Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) — иммуноопосредованное демиелинизирующее воспалительное заболевание ЦНС, характеризующееся в основном острым началом и монофазным течением [1—3]. Впервые заболевание было описано в VIII веке у детей после ветряной оспы и кори. Хотя ОРЭМ может развиваться в любом возрасте, подавляющее число случаев заболевания развивалось у детей после вакцинации или перенесенного инфекционного заболевания. Встречаемость ОРЭМ у детей составляет 0,1—0,6 случая на 100 000 населения в год, у взрослых эпидемиология ОРЭМ остается неизученной [2].

Согласно современным представлениям, ведущее значение в развитии ОРЭМ имеют иммуноопосредованные механизмы, приводящие к выработке аутоантител к белкам миелина — основному белку миелина (ОБМ), протеолипидному белку (ПЛБ) и миелинолигодендроцитарному гликопротеину (МОГ) — по механизму молекулярной мимикрии. Предшествующее ОРЭМ инфекционное заболевание или вакцинации при этом выступают в качестве триггерного фактора [3—6]. По данным патоморфологических исследований [5, 7, 8], при ОРЭМ выявляются периваскулярная демиелинизация, очаги глиоза и воспалительные инфильтраты, содержащие Т- и В-лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки и эозинофилы, в части случаев наблюдаются формирование петехиальных геморрагий и признаки венулярного некроза.

Клиническая картина ОРЭМ характеризуется острым началом с развитием энцефалопатии (спутанность сознания, угнетение уровня бодрствования вплоть до комы) и признаков многоочагового поражения ЦНС, включающих двигательные, координаторные нарушения, признаки поражения ствола и черепных нервов, эпилептические приступы, нарушения высших корковых функций и другие симптомы. В дебюте заболевания могут отмечаться лихорадка и менингеальные симптомы. Заболевание, как правило, быстро прогрессирует с формированием максимальной выраженности симптомов через несколько суток после дебюта [1, 2, 5].

При нейровизуализации у пациентов с ОРЭМ выявляются множественные двусторонние асимметричные, часто сливные очаги демиелинизации, локализованные в субкортикальном и центральном белом веществе полушарий, стволе мозга (53%), мозжечке (50%), а также спинном мозге (33%). В патологический процесс может вовлекаться глубинное серое вещество (таламус, базальные ганглии). Характерным признаком является отсутствие диссеминации патологического процесса во времени по данным нейровизуализации (отсутствие гипоинтенсивных в режиме Т1-ВИ очагов, одновременное накопление контрастного вещества всеми очагами) [5, 9]. Воспалительные изменения в ЦСЖ наблюдаются при ОРЭМ в 50—80% случаев и представлены умеренным, преимущественно лимфоцитарным, плеоцитозом и/или небольшим увеличением уровня белка. Примерно у 1/3 пациентов с ОРЭМ обнаруживается интратекальный синтез олигоклональных антител [5].

Учитывая отсутствие специфичных биомаркеров, диагностика ОРЭМ до настоящего времени основана на тщательном клиническом, нейровизуализационном и лабораторном анализе, а также исключении других заболеваний. Важно отметить, что диагностические критерии ОРЭМ для взрослых не разработаны. Критерии диагностики ОРЭМ были предложены только для детского возраста Международной группой по изучению рассеянного склероза у детей (International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria — IPMSSG) [10]. Согласно критериям IPMSSG, при постановке диагноза ОРЭМ у пациента должны наблюдаться все нижеперечисленные признаки:

— первое многоочаговое клинически значимое поражение ЦНС предположительно демиелинизирующего характера;

— энцефалопатия, не объясняющаяся (не обусловленная) лихорадкой;

— отсутствие новых симптомов и изменений на МРТ-изображении через 3 мес и более после начала заболевания;

— по данным МРТ выявляются типичные диффузные, плохо ограниченные, большие (более 1—2 см) очаги, вовлекающие преимущественно белое вещество головного мозга; Т1-гипоинтенсивные очаги редки; может наблюдаться поражение глубокого серого вещества (таламус, базальные ганглии).

Однако критерии диагностики IPMSSG подвергаются критике в связи с необходимостью таких признаков для постановки диагноза, как энцефалопатия и многоочаговое поражение ЦНС, которые обнаруживаются не во всех случаях [11]. По данным M. Boesen и соавт. [12], даже у детей диагноз ОРЭМ ставится в полном соответствии с критериями IPMSSG лишь в 35% случаев.

