Актуальность

Окклюзирующие поражения артерий нижних конечностей — это тяжелые заболевания: они опасны для пациента высоким риском инвалидизации и летального исхода. Клинические проявления ишемии нижних конечностей разнообразны и многолики: это и бессимптомное течение, и критическая ишемия с некрозом тканей нижней конечности. Хронические заболевания артерий нижних конечностей (ХОЗАНК) — это тяжелое и зачастую грозное патологическое состояние, следствием которого может стать инвалидизация пациента после перенесенной ампутации конечности, а в критических случаях — даже летальный исход.

Заболевания периферических артерий (ЗПА), или хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей, — проявления системного атеросклероза. Это заболевание характеризуется развитием стенозов или окклюзий артерий нижних конечностей [1]. ЗПА во всем мире страдают примерно 202 млн взрослых пациентов [2]. На рост ЗПА оказывают влияние возраст и увеличение многих факторов риска (сахарный диабет, курение, артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия, пол, семейный анамнез) [3, 4]. Тактика ведения пациента определяется конкретным показателем — дистанцией безболевой ходьбы. Оперативное вмешательство становится для пациентов методом выбора, если у них значительно снижено расстояние, проходимое безболезненно, если появляется высокий риск развития критической ишемии. При этом всегда велико число пациентов, которым оперативное вмешательство не рекомендовано по разным причинам (сопутствующие заболевания, состояние путей оттока/притока, нежелание пациента) [5, 6, 7]. Перемежающаяся хромота (ПХ) часто приводит к ограничениям в повседневной деятельности и, соответственно, к заметному ухудшению качества жизни. А постоянное воздействие факторов риска может влиять на прогрессирование ЗПА вплоть до критической ишемии конечностей, которая не только влечет снижение качества жизни, но и опасна высокой частотой ампутации и существенным повышением риска летального исхода (до 10—15%), причем в ближайшей перспективе [8―10].

Семь-восемь лет — вот средний срок, во время которого каждый 3-й больной с ХОЗАНК после проявления начальных симптомов болезни достигает состояния критической ишемии. Данное состояние диагностируется у 30—35% пациентов. Обратим внимание, что в течение 1-го года после развития критической ишемии 15—20% больных умирают, 20% — переносят высокую ампутацию конечности. Сохранить конечность удается только 55—60% больных [6].

Большинство исследователей единогласны во мнении, что наилучших результатов возможно достичь именно при комплексном лечении нарушения кровообращения в конечности, которое включает как хирургические, так и терапевтические методы [6, 10, 11].

Цель исследования: определить, как применение лекарственного препарата Славинорм влияет на результаты терапии в ближайший период, и создать алгоритм лечения для пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей атеросклеротической этиологии.

Материал и методы

В данном исследовании участвовали 78 пациентов с диагнозом «облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей» IIb стадии заболевания по А.В. Покровскому—Фонтейну. Пациенты были разделены на две сопоставимые группы и находились под наблюдением со времени установления диагноза «облитерирующий атеросклероз» и начала лечения; наблюдение продолжалось в течение 3 мес. Для первой группы (38 пациентов) методом лечения была выбрана базовая терапия (ацетилсалициловая кислота, аторвастатин, антигипертензивные препараты) с включением препарата Славинорм внутримышечно, 5 мг, 2 раза в неделю; лечение продолжалось 5 нед (всего 10 введений). У пациентов 2-й группы (n=40) методом коррекции кровотока стала базовая терапия (ацетилсалициловая кислота, аторвастатин, антигипертензивные препараты) + пентоксифиллин, что соответствует Национальным рекомендациям по ведению пациентов с заболеваниями периферических артерий.

Характеристика групп пациентов

Соотношение мужчин и женщин в первой и второй группах составляло 73,7:26,3% и 80:20% соответственно. Средний возраст больных был 69 и 68,5 года соответственно. Таким образом, группы по половому, возрастному показателям, поражению артериального русла и сопутствующей патологии были сопоставимы.

