Оптиконейромиелит (ОНМ) и спектр заболеваний ОНМ (ЗСОНМ), куда входят в том числе и антитела к миелиновому олигодендроцитарному гликопротеину (MOG-IgG-ассоциированные синдромы), являются иммуноопосредованными воспалительными состояниями центральной нервной системы (ЦНС), которые часто вовлекают зрительные нервы и спинной мозг при относительной сохранности головного мозга [1—3].

Точные эпидемиологические данные по распространенности ОНМ до недавнего времени отсутствовали, отчасти это было обусловлено тем, что менялись представления о самом заболевании, пересматривались диагностические критерии, повышалась доступность методов лабораторной диагностики [4]. Считалось, что ОНМ преимущественно распространен среди лиц африканского и азиатского происхождения, уроженцев государств Латинской Америки, коренных народов Северной Америки, при этом отмечалось, что частота заболеваемости рассеянным склерозом (РС) в этих популяциях относительно более низкая. В большинстве регионов мира эпидемиологические исследования либо не проводились, либо не завершены к настоящему моменту [5].

В 2015 г. был опубликован метаанализ [6], который обобщил данные 9 исследований, посвященных распространенности ОНМ, при этом обязательно учитывалось соответствие диагностическим критериям 2006 г., а также расчет распространенности заболевания. По усредненным данным, среди отдельных популяций Кубы, Дании, Мексики, Ирана, Индии, Великобритании (Мерсисайд, Юго-Восточный Уэльс), Японии, Французской Вест-Индии распространенность составила 1,82 на 100 000 населения (от 0,52 в Кубе до 4,4 в Дании). Периоды расчета распространенности охватывали 1993—2013 гг. Во всех исследованиях, за исключением кубинского, представлены данные по региональной распространенности. При этом в ряде исследований не было продемонстрировано различий в распространенности в зависимости от этнического состава. Заболеваемость была рассчитана лишь в 4 исследованиях и варьировала от 0,053 (Куба) до 0,4 (Дания) новых случаев на 100 000 населения [7—15]. Данные о среднем возрасте на момент начала заболевания были представлены в 6 исследованиях; диапазон составил 30—39,5 года. В 4 исследованиях было указано соотношение женщин и мужчин с ОНМ, во всех преобладали женщины, соотношение варьировало от 2,27:1 до 9,8:1 [6].

Также в 2013 г. был проанализирован срез международной базы данных Multiple Sclerosis International Federation, согласно которой распространенность ОНМ составила от 0,05 (Ирак, Кения) до 7 (Эстония) на 100 000 населения [6]. В последующем были представлены данные по другим регионам: США, Олмстед: 3,9:100 000, Мартиника 10:100 000 [16].

После принятия в 2015 г. критериев ЗСОНМ в ряде популяций был произведен пересмотр структуры демиелинизирующих заболеваний, что привело к тому, что к ЗСОНМ стали относить те состояния, которые ранее не могли быть отнесены к ОНМ, например изолированный оптический неврит или продольный распространенный миелит, ассоциированные с антителами к аквапорину-4 (AQP4-IgG), что повлияло на выявляемость заболевания. Так, при сравнительном применении критериев 2006 и 2015 г. заболеваемость в шведской популяции возросла с 0,03 до 0,079 на 100 000, а распространенность составила 1,04 на 100 000 населения, в японской популяции — с 1,64 до 3,42 на 100 000 населения [17—18]. Показано [19] отсутствие зависимости распространенности ЗСОНМ от географической широты, хотя и признается наличие дисбаланса по этнической принадлежности и отдельным регионам, что отличает ОНМ от РС, для которого характерен градиент роста заболеваемости с увеличением широты.

Таким образом, распространенность ОНМ в том числе среди представителей европеоидной расы, по данным различных эпидемиологических исследований, сегодня является достаточно высокой. При этом распространенность ОНМ может быть не полностью зарегистрирована, поскольку ряд случаев, вероятно, никогда не был диагностирован, а некоторые случаи могли быть ошибочно диагностированы как РС [20].

Около 3% ОНМ составляют семейные случаи, однако вклад наследственных факторов в развитие заболевания не изучен. Выявлена повышенная ассоциация с аллелями гена HLA (HLA-DQA1*05:03, НLA-DRB1*16:02 и HLA-DPB1*05:01), отличающимися от ассоциированных с РС [21—23].