У взрослых диагностика ОРЭМ вызывает значительные трудности не только в связи с отсутствием диагностических критериев, но и вследствие недостаточной изученности клинических и нейровизуализационных особенностей, которые представлены лишь в единичных работах на небольших выборках пациентов [3, 9, 13—16]. В дебюте заболевания часто возникают сложности при проведении дифференциального диагноза ОРЭМ с рассеянным склерозом (РС) с ОРЭМ-подобным началом, другими аутоиммунными заболеваниями ЦНС, васкулитами с поражением сосудов головного мозга, опухолями и другими заболеваниями [5, 17—19]. Большие трудности в дифференциальной диагностике с РС вызывают также случаи возвратного и мультифазного ОРЭМ.

Цель исследования — анализ клинических, нейровизуализационных и лабораторных особенностей ОРЭМ у взрослых с анализом частоты диагностических ошибок на этапе первичного обследования.

В исследование были включены 23 пациента (18 женщин и 5 мужчин) в возрасте от 21 года до 66 лет (средний возраст 39,7±14,0 лет), госпитализированных в Научный центр неврологии в период с 2011 по 2016 г. с первоначальным диагнозом ОРЭМ.

Критерии постановки диагноза ОРЭМ:

— клинические — острое или подострое начало заболевания с признаками многоочагового поражения ЦНС;

— нейровизуализационные — наличие признаков многоочагового поражения вещества головного мозга, предположительно демиелинизирующего характера; отсутствие признаков диссеминации патологического процесса во времени (одновременное наличие очагов, накапливающих и не накапливающих контрастное вещество, наличие гипоинтенсивных очагов в режиме Т1-ВИ);

— лабораторные — исключение инфекционных и системных аутоиммунных заболеваний при проведении исследования сыворотки крови и ЦСЖ.

Во всех случаях проводилась оценка клинических особенностей течения заболевания. Анализировались наличие предшествующего инфекционного заболевания или вакцинации, время от дебюта заболевания до госпитализации, наличие признаков энцефалопатии, а также частота различных клинических проявлений заболевания. Всем пациентам выполнялась МРТ головного и спинного мозга с внутривенным контрастным усилением, по данным которой определялась частота выявления очагов в белом веществе полушарий головного мозга, перивентрикулярно, в мозолистом теле, в базальных ганглиях и таламусе, инфратенториально (ствол, мозжечок), а также в спинном мозге. Кроме того, всем пациентам осуществляли люмбальную пункцию с исследованием ЦСЖ, включавшем определение цитоза и концентрации белка, серологические тесты и полимеразную цепную реакцию для исключения инфекционного генеза заболевания. Проводилось исследование сыворотки крови и ЦСЖ для выявления олигоклональных антител, а также исследование сыворотки крови на аутоантитела — маркеры системных аутоиммунных заболеваний (антитела к двуспиральной ДНК, антинуклеарный фактор, антинейтрофильные цитоплазматические антитела).

Ретроспективное наблюдение за пациентами продолжалось от 12 мес до 7 лет. Окончательный диагноз устанавливался после получения результатов дополнительного обследования, в ряде случаев — на основании появления новых эпизодов развития неврологической симптоматики.

После проведения полного обследования и динамического наблюдения пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу включили 14 пациентов, у которых не было выявлено наличие другого заболевания и был установлен окончательный диагноз ОРЭМ. Во 2-ю группу вошли 9 больных, у которых было обнаружено другое заболевание, объясняющее неврологическую симптоматику и изменения при нейровизуализации. Из них у 6 был диагностирован РС в соответствии с критериями McDonald (2010) и при динамическом наблюдении были выявлены клинические и/или нейровизуализационные признаки диссеминации патологического процесса во времени. У 1 пациентки молодого возраста анализ результатов нейровизуализационного обследования позволил заподозрить синдром Сусака, который был подтвержден на основании выявления асимптомного поражения сосудов сетчатки по данным флюоресцентной ангиографии. В 1 случае тщательный сбор анамнеза заболевания, клинических и нейровизуализационных проявлений позволил установить диагноз мультифокальной воспалительной лейкоэнцефалопатии, индуцированной приемом левамизола. Еще у 1 пациента окончательный диагноз первично-множественной лимфомы ЦНС был установлен лишь при проведении аутопсии. Таким образом, частота ошибочной диагностики ОРЭМ при первом обследовании пациентов составила 39%.

Средняя продолжительность симптомов от дебюта заболевания до госпитализации составила у всех больных 1-й группы (4 мужчин и 10 женщин; средний возраст 42,7±12,6 года) 14 сут (от 2 до 23 сут), средний временной интервал от первых проявлений неврологических симптомов до максимума их проявления — 7 сут (от 2 до 15 сут). В 37% случаев заболевание дебютировало в зимнее время (весна, лето и осень — по 21% случаев). У 8 (57%) пациентов развитию неврологической симптоматики предшествовали признаки неспецифической респираторной вирусной инфекции за 5—15 сут до появления неврологической симптоматики.

