Наиболее распространенным демиелинизирующим заболеванием ЦНС является рассеянный склероз (РС). Этой патологией страдают преимущественно лица молодого трудоспособного возраста. Встречаемость Р.С. варьирует в зависимости от региона и составляет от 5 до 300 на 100 тыс. населения. В мире в настоящее время насчитывается около 2,3 млн больных РС [1, 2]. В последнее десятилетие в клиническую практику были внедрены высокоэффективные препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), среди которых особое место занимают моноклональные антитела.

Натализумаб (тизабри) является первым моноклональным антителом, зарегистрированным для терапии Р.С. Препарат представляет собой гуманизированные моноклональные антитела к α-4-интегрину — молекуле клеточной адгезии, экспрессирующейся на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Вследствие селективного ингибирования α-4-интегрина нарушается его взаимодействие с молекулой клеточной адгезии VCAM (Vascular cellular adhesion molecule-1) на поверхности эндотелиальных клеток гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Это препятствует проникновению лимфоцитов из циркулирующей крови в ЦНС, что сопровождается уменьшением выраженности иммунного ответа в веществе головного мозга. Показано также наличие у натализумаба ряда дополнительных эффектов, в частности способности ингибировать пролиферацию лимфоцитов и индуцировать их апоптоз [3].

Клиническая эффективность натализумаба при ремиттирующем РС была убедительна доказана в исследованиях AFFIRM [4] и SENTINEL. По данным исследования AFFIRM, монотерапия натализумабом по сравнению с плацебо приводит к понижению среднегодовой частоты обострений на 68%, замедлению прогрессирования инвалидизации на 42—54%, уменьшению среднегодового количества очагов, накапливающих контрастное вещество, на 92%, уменьшению количества новых или увеличивающихся в размере очагов на 83%. Кроме того, у 37% пациентов с РС в течение 2 лет терапии было достигнуто отсутствие клинических и радиологических признаков прогрессирования заболевания — статус NEDA-3 (No evidence of disease activity).

В дальнейшем высокая эффективность натализумаба при ремиттирующем РС (РРС) была подтверждена постмаркетинговым опытом применения препарата, а также рядом наблюдательных исследований, проводившихся, в том числе, в нашей стране [3, 5—7]. В России натализумаб для применения при РРС был зарегистрирован в 2010 г. В настоящее время препарат назначается при РС [8] в случае высокой активности заболевания на фоне терапии ПИТРС 1-й линии (интерфероны (ИФН) β, глатирамера ацетат, терифлуномид, диметилфумарат), а также пациентам с высокоактивным быстропрогрессирующим РС, не получавшим ранее ПИТРС.

При приеме натализумаба возможно развитие инфузионных реакций (головная боль, тошнота, головокружение, озноб при введении препарата; частота около 23%), реакции гиперчувствительности (крапивница, анафилактическая и анафилактоидная реакции; частота около 4%) [9], однако наиболее тяжелым осложнением терапии натализумабом является развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) [10, 11] — оппортунистического поражения ЦНС, развивающегося на фоне реактивации полиомавируса человека (JC-вирус — JCV), который приводит к лизису олигодендроцитов. Первичное инфицирование JCV, вероятно, происходит через дыхательную систему или желудочно-кишечный тракт и протекает бессимптомно. В дальнейшем вирус может персистировать в мочевыделительной системе, костном мозге, миндалинах и селезенке. Доля серопозитивных лиц в возрасте до 10 лет составляет менее 10%, в дальнейшем она стремительно увеличивается и в подростковом возрасте составляет 50—60%, продолжая постепенно нарастать в течение последующей жизни. К 70 годам 70—80% населения являются серопозитивными к JCV. Доля серопозитивных лиц среди пациентов с РС не отличается от общей популяции и составляет 55—60% [12].

Основным механизмом возникновения ПМЛ у пациентов с JC-вирусной инфекцией является нарушение иммунного контроля, приводящее к реактивации вируса, изменению вирусной ДНК и проникновению вируса в ЦНС. Изначально были описаны случаи развития ПМЛ на фоне первичных и вторичных иммунодефицитов, в том числе на фоне терапии иммунодепрессантами системных аутоиммунных заболеваний и при трансплантации органов. По данным на октябрь 2018 г. в мире зарегистрировано 792 случаев ПМЛ на фоне введения тизабри, включая 3 случая в Российской Федерации [13]. Разработан план управления рисками ПМЛ при терапии натализумабом, который учитывает следующие факторы риска развития ПМЛ: индекс антител (АТ) к JCV, продолжительность терапии натализумабом и наличие предшествующей иммуносупрессивной терапии (ИС) (рис. 1).