В основе ЗСОНМ лежит аутоиммунный процесс, начинающийся с активной продукции специфических антител на периферии, с последующим проникновением их через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и связыванием с белком аквапорином-4, который расположен на мембране астроцитарных ножек, участвующих вместе с капиллярами в формировании ГЭБ. Это приводит к развитию воспалительной реакции, активации системы комплемента, повышенной продукции воспалительных цитокинов (IL-6, IL-17, IL-8, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). Нарушение клеточных механизмов транспорта воды, повреждение ГЭБ и активная инфильтрация периваскулярного пространства клеточными элементами крови (нейтрофилы, эозинофилы) способствуют развитию демиелинизации, гиперплазии сосудистой стенки с гиалинизацией стенок капилляров, некрозу олигодендроцитов и нейронов и образованию полостей как в белом, так и сером веществе спинного мозга. Большое значение имеют В-клеточно-индуцированные реакции [2, 24—27]. В отличие от РС, в основе развития которого лежат преимущественно клеточные механизмы, ОНМ является аутоиммунной астроцитопатией/каналопатией, которая имеет гуморальноопосредованный механизм [25—26].

У 30% пациентов развитие ЗСОНМ не связано с образованием AQP4-IgG к AQP4 — самому распространенному белку водных каналов в ЦНС, у 15% заболевание возникает в результате повреждения MOG — специфического белка миелина ЦНС, принадлежащего к суперсемейству иммуноглобулинов. Несмотря на то что ЗСОНМ и MOG-IgG-синдромы имеют множество сходных клинических проявлений, они являются самостоятельными формами с четко выраженными патофизиологическими механизмами и гистопатологическими особенностями [28—31]. Содержание MOG в мембране олигодендроглиоцита не превышает 0,1% всех белков. Высокая энцефалитогенная активность в экспериментальных исследованиях предполагает ведущую роль белка в качестве аутоантигена при ряде демиелинизирующих заболеваний. Ранее считалось, что антитела MOG-IgG преимущественно вовлечены в патогенез РС [32]. Однако на основании последних исследований, полученных методами иммуноферментного анализа (ИФА) и детекции антител с использованием клеточной презентации антигена, было продемонстрировано, что MOG-IgG выявляются в основном при ЗСНОМ, к которым относятся оптический неврит, миелит, стволовой энцефалит и др., с AQP4-IgG-серонегативным статусом (отсутствие AQP4-IgG). Кроме того, MOG-IgG могут быть идентифицированы при остром рассеянном энцефаломиелите (ОРЭМ) и атипичных вариантах демиелинизации. Известно, что ¾ пациентов c ЗСОНМ серопозитивны по AQP4-IgG, в то время как сывороточные антитела к MOG выявляются только у небольшого процента серонегативных по AQP4-IgG пациентов с ЗСОНМ [30—34]. Отсутствие сосуществования AQP4-IgG и MOG-IgG в сыворотке крови одного и того же пациента также свидетельствует о том, что синдромы AQP4-IgG, ЗСОНМ и анти-MOG являются различными заболеваниями [35]. С другой стороны, отсутствие AQP4-IgG или MOG-IgG у части пациентов с фенотипом ЗСОНМ наводит на мысль, что другие аутоантитела также могут играть роль в патогенезе ЗСОНМ.

Согласно современным взглядам, заболевания, ассоциированные с MOG-IgG, рекомендуется выделять в отдельную нозологическую форму — MOG-IgG-энцефаломиелиты. Это обусловлено тем, что для заболеваний, ассоциированных с MOG-IgG, характерен собственный спектр клиническо-радиологических проявлений. Также важно, что подход к терапии этой формы демиелинизации отличается от лечения Р.С. Прекращение терапии кортикостероидами при MOG-IgG-энцефаломиелитах может приводить к развитию обострений и требует тщательного динамического наблюдения за пациентами и индивидуального подбора курса лечения. Применение плазмафереза, иммуноабсорбции, анти-B-клеточных препаратов эффективно при MOG-IgG-энцефаломиелитах, в то время как использование препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), неэффективно или приводит к ухудшению состояния больных [36].

Для пациентов с MOG-IgG характерны дебют заболевания в более молодом возрасте, начинающийся преимущественно с двустороннего оптического неврита, более мягкое течение заболевания: хорошее восстановление после обострений, более медленное нарастание стойкой инвалидизации, меньшая частота обострений по сравнению с пациентами, позитивными по AQP4-IgG [37].

