatz M. Hypertension-induced vascular remodeling contributes to reduced cerebral perfusion and the development of spontaneous stroke in aged SHRSP rats. J Cereb Blood Flow Metab. 2010;30(4):827-836. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2009.246
Kimura S, Saito H, Minami M, et al. Pathogenesis of vascular dementia in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Toxicology. 2000;153(1-3):167-178. https://doi.org/10.1016/s0300-483x(00)00312-7
Jiwa NS, Garrard P, Hainsworth AH. Experimental models of vascular dementia and vascular cognitive impairment: a systematic review. J Neurochem. 2010;115(4):814-828. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2010.06958.x
Russell VA, Sagvolden T, et al. Animal models of attention-deficit hyperactivity disorder. Behav Brain Funct. 2005;1:9. https://doi.org/10.1186/1744-9081-1-9
Cai Z, Wang C, He W, et al. Cerebral small vessel disease and Alzheimer’s disease. Clin Interv Aging. 2015;10:1695-1704. https://doi.org/10.2147/CIA.S90871
Verhaaren BF, Debette S, Bis JC, et al. Multiethnic genome-wide association study of cerebral white matter hyperintensities on MRI. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(2):398-409. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.114.000858
Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(3):89-95. https://doi.org/10.1067/mcp.2001.113989
van den Brink H, Doubal FN, Duering M. Advanced MRI in cerebral small vessel disease. Int J Stroke. 2023;18(1):28-35. https://doi.org/10.1177/17474930221091879
Jelescu IO, Zurek M, Winters KV, et al. In vivo quantification of demyelination and recovery using compartment-specific diffusion MRI metrics validated by electron microscopy. Neuroimage. 2016;132:104-114. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2016.02.004
Kaden E, Kelm ND, Carson RP, et al. Multi-compartment microscopic diffusion imaging. Neuroimage. 2016;139:346-359. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2016.06.002
Song SK, Yoshino J, Le TQ, et al. Demyelination increases radial diffusivity in corpus callosum of mouse brain. Neuroimage. 2005;26(1):132-140. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2005.01.028
Nakaji K, Ihara M, Takahashi C, et al. Matrix metalloproteinase-2 plays a critical role in the pathogenesis of white matter lesions after chronic cerebral hypoperfusion in rodents. Stroke. 2006;37(11):2816-2823. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000244808.17972.55
Seo JH, Miyamoto N, Hayakawa K, et al. Oligodendrocyte precursors induce early blood-brain barrier opening after white matter injury. J Clin Invest. 2013;123(2):782-786. https://doi.org/10.1172/JCI65863
Jalal FY, Yang Y, Thompson JF, et al. Hypoxia-induced neuroinflammatory white-matter injury reduced by minocycline in SHR/SP. J Cereb Blood Flow Metab. 2015;35(7):1145-1153. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2015.21
Pires PW, Rogers CT, McClain JL, et al. Doxycycline, a matrix metalloprotease inhibitor, reduces vascular remodeling and damage after cerebral ischemia in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011;301(1):H87-97. https://doi.org/10.1152/ajpheart.01206.2010
Cuadrado-Godia E, Dwivedi P, Sharma S, et al. Cerebral Small Vessel Disease: A Review Focusing on Pathophysiology, Biomarkers, and Machine Learning Strategies. J Stroke. 2018;20(3):302-320. https://doi.org/10.5853/jos.2017.02922
Held F, Morris AWJ, Pirici D, et al. Vascular basement membrane alterations and β-amyloid accumulations in an animal model of cerebral small vessel disease. Clin Sci (Lond). 2017;131(10):1001-1013. https://doi.org/10.1042/CS20170004
Edrissi H, Schock SC, Cadonic R, et al. Cilostazol reduces blood brain barrier dysfunction, white matter lesion formation and motor deficits following chronic cerebral hypoperfusion. Brain Res. 2016;1646:494-503. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2016.06.036
Lee JH, Park SY, Shin YW, et al. Neuroprotection by cilostazol, a phosphodiesterase type 3 inhibitor, against apoptotic white matter changes in rat after chronic cerebral hypoperfusion. Brain Res. 2006;1082(1):182-191. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.01.088
Miyamoto N, Tanaka R, Shimura H, et al. Phosphodiesterase III inhibition promotes differentiation and survival of oligodendrocyte progenitors and enhances regeneration of ischemic white matter lesions in the adult mammalian brain. J Cereb Blood Flow Metab. 2010;30(2):299-310. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2009.210
Omote Y, Deguchi K, Kono S, et al. Neurovascular protection of cilostazol in stroke-prone spontaneous hypertensive rats associated with angiogenesis and pericyte proliferation. J Neurosci Res. 2014;92(3):369-374. https://doi.org/10.1002/jnr.23327
Omote Y, Deguchi K, Tian F, et al. Clinical and pathological improvement in stroke-prone spontaneous hypertensive rats related to the pleiotropic effect of cilostazol. Stroke. 2012;43(6):1639-1646. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.111.643098
Watanabe T, Zhang N, Liu M, et al. Cilostazol protects against brain white matter damage and cognitive impairment in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion. Stroke. 2006;37(6):1539-1545. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000221783.08037.a9
Yoshida H, Itoh S, Ferdousi F, et al. Post-stroke treatment with K-134, a phosphodiesterase 3 inhibitor, improves stroke outcomes in the stroke-prone spontaneously hypertensive rat model-A comparative evaluation of antiplatelet drugs. J Pharmacol Sci. 2022;148(2):229-237. https://doi.org/10.1016/j.jphs.2021.12.001
Annaházi A, Mracskó E, Süle Z, et al. Pre-treatment and post-treatment with alpha-tocopherol attenuates hippocampal neuronal damage in experimental cerebral hypoperfusion. Eur J Pharmacol. 2007;571(2-3):120-128. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2007.05.048
Murad LB, Guimarães MR, Paganelli A, et al. Alpha-tocopherol in the brain tissue preservation of stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Physiol Biochem. 2014;70(1):49-60. https://doi.org/10.1007/s13105-013-0279-y
Tagami M, Ikeda K, Yamagata K, et al. Vitamin E prevents apoptosis in hippocampal neurons caused by cerebral ischemia and reperfusion in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Lab Invest. 1999;79(5):609-615.
Yamagata K, Tagami M, Yamori Y. Neuronal vulnerability of stroke-prone spontaneously hypertensive rats to ischemia and its prevention with antioxidants such as vitamin E. Neuroscience. 2010;170(1):1-7. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.07.013
Lan C, Chen X, Zhang Y, et al. Curcumin prevents strokes in stroke-prone spontaneously hypertensive rats by improving vascular endothelial function. BMC Cardiovasc Disord. 2018;18(1):43. https://doi.org/10.1186/s12872-018-0768-6
Wang X, Li G, Shen W. Protective effects of D-Limonene against transient cerebral ischemia in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Exp Ther Med. 2018;15(1):699-706. https://doi.org/10.3892/etm.2017.5509