Активация JCV сначала протекает бессимптомно, впоследствии присоединяются когнитивные нарушения, афазии, психозы, нарушения зрения (гемианопсия), центральный тетрапарез. При этом наблюдаются характерные изменения вещества головного мозга по данным МРТ, что позволяет заподозрить развитие ПМЛ на асимптомной (доклинической) стадии при проведении регулярного МРТ-мониторинга и подтвердить его по данным исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациента методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), который определяет наличие копий ДНК JCV [15].

Представлено клиническое наблюдение развития ПМЛ на фоне терапии натализумабом у пациентки Г., 26 лет.

Симптоматика РС дебютировала в 2012 г., когда появилось онемение в левой половине тела, которое регрессировало самостоятельно, за медицинской помощью не обращалась. В июне 2014 г. после обострения хронического пиелонефрита возникли слабость и онемение в ногах. При МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги, соответствующие по форме, локализации сигнальным характеристикам демиелинизирующего процесса, при МРТ грудного отдела спинного мозга также выявлены множественные очаги, часть из которых накапливали контрастное вещество. Проведена пульс-терапия солумедролом в суммарной дозе 7 г, на фоне чего симптоматика регрессировала. С августа 2014 г. была начата терапия ИФНβ-1b. В сентябре 2014 г. при контрольной МРТ отмечалось появление новых очагов в веществе головного мозга, часть из которых накапливала контрастное вещество. Проведена пульс-терапия солумедролом в суммарной дозе 7 г. В ноябре 2014 г. появилась слабость в левой руке, при МРТ отмечена отрицательная динамика в виде появления новых очагов в веществе головного мозга, часть очагов накапливала контрастное вещество. Проведена пульс-терапия солумедролом в суммарной дозе 7 г, симптоматика регрессировала. При контрольной МРТ головного мозга в апреле 2015 г. была вновь отмечена отрицательная динамика в виде появления новых очагов, отмечалось накопление контрастного вещества частью очагов. Было проведено 3 сеанса плазмафереза с последующим введением солумедрола (суммарно 3 г). В начале мая 2015 г. пациентка отметила ухудшение состояния в виде появления слабости в левой ноге. Была проведена пульс-терапия солумедролом в суммарной дозе 4 г с положительным эффектом.

Ввиду высокой активности заболевания с июля 2015 г. пациентка была переведена на терапию натализумабом (исходный индекс АТ к JCV — 2,48), к июню 2018 г. она получила 36 инфузий препарата. За время терапии отмечалось одно обострение заболевания в январе 2016 г. в виде чувствительных нарушений, по поводу чего вновь была проведена пульс-терапия солумедролом в суммарной дозе 5 г с положительным эффектом. Учитывая высокий индекс АТ к JCV и продолжительность приема натализумаба более 2 лет, с июля 2017 г. пациентке было рекомендовано регулярное проведение МРТ головного мозга по сокращенному протоколу (который включал МРТ в аксиальной плоскости в режимах Т2, Т2-FLAIR и ДВИ) 1 раз в 3 мес.

В сентябре 2017 г. была выполнена МРТ головного мозга, при которой отрицательной динамики МРТ картины выявлено не было (рис. 2).

Следующая рекомендованная контрольная МРТ головного мозга через 3 мес в конце 2017 г. — начале 2018 г. выполнена не была, поэтому очередная МРТ головного мозга проводилась спустя 7 мес от предшествующего сканирования — в апреле 2018 г. (рис. 3),

В конце июля 2018 г. отмечалось ухудшение состояния в виде увеличения выраженности атаксии и появления слабости в правых руке и ноге. При МРТ, помимо множественных очагов демиелинизации в полушариях большого мозга, стволе и мозжечке, были выявлены изменения в области правой средней ножки мозжечка с переходом на мозжечок и продолговатый мозг, которые могли соответствовать ПМЛ (рис. 4).

В Научном центре неврологии 13.08.18 был произведен забор ЦСЖ, по результатам анализа которого было обнаружено 4680 копий/мл ДНК JCV. На основании данных МРТ головного мозга и результатов ПЦР ЦСЖ у пациентки был установлен ПМЛ. Больной был проведен высокообъемный плазмаферез с замещением 10 000 мл плазмы.

При проведении МРТ головного мозга 24.08.18 было выявлено некоторое увеличение зоны изменений, соответствующих ПМЛ, в правом полушарии мозжечка, средней ножке мозжечка и стволе мозга, появление небольшого участка накопления контрастного вещества в продолговатом мозге (что свидетельствует о начале нарушения проницаемости ГЭБ, а также — небольших размеров очага аналогичных характеристик в левом полушарии мозжечка (что свидетельствует о переходе монолобарной формы ПМЛ в распространенную форму) (рис. 5).

При проведении МРТ головного мозга 06.09.18 отмечалась динамика в виде изменения сигнальных характеристик (усиление МР-сигнала) в режимах Т2 и Т2-FLAIR, подчеркнутость некоторых борозд в режиме Т2-FLAIR в медиальных отделах правого полушария мозжечка (симптом «белой борозды» как подтверждение и нарастание отека), увеличения количества участков накопления контрастного вещества в продолговатом мозге и правом полушарии мозжечка по периферии (как подтверждение нарушения проницаемости ГЭБ — МРТ-признак воспаления); при этом объемного воздействия на окружающие ликворопроводящие пространства (в том числе в отношении пролабирования миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие) выявлено не было (рис. 6).