У 13 пациентов 1-й группы при госпитализации наблюдались признаки энцефалопатии, включающие сонливость, поведенческие изменения, в 2 случаях — снижение уровня бодрствования. У всех больных ОРЭМ отмечалась неврологическая симптоматика, свидетельствующая о поражении нескольких отделов ЦНС. Наиболее распространенными клиническими проявления были атаксия (у 12 пациентов; 86%), двигательные нарушения в виде центрального геми- или тетрапареза (у 11; 79%), афазия (у 9; 64%); реже встречались признаки поражения ствола мозга и черепных нервов (у 5; 33%), чувствительные нарушения (у 5; 36%) и головная боль (у 3; 21%). Признаки поражения спинного мозга были выявлены в 1 случае. Случаев развития эпилептических приступов, а также признаков поражения зрительных нервов, лихорадки и менингеального синдрома зарегистрировано не было.

При анализе результатов нейровизуализационного обследования в режимах Т2 и FLAIR у всех пациентов с ОРЭМ были выявлены признаки мультифокального поражения белого вещества головного мозга с формированием гиперинтенсивных очагов, расположенных в лобных, височных, теменных и затылочных долях, а также инфратенториально. При введении контрастного вещества отмечалось его накопление всеми очагами по типу кольца или полукольца. У 5 (33%) пациентов были обнаружены инфратенториальные очаги (у 25% в стволе мозга, у 8% в мозжечке), перивентрикулярные очаги также были выявлены у 5 (33%) больных ОРЭМ. Поражение мозолистого тела было установлено у 4 (29%) пациентов, у 2 (14%) — вовлечение в патологический процесс глубинного серого вещества полушарий, у 1 (7%) — поражение шейного отдела спинного мозга.

При анализе результатов исследования ЦСЖ у 3 пациентов 1-й группы не было обнаружено патологических изменений, у 7 (50%) был выявлен умеренный (максимально до 123/мм³), преимущественно лимфоцитарный, плеоцитоз. Небольшое увеличение уровня белка (максимально до 0,77 г/л) было установлено у 2 пациентов. У 4 (29%) пациентов наблюдался интратекальный синтез олигоклональных антител в ЦСЖ (тип синтеза 2).

У 2 пациентов с ОРЭМ (через 8 и 20 мес соответственно) было отмечено развитие повторных эпизодов многоочаговой неврологической симптоматики с появлением новых очагов по данным МРТ. При этом клиническая картина и данные нейровизуализационного обследования наиболее соответствовали повторному эпизоду ОРЭМ. Таким образом, у этих больных был установлен диагноз «мультифазный ОРЭМ».

При анализе результатов обследования пациентов 2-й группы (8 женщин, 1 мужчина; средний возраст 35±15,6 года) с альтернативным окончательным диагнозом было установлено, что ни в одном случае развитию неврологической симптоматики не предшествовало инфекционное заболевание. Средняя продолжительность симптомов от дебюта заболевания до госпитализации составила 16 сут (от 3 до 40 сут), средний временной интервал от первых проявлений неврологических симптомов до максимума их проявления — 9 сут (от 6 до 20 сут). Среди неврологических нарушений наиболее часто выявлялись атаксия (у 6 пациентов), двигательные (у 6) и чувствительные (у 5) нарушения, афазия (у 3), признаки поражения черепных нервов, кроме зрительного (у 3), головная боль (у 2). Симптомы энцефалопатии наблюдались у 3 больных (при синдроме Сусака, лимфоме и левамизол-ассоциированной мультифокальной воспалительной лейкоэнцефалопатии). У 4 из 6 пациентов с окончательным диагнозом РС были обнаружены клинические признаки оптического неврита, который ни разу не наблюдался в группе пациентов с ОРЭМ.

У всех пациентов 2-й группы при проведении МРТ было выявлено билатеральное асимметричное поражение вещества головного мозга. Инфратенториальные очаги были обнаружены у 4 больных. Важно отметить, что у 5 из 6 пациентов с РС наблюдалось поражение перивентрикулярного белого вещества и у 4 из 6 — вовлечение в патологический процесс мозолистого тела. Кроме того, в 2 случаях при РС было выявлено поражение спинного мозга, вовлечение базальных ганглиев — в 1 случае у пациента с лимфомой ЦНС.

При анализе ЦСЖ у 5 пациентов 2-й группы был установлен умеренный лимфоцитарный плеоцитоз. Увеличение уровня белка было выявлено в 1 случае у пациента с синдромом Сусака, у 2 пациентов с РС был обнаружен интратекальный синтез олигоклональных антител.