Не включались в исследование пациенты по следующим критериям: наличие заболеваний периферических артерий, не вызванных атеросклерозом; сахарный диабет; нестабильная стенокардия; коронарные артерии, подвергшиеся инвазивному вмешательству за последние 6 мес.

Анализировались как клинические изменения, так и динамика изменений степени ишемии.

Наряду с определением динамики клинических данных, дистанции безболевой ходьбы (ДБХ) всем пациентам проведена оценка биохимического статуса: выполнен анализ липидного спектра, определены показатели общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), показатели липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Кроме того, все пациенты обеих исследуемых групп прошли инструментальную диагностику, включающую в себя ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) артерий нижних конечностей (проводилось на аппаратах Acuson Aspen и LOGIQ P6 PRO). Проведены измерения линейной скорости кровотока (ЛСК) на уровне подколенной артерии (ПкА), заднебольшеберцовой артерии (ЗББА) и переднебольшеберцовой артерии (ПББА), выполнена ультразвуковая допплерография с определением лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ).

Для оценки состояния микроциркуляции использовалась лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) (BLF21, «Transonic System Inc.», США).

Результаты

В первой группе через 3 мес после первой инъекции препарата отмечается увеличение ДБХ на 35—40 м у 22 (57,89%) пациентов, увеличение ДБХ на 15—10 м — у 12 (31,58%), без динамики — у 4 (10,53%). Прогрессирование ишемии в группе пациентов, получавших Славинорм, отмечено не было. Во второй группе: увеличение ДБХ на 20 м отмечено у 50% больных, без динамики — у 46%, прогрессирование ишемии — у 4% (рис. 1).

Рис. 1. Динамика изменения дистанции безболевой ходьбы (м) через 3 мес от начала терапии.

При анализе липидного спектра через 3 мес после начала лечения мы выявили тенденцию к снижению уровня ОХ (p=0,014) в первой группе (4,69±0,41 ммоль/л) при сравнении со второй группой (4,94±0,430 ммоль/л), уровня ТГ (p<0,001) в первой группе (1,72 (1,64—1,75 ммоль/л)) при сравнении со второй группой (1,82 (1,73—1,92 ммоль/л)), уровня ЛПНП (p=0,002) в первой группе (2,97 (2,85—3,3 ммоль/л)) при сравнении со второй группой (3,4 (3,01—3,94 ммоль/л)). Кроме того, отмечена тенденция к повышению уровня ЛПВП в группе Славинорм (1,22 (1,19—1,25 ммоль/л)) при сравнении с группой контроля (1,17 (1,1—1,22 ммоль/л)). Полученные данные динамики показателей липидного спектра, безусловно, требуют дальнейшего изучения с целью выявления статистически достоверных данных.

Данные УЗДГ показали, что через 2 мес после начала терапии у пациентов обеих групп отмечено достоверно значимое повышение показателя ЛПИ с 0,7 до 0,8 (p<0,001). Спустя 3 мес в группе Славинорм показатель ЛПИ продолжает находиться на том же уровне, что и через 2 мес (p>0,05). Во второй группе через 3 мес наблюдается снижение ЛПИ с 0,8 до 0,7 (p=0,006), что говорит о непродолжительности сохранения эффектов стандартной консервативной терапии у ряда пациентов и необходимости повторных курсов через 3 мес (рис. 2).

Рис. 2. Динамика результатов УЗДС с измерением лодыжечно-плечевого индекса у пациентов первой и второй групп.

При анализе динамики показателей ЛДФ отмечено, что в группе с применением Славинорм объем микроциркуляторного русла возрастал через 3 мес на 128%, что говорит о значимом влиянии на микроциркуляторное русло, тогда как во второй группе получен прирост в 65%.