Выделяют монофазный и рецидивирующий типы течения заболевания. При рецидивирующем типе, развивающемся у 80% пациентов, первые атаки оптического неврита и миелита могут быть разделены между собой по времени неделями или даже годам; на протяжении 1-го года заболевания обострения возникают у 55% пациентов с AQP4-IgG, на протяжении первых 3 и 5 лет — у 78 и у 99% соответственно. Монофазное течение зарегистрировано менее чем у 20% пациентов с ОНМ; одновременно возникают одно- либо двусторонний неврит зрительного нерва и поперечный миелит, затем повторные эпизоды миелита и/или оптического неврита не регистрируются. Пациенты с ОНМ чаще серонегативны по AQP4-IgG. ОНМ протекает обычно тяжелее, чем РС, восстановление после атак оптикомиелита, как правило, неполное (в 64% случаев). Также, в отличие от РС, для ОНМ нехарактерно вторичное прогрессирование. Таким образом, основной вклад в формирование стойкого неврологического дефицита при ОМН вносят остаточные явления обострений [2].

В 2015 г. Международной группой по диагностике ОНМ были разработаны и предложены для клинического применения диагностические критерии ЗСОНМ. Два принципиально новых положения касаются терминологии и диагностического значения такого критерия, как наличие у пациента AQP4-IgG [38]. Во-первых, рекомендовано использовать единый термин ЗСОНМ, учитывая, что клиника, иммунопатогенез и терапия пациентов с ЗСОНМ принципиально не отличаются от ОНМ и его неполных форм, которые в последующем зачастую трансформируются в ОНМ [39]. Во-вторых, эти критерии являются в большей степени клиническими, в то время как наличие AQP4-IgG утратило свое самостоятельное диагностическое значение. Основываясь на этих критериях, диагноз ЗСОНМ может быть установлен у серонегативных пациентов или больных с неизвестным AQP4-IgG-статусом. Новые критерии стратифицированы в зависимости от выявления у пациента AQP4-IgG. При их обнаружении диагноз ЗСОНМ может быть установлен уже при наличии одного из 6 перечисленных ниже клинических синдромов. При отсутствии антител либо при невозможности их исследования необходимо наличие как минимум 2 различных клинических проявлений (одно из которых относится к наиболее типичным), подтвержденных данными магнитно-резонансной томографии (МРТ) (табл. 1)

К типичным проявлениям относят оптический неврит, поперечный миелит и синдром поражения area postrema, реже наблюдаются синдромы поражения ствола мозга, диэнцефальной области и полушарий головного мозга [40—45]. Очаговые изменения возникают преимущественно в участках головного мозга с высокой экспрессией AQP4 [46].

Диагностические критерии ЗСОНМ с AQP4-IgG:

1. Не менее одного основного клинического проявления.

2. Положительный тест на AQP4-IgG при использовании наиболее информативного из существующих методов обнаружения антител (рекомендуется использование метода клеточной презентации антигена).

3. Исключение альтернативных диагнозов (табл. 2).

Диагностические критерии для ЗСОНМ при отсутствии AQP4-IgG либо при неизвестном AQP4-IgG-статусе:

1. Не менее 2 основных клинических проявлений, явившихся результатом одного или нескольких клинических обострений и соответствующих всем нижеследующим характеристикам:

— как минимум 1 клиническое проявление должно относиться к оптическому невриту, острому продольному распространенному поперечному миелиту либо синдрому поражения аrea postrema;

— диссеминация в месте (2 или более различных клинических проявлений, относящихся к категории основных);

— соответствие дополнительным прилагаемым требованиям к МРТ.

2. Отрицательный тест на AQP4-IgG при использовании наиболее информативного из существующих методов обнаружения антител либо невозможность проведения теста.

3. Исключение альтернативных диагнозов (см. табл. 2).

Основные клинические синдромы:

1. Оптический неврит.

2. Острый миелит.

3. Синдром поражения аrea postrema: эпизод икоты или тошноты/рвоты, который не объясняется иными причинами.

4. Острый стволовой синдром.

5. Симптоматическая нарколепсия или острый диэнцефальный клинический синдром с наличием на МРТ-изображении типичных для ЗСОНМ очагов поражения диэнцефальной области.

6. Церебральный синдром с наличием на МРТ-изображении типичных для ЗСОНМ очагов поражения.