Полученные данные подтверждают трудности дифференциальной диагностики ОРЭМ и других заболеваний на этапе первичного обследования пациентов с впервые возникшим острым многоочаговым поражением ЦНС. Частота ошибочной диагностики ОРЭМ составляет 39%. Наиболее часто ОРЭМ ошибочно диагностируется у пациентов с тяжелым дебютом Р.С. Ранняя дифференциальная диагностика ОРЭМ и РС имеет большое значение в связи с различным прогнозом и важностью раннего назначения при РС иммуномодулирующей терапии. В то же время необходимо отметить, что ошибочная диагностика ОРЭМ возможна не только при РС, но и при других заболеваниях, характеризующихся многоочаговым поражением головного мозга и имеющих сходные с ОРЭМ клинические и нейровизуализационные проявления.

Результаты настоящего исследования показали, что некоторые клинические особенности могут использоваться как вспомогательные признаки при проведении дифференциального диагноза ОРЭМ. В частности, энцефалопатия, не рассматриваемая в качестве облигатного признака ОРЭМ (в связи с данными литературы об ее относительно низкой встречаемости у взрослых [9, 16]), была выявлена у 13 из 14 пациентов с ОРЭМ. У пациентов с другими заключительными диагнозами энцефалопатия была выявлена в 3 случаях из 9, однако ни в одном случае не наблюдалась у пациентов с РС. С другой стороны, ни у одного пациента с ОРЭМ не наблюдались признаки оптического неврита, в то время как у 4 из 6 пациентов с РС было установлено поражение зрительного нерва. Данные о низкой частоте поражения при ОРЭМ у взрослых зрительных нервов согласуются с результатами ранее проведенных исследований [9, 13, 14]. Кроме того, в настоящем исследовании была выявлена низкая частота поражения спинного мозга при ОРЭМ у взрослых (1 случай из 14). При Р.С. оно наблюдалось в 3 случаях из 6. Наконец, ни в одном случае у пациентов 2-й группы не было получено указаний на наличие перенесенного инфекционного заболевания до развития неврологической симптоматики, в то время как у пациентов с подтвержденным ОРЭМ этот признак был выявлен более чем в 50% случаев, что согласуется с данными других авторов [13, 15, 16]. Таким образом, наличие энцефалопатии, указаний на инфекционное заболевание до появления неврологической симптоматики, а также отсутствие поражения зрительных нервов и спинного мозга могут рассматриваться в качестве клинических признаков, увеличивающих вероятность ОРЭМ. Следует обратить внимание на то, что в настоящем исследовании не было случаев ОРЭМ, протекающего с лихорадкой и менингеальным синдромом, которые с относительно высокой частотой описаны в других работах [9, 13, 14].

Анализ нейровизуализационных особенностей поражения головного мозга у пациентов 1-й и 2-й групп также подтверждает сложность дифференциальной диагностики ОРЭМ и других заболеваний. В частности, такие типичные для РС признаки, как поражение перивентрикулярного белого вещества и мозолистого тела, в части случаев наблюдались также и при ОРЭМ, что согласуется с данными других авторов [9, 13, 15, 16]. С другой стороны, во всех случаях у пациентов с окончательным диагнозом РС уже в дебюте заболевания было выявлено билатеральное асимметричное поражение белого вещества головного мозга с наличием крупных, в частности сливных, очагов демиелинизации с накоплением контрастного вещества, что считается типичным для ОРЭМ. Для подтверждения диссеминации патологического процесса во времени во всех случаях потребовалось динамическое наблюдение, в том числе повторное проведение нейровизуализационного обследования. Поражение глубинного серого вещества (базальные ганглии, ствол), характерное для ОРЭМ [9, 14, 20], было выявлено только в 2 случаях из 14, что не позволяет рассматривать этот признак в качестве диагностически значимого.

Результаты настоящего исследования подтвердили низкую специфичность выявления интратекального синтеза олигоклональных антител в ЦСЖ (тип синтеза 2), который был обнаружен у 4 из 14 пациентов с ОРЭМ (29%), что согласуется с данными других авторов [9, 13—15]. Хотя частота выявления олигоклональных антител в ЦСЖ при РС значительно выше (до 92%) [21], их обнаружение при ОРЭМ более чем в 1/3 случаев, а также возможность выявления при многих других воспалительных заболеваниях [22, 23] не позволяют применять этот маркер для дифференциальной диагностики.

Таким образом, сложности диагностики ОРЭМ связаны с отсутствием патогномоничных клинических и нейровизуализационных признаков этого заболевания, а также специфичных молекулярных биомаркеров. Постановка правильного диагноза требует тщательного анализа клинической и радиологической картины заболевания, проведения ряда дополнительных обследований, а также динамического наблюдения за пациентами, включая нейровизуализационное обследование в динамике. Большое значение имеет разработка ранних дифференциально-диагностических маркеров ОРЭМ и РС для определения долгосрочного прогноза и выбора правильной тактики ведения пациента после острого периода [3, 24, 25].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: korzhovajulia@gmail.com
https://orcid.org/0000-0003-1315-7587