У пациентки 19.09.18 появилась головная боль, на следующий день — тошнота, диплопия, а утром 21.09.18 — нарастание симптомов, присоединение рвоты. При проведении МРТ головного мозга 21.09.18 была установлена динамика в виде изменения сигнальных характеристик (усиление МР-сигнала) в режимах Т2 и Т2-FLAIR, подчеркнутость борозд в режиме Т2-FLAIR во всех отделах вышеописанной зоны (симптом «белой борозды» — нарастание отека), увеличения в размере фрагмента зоны очага в продолговатом мозге (что объясняет появление стволовой клинической симптоматики), а также увеличения в размере очага ПМЛ в левом полушарии мозжечка, значительного увеличения количества участков накопления контрастного вещества во всей вышеописанной зоне и в противоположном левом полушарии мозжечка (как подтверждение полного раскрытия ГЭБ — МРТ-признак воспаления); при этом впервые наблюдались признаки объемного воздействия в виде деформации правых отделов четвертого желудочка и небольшого смещения червя мозжечка справа налево (рис. 7).

Учитывая выраженные МРТ-признаки отека и воспаления в виде полного раскрытия ГЭБ и накопления контрастного вещества всеми участками поражения в стволе мозга и полушариях мозжечка, а также присоединение объемного воздействия на окружающие структуры головного мозга, МРТ-картина была интерпретирована как ВСВИ.

Пациентке была проведена пульс-терапия солу-медролом в курсовой дозе 7 г, назначен прием таблетированного преднизолона, однако 28.09.18 вновь появилась отрицательная динамика в виде ограничения движений глазных яблок вправо, усиления степени выраженности нистагма, слабости мимической мускулатуры справа, снижения слуха на правое ухо, отклонение в пробе Ромберга вправо, появления мелкоамплитудного постурального тремора в правой руке (4,5 балла по шкале EDSS). Тем не менее, по данным МРТ головного мозга от 28.08.18, существенных изменений выявлено не было: сохранялся прежний объем и размеры изменений субтенториальной локализации, а также степень накопления контрастного вещества, признаки объемного воздействия в виде деформации правых отделов четвертого желудочка и небольшого смещения червя мозжечка справа налево прежней выраженности, нарастания объемного воздействия не наблюдалось. Пролабирования миндалин мозжечка ниже края большого затылочного отверстия также выявлено не было.

На фоне введения дексаметазона по 16 мг 2 раза в сутки была отмечена положительная динамика в виде регресса глазодвигательных нарушений, уменьшения диплопии, восстановления силы мимической мускулатуры, регресса двигательных нарушений, восстановления слуха. По данным контрольных МРТ головного мозга от 05.10.18, 12.10.18 и 30.10.18 была выявлена положительная динамика в виде уменьшения в размерах и изменения сигнальных характеристик очага ПМЛ субтенториальной локализации (организация очага поражения), постепенное уменьшение степени накопления контрастного вещества вплоть до его полного отсутствия, а также отсутствие признаков объемного воздействия (рис. 8).

При осмотре пациентки 30.10.18 в неврологическом статусе сохранялось двоение при взгляде вправо. Наблюдались мелкоразмашистый нистагм при взгляде в стороны, сглаженность правой носогубной складки, легкое снижение слуха слева, правосторонний гемипарез с легким снижением мышечной силы, симптом Бабинского справа. Походка — паретико-атаксическая, дистанция ходьбы не ограничена. Координаторные пробы выполняла с инфекционным тремором справа. В пробе Ромберга пошатывалась. Значения по шкале EDSS — 3,5 балла.

Динамика клинической картины пациентки Г. и применявшаяся на протяжении заболевания терапия графически представлены на рис. 9.

В ближайшей перспективе планируется контрольное исследование ЦСЖ с определением количества копий ДНК JCV и выполнение МРТ головного мозга с контрастированием, в случае наличия сохраняющейся положительной динамики — снижение дозы таблетированного преднизолона. Открытым остается вопрос о дальнейшей тактике лечения пациентки.

Особенностью описанного клинического случая является исключительно субтенториальное расположение очаговых изменений, обусловленных ПМЛ, что, по данным разных исследователей, встречается в 10—20% случаев [16]. Представленное наблюдение подчеркивает важность тщательного соблюдения плана управления рисками терапии натализумабом, в том числе своевременное выполнение МРТ с целью выявления изменений, типичных для ПМЛ, на максимально раннем (доклиническом) этапе его развития.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: tarassimaniv@ya.ru
https://orcid.org/0000-0001-7256-2668