Дополнительные требования к МРТ у AQP4-IgG-негативных пациентов и при невозможности исследования AQP4-IgG:

1. Острый оптический неврит:

— картина МРТ головного мозга должна соответствовать норме или обнаруживать лишь неспецифические очаги в белом веществе;

— в зрительном нерве должны обнаруживаться или Т2-гиперинтенсивные, или накапливающие гадолиний на Т1-взвешенных изображениях очаги поражения протяженностью более ½ длины зрительного нерва, или вовлекающие область хиазмы.

2. Острый миелит: при МРТ спинного мозга должен обнаруживаться интрамедуллярный очаг протяженностью 3 и более смежных сегментов либо локальная атрофия 3 и более смежных сегментов спинного мозга у пациентов с наличием в анамнезе острого миелита.

3. Синдром поражения аrea postrema: должны выявляться очаги поражения в дорсальных отделах продолговатого мозга/аrea postrema (рис. 1).

4. Острый стволовой синдром: должны определяться очаги поражения в периэпендимальных отделах ствола мозга.

Пациенты с подозрением на ЗСОНМ нуждаются в тщательном сборе анамнестических данных, физикальном осмотре с последующей комплексной лабораторной диагностикой. Последняя включает тесты на инфекционные заболевания, саркоидоз, лимфому и другие опухоли, паранеопластические синдромы, метаболические нарушения, ряд других аутоиммунных заболеваний. Анализ сыворотки на AQP4-IgG и MOG-IgG имеет крайне важное диагностическое значение для всех пациентов с подозрением на ЗСОНМ.

Результаты ряда исследований, включивщих несколько тысяч пациентов с РС, ЗСОНМ и MOG-IgG-ассоциированными заболеваниями, показали целесообразность применения методов диагностики, основанных на клеточной презентации антигенов (проточная цитометрия или иммунофлюоресценция). Иммуноблоттинг (ИБ) и ИФА в настоящее время не рекомендуются к использованию для выявления MOG-IgG в виду низкой специфичности. Ложноотрицательные результаты встречались намного чаще во время ремиссии, после высокообъемного плазмафереза, при использовании иммуносупрессивной терапии [47].

Показания для проведения теста на AQP4-IgG [48, 49]:

1) острый поперечный продольный миелит (более 3 сегментов) без очаговых изменений при МРТ головного мозга или с наличием очагов в веществе головного мозга, не характерных для РС;

2) грубое одностороннее поражение зрительного нерва с плохим восстановлением после терапии, частые рецидивирующие невриты, двустороннее одновременное поражение зрительных нервов или хиазмы, неврит зрительного нерва, связанный с длительным поражением зрительного нерва;

3) симптомы поражения area postrema (неукротимая рвота, тошнота без видимых причин);

4) диэнцефальный синдром с очаговыми изменениями неизвестной этиологии;

5) криптогенные лейкоэнцефалопатии;

6) пациенты с РС, исходно не отвечающие на терапию ПИТРС, или пациенты с РС, у которых наблюдается ухудшение состояния на фоне инициации терапии ПИТРС;

7) энцефалопатия неизвестной природы.

Если при первичном тестировании на AQP4-IgG результат оказывается отрицательным, тест в обязательном порядке необходимо повторить через 3—6 мес [47]. Тестирование на AQP4-IgG не рекомендуется пациентам с типичными клиническими и нейровизуализационными признаками РС [33, 47].

В цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при ОНМ, как правило, не выявляются изменения, может отмечаться небольшой плеоцитоз (более 50 лейкоцитов в 1 мм³), преимущественно лимфоцитарный, с наличием нейтрофилов и иногда — эозинофилов (в 30% случаев); повышение уровня белка (в 45—75% случаев). Олигоклональные IgG в ЦСЖ, встречаемые при РС в 90% случаев, обнаруживаются при ОНМ лишь в 20—40%. Интересно, что олигоклональные полосы намного реже наблюдаются у монголоидов, чем у европеоидов или афроамериканских/афроевропейских пациентов с ЗСОНМ [19]. Также в ЦСЖ может быть определен такой неспецифический маркер аксональной нейродегенерации, как тяжелые цепи нейрофиламентов [50].