В первой группе уровень ЛДФ после терапии значительно вырос по сравнению с аналогичным показателем во второй группе. Так, верхний квартиль значения ЛДФ во второй группе практически равен минимальному значению ЛДФ в первой группе. Следовательно, у 25% пациентов второй группы наблюдается прирост ЛДФ выше 60%, тогда как у пациентов первой группы такой уровень прироста оказывается минимальным, а 75% пациентов показывают прирост ЛДФ выше 120%. Медианные показатели в первой группе также в 2 раза превосходят аналогичные значения второй группы.

Обсуждение

При том что эндоваскулярные и хирургические методы лечения интенсивно развиваются и становятся более эффективными, ЗАНК из-за их широкого распространения, быстрого прогрессирования и ранней инвалидизации по-прежнему остаются важной медицинской и социально-экономической проблемой, для решения которой необходимо совершенствование консервативного лечения. Однако высокие мировые цифры заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии подтверждают факт отсутствия оптимального метода лечения таких пациентов.

В настоящий момент очевидным является факт, что в основе заболеваний периферических артерий, в частности хронических облитерирующих заболеваний, лежит нарушение функции эндотелия сосудов. Необходимо рассматривать эндотелий как самый большой орган эндокринной системы, а не просто барьер между кровью и подлежащими слоями сосуда, выполняющий механическую защитную функцию. Велика роль эндотелия в процессе регулирования тонуса сосудов, активации или угнетения роста сосудов, он оказывает решающее влияние на процессы воспаления, агрегации тромбоцитов, на развитие атеросклероза [12, 13]. Кроме того, клетки эндотелия участвуют в секреции различных веществ с вазоактивными функциями, таких как вазодилатирующие оксид азота (NO), простациклины (простагландин I2) и эндотелиальный гиперполяризующий фактор, а также вазоконстрикторные вещества — эндотелин I, ангиотензин II, тромбоксан [14, 15]. Множество факторов: возраст, вирусные инфекции, артериальная гипертензия, нарушения липидного обмена, сахарный диабет и курение — способны вызывать развитие патологии сосудов, в частности атеросклероз, вследствие повреждения эндотелия [16—18].

Однако ангиопротекция применяемых препаратов чаще всего носит опосредованный характер: за счет снижения повышенного артериального давления, регуляции реологических свойств крови и восстановления гликемического и липидного обмена. В Национальных рекомендациях по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей представлены следующие препараты: пентоксифиллин, цилостазол, Актовегин, сулодексид, нафтидрофурил, ницерголин, карнитин и пропионил-L-карнитин [6]. Все эти препараты имеют различную доказательную базу, но клинические рекомендации обращают внимание, что в результате их применения не улучшится прогноз, не снизится риск ампутации, не сократится риск развития других сердечно-сосудистых событий и летального исхода [6]. Поэтому сегодня одна из ключевых задач в фармацевтике — поиск новых возможностей в области лекарственного влияния на функцию эндотелия сосудов. Применение пептидных регуляторов в этой ситуации открывает новые возможности терапии. Таргетное воздействие на эндотелиоциты позволяет проводить патогенетическое лечение, направленное на восстановление функции самого эндотелия и, соответственно, восстановление механизмов регуляции тонуса и проницаемости сосудистой стенки, адгезии и агрегации форменных элементов крови, процессов неоангиогенеза. Регуляторные пептиды могут влиять на экспрессию белков, нормализовать функциональную активность протеаз, изменять активность ионных каналов и моделировать белок-белковое взаимодействие [14, 19].

Период существования регуляторных пептидов составляет несколько минут, за который они связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток и запускают внутриклеточный каскад метаболических реакций, что и приводит к нормализации гомеостаза. Очень важно, что терапевтический эффект, достигнутый благодаря эффекту пептидного каскада, имеет тенденцию к нарастанию после завершения курса терапии [19].