МРТ головного и спинного мозга является важным диагностическим инструментом для диагностики демиелинизирующих заболеваний ЦНС. Продольный обширный поперечный миелит является наиболее специфической особенностью визуализации ЗСОНМ. Длина поражения спинного мозга считается наиболее отличительной чертой ЗСОНМ (рис. 2),

Нейровизуализационная картина поражения зрительного нерва различается при ЗСОНМ и PC. Утолщенные, с накоплением контрастного вещества и протяженные (половина длины нерва) очаги, а также преимущественное вовлечение заднего сегмента зрительного нерва или хиазмы наиболее характерны для ЗСОНМ, нежели для Р.С. Согласно диагностическим критериям 2006 г., отсутствие специфических изменений при МРТ головного мозга относилось к критериям диагностики ОНМ [1]. Последующие наблюдения показали, что наличие очагов в белом веществе головного мозга наблюдается в 60% случаев, причем в 15—20% эти очаги удовлетворяют МРТ-критериям Баркофа [51—53]. Расположение и форма этих очагов могут различаться у пациентов РС и ЗСОНМ, для которых типична локализация очагов в дорсальных отделах продолговатого мозга (особенно в area postrema), в диэнцефальной области, глубинных отделах полушарий мозга [44]. При ЗСОНМ чаще, чем при РС, наблюдаются крупные сливные очаги и длинные, с признаками отека, очаги в мозолистом теле [42, 54]. Перпендикулярная ориентация перивентрикулярных очагов («пальцы Доусона») более характерна для пациентов с РС и практически никогда не встречается при ЗСОНМ. Несмотря на кажущиеся различия, провести дифференциальную диагностику очаговых изменений в веществе головного мозга при этих состояниях весьма затруднительно.

Клинические признаки, результаты нейровизуализационных методов обследований, данные оптической когерентной томографии обычно позволяют отличить ЗСОНМ от РС, однако существует ряд других состояний, вовлекающих в патологический процесс спинной мозг и/или зрительные нервы, которые могут имитировать ЗСОНМ [55]. Основные сложности в диагностике ЗСОНМ возникают в случаях серонегативного ответа при тестировании пациентов с клиническими признаками ЗСОНМ на AQP4-IgG.

Список заболеваний, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику, представлен в табл. 2.

MOG-ассоциированные заболевания. Воспалительные заболевания, ассоциированные с антителами к MOG, могут манифестировать как один из фенотипов ЗСОНМ с развитием рецидивирующего или двустороннего неврита зрительного нерва и/или продольного поперечного миелита [56, 57]. Несмотря на сходную клиническую картину, между ними имеются существенные различия: MOG-IgG-ассоциированные заболевания чаще проявляются изолированным невритом зрительного нерва (83% против 8% соответственно), дебют с поражения зрительных нервов (82% против 37%), меньшее количество рецидивирующих миелитов (0% против 84%), более редкие рецидивы (29% против 90%). Характерная МРТ-особенность MOG-IgG-ассоциированных заболеваний — периневральное накопление контрастного вещества при проведении МРТ глазных орбит, которое не наблюдается ни при РС, ни при MOG с AQP4-IgG (рис. 3)

Саркоидоз — системное гранулематозное воспалительное заболевание, поражающее лимфатические узлы, кожу, легкие, глаза и ЦНС; заболеваемость составляет 10,9—35,5 случая на 100 000 населения. Среди неврологических проявлений саркоидоза наиболее частым является поражение зрительных нервов и спинного мозга (нейросаркоидоз) [58]. МРТ-картина поражения спинного мозга при нейросаркоидозе напоминает изменения, характерные для ЗСОНМ. Учитывая этот факт, в алгоритм диагностического поиска рекомендовано включить рентгеновскую компьютерную томографию легких, при которой может быть обнаружена внутригрудная лимфоаденопатия. Кроме того, достаточно специфичными проявлениями саркоидоза являются узловатая эритема, увеиты, папулезные поражения кожи. Особенность очаговых поражений спинного мозга при нейросаркоидозе — длительное (более 2 мес) накопление контрастного вещества. Важным лабораторным диагностическим тестом при саркоидозе является повышение уровня ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови [59, 60].