В Российской Федерации в 2022 г. был зарегистрирован новый отечественный препарат Славинорм. Это комплекс полипептидов, выделенных из сосудов крупного рогатого скота. Технологическая особенность препарата Славинорм в том, что в готовой лекарственной форме содержатся только полипептиды с молекулярной массой не более 10 кДа, при этом в составе полностью отсутствуют белки, липиды, гормоны и пирогены. Препарат прошел полный комплекс обязательных доклинических исследований, которые подтвердили отсутствие острой и хронической токсичности, канцерогенных, эмбриотоксических, мутагенных, иммунотоксических и тератогенных свойств, проявлений местнораздражающего и аллергизирующего характера. Проведенные эксперименты in vitro показали также, что препарат оказывает тканеспецифичное действие — происходит стимуляция роста эксплантатов ткани сосудов в органотипических культурах. Результаты доклинических исследований убедительно продемонстрировали способность Славинорма к регуляции метаболических процессов в эндотелии сосудистой стенки, препарат препятствует развитию атеросклероза и гиперкоагуляции, способствует восстановлению липидного обмена и микроциркуляции в органах и тканях при атеросклеротическом поражении сосудов [20, 21].

Таким образом, препарат Славинорм — пептидный регулятор, который запускает каскад метаболических реакций, ведущих к восстановлению функции эндотелия сосудистой стенки.

Результаты рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований демонстрируют, что курсовое применение (10 инъекций) препарата Славинорм в составе комплексной терапии приводит к статистически значимому повышению лодыжечно-плечевого индекса более чем на 10% (разница с плацебо почти в 4 раза, p=0,000092) и увеличению ДБХ. Отметим, что в исследованиях и препарат, и плацебо применялись на фоне обязательной стандартной терапии хронических облитерирующих заболеваний артерий — и это стало объективным показателем улучшения кровообращения в нижних конечностях при облитерирующих заболеваниях. Также обратим внимание, что количество нежелательных явлений в группе применения препарата статистически не отличалось от аналогичных данных в группе плацебо [22].

Во время проведения нашего исследования назначение препарата проводилось согласно рекомендованным показаниям: пациентам с ХОЗАНК I—II стадии по классификации Фонтейна для увеличения ДБХ. Все пациенты хорошо перенесли внутримышечные инъекции препарата, нежелательных реакций зарегистрировано не было. Изученные ранее эффекты курсовой терапии были подтверждены: отмечено увеличение ДБХ и ЛПИ. Кроме того, зарегистрировано значимое увеличение объема микроциркуляторного русла по данным флоуметрии, свидетельствующее о положительном влиянии на микроциркуляцию в пораженной конечности. При этом терапевтические эффекты применения препарата сохранялись во время всего периода наблюдения, т.е. 7—8 нед после окончания курса.

Выводы

1. Постоянное консервативное лечение пациентов с периферическим атеросклерозом является важнейшим условием контроля заболевания. Именно фармакотерапия, сфокусированная на облегчении симптомов и снижении риска сердечно-сосудистых осложнений, способствует улучшению качества и, что особенно важно, увеличению продолжительности жизни пациентов, страдающих от ЗПА с клиническими проявлениями ПХ. Отметим, что применение препарата Славинорм может стать важной составляющей алгоритма лечения пациентов с облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей благодаря подтвержденному патогенетическому ангиопротективному действию.

2. Применение в консервативной терапии препарата Славинорм в дозе 5 мг 2 раза в неделю, курсом 5 нед, способствует улучшению микроциркуляции (увеличению объема микроциркуляторного русла на 128%), росту значения ЛПИ и увеличению дистанции безболевой ходьбы.

3. Эффекты препарата сохранялись в течение всего периода наблюдения (через 3 мес после начала терапии или через 7—8 нед после окончания курса).

4. Назначение препарата возможно даже коморбидным пациентам совместно с комплексом базовой терапии. Профиль безопасности благоприятный, нежелательных явлений на фоне применения препарата не зафиксировано.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.