Основными диагностическими лабораторными маркерами ревматических заболеваний (РЗ), с которыми следует дифференцировать ЗСОНМ, являются антинуклеарные антитела (АНА), ревматоидный фактор, антитела к цитруллинированным белкам, антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА). АНА являются диагностическим критерием системной красной волчанки (СКВ), встречаются при болезни Бехчета, синдроме Шегрена и др. Пациентам с положительными результатами определения АНА необходимо проведение подтверждающих тестов на специфические АНА к отдельным ядерным антигенам (нДНК, Sm, SSA/Ro, SSB/La, Scl-70, РНП) с помощью методов ИФА, ИБ, двойной иммунодиффузии (ДИД) и др. Так, положительные результаты обнаружения антител к SS-A/Ro являются диагностическими критериями первичного и вторичного синдрома Шегрена [61, 62]. При этом в случае поражения нервной системы по типу оптического неврита или продольного распространенного миелита у пациентов могут выявляться AQP4-IgG. Открытым остается вопрос: пациенты, позитивные по AQP4-IgG, имеют два параллельно текущих аутоиммунных заболевания, а неврологические симптомы являются не осложнением основного заболевания, а проявлением ОНМ, или это проявления единого патологического процесса [63]. Антитела к двуспиральной ДНК также являются важным серологическим маркером и обязательным диагностическим критерием СКВ.

АНЦА — серологические маркеры системных некротизирующих васкулитов сосудов среднего и мелкого калибра (АНЦА-ассоциированных системных васкулитов — АНЦА-СВ), к которым относятся гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) — (ГВ), микроскопический полиангиит (МПА) и синдром Черджа—Стросс.

Аутоантитела, специфичные только для одного РЗ, встречаются очень редко. Аутоиммунные Р.З. характеризуются одномоментным присутствием нескольких типов аутоантител в одной сыворотке, так называемым профилем аутоантител, оценка которого существенно увеличивает диагностическую ценность определения этих биомаркеров.

Кроме того, при РЗ методом изоэлектрофокусирования иммуноглобулинов сыворотки крови и ЦСЖ выявляются 3-и (олигоклональные фракции IgG в ЦСЖ, отчасти присутствующие в сыворотке крови) и 4-е типы синтеза (идентичные олигоклональные фракции IgG в сыворотке и крови), не специфичные для ЗСОНМ. Основные диагностические отличия ЗСОНМ, РС и MOG-IgG-ассоциированных расстройств представлены в табл. 3.

Лечение обострений ОНМ

Поскольку основной вклад в формирование инвалидизации вносят обострения ОНМ, терапия его атак является первоочередной задачей. На сегодняшний день не проведены клинические исследования, адресно оценивающие препараты для лечения либо профилактики атак ОНМ. Ограничениями служат низкая распространенность, тяжесть обострений, высокая инвалидизация и относительно высокая смертность в случае нелеченого ОНМ. Однако принятые рекомендации, в том числе стандарт Минздрава России (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24.12.12 № 1533н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при остром оптиконевромиелите») и рекомендации Европейской федерации неврологических сообществ по лечению обострений ОНМ [64]. При невозможности проведения иммунодиагностики следует расценить острый продольный распространенный миелит или двусторонний оптический неврит (в отсутствие других причин) как первую атаку ОНМ с проведением соответствующей терапии.

Для лечения атаки миелита и оптического неврита применяют высокие дозы глюкокортикостероидов (ГКС): метилпреднизолон 1000 мг/сут внутривенно на протяжении 5—7 сут с последующим переводом на таблетированный преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут. В случае недостаточного эффекта терапии ГКС (после введения 3000 мг метилпреднизолона) или при ухудшении состояния больного на ее фоне, в случае быстрого нарастания неврологического дефицита, а также при рецидиве заболевания необходимо проведение сеансов плазмафереза до 7 сеансов через сутки с объемом удаляемой плазмы крови 30—35 мл/кг массы тела пациента во время каждого сеанса [65—67].

При лечении обострений у первичных пациентов с предполагаемым ОНМ важно определение в крови антител к AQP4-IgG до начала проведения плазмафереза или введения метилпреднизолона. В противном случае возможен отрицательный результат ввиду отсутствия значимого титра AQP4-IgG, что затруднит диагностический поиск, а следовательно, своевременное назначение препаратов для профилактики обострений [68].

Стратегия профилактики обострений ОНМ основана на данных, полученных в результате неконтролируемых исследований (табл. 4).

Азатиоприн — антипролиферативный и иммуносупрессивный препарат, являющийся аналогом пурина, который действует как антиметаболит, тем самым нарушая пролиферацию лимфоцитов. Поскольку терапевтический эффект азатиоприна развивается спустя 6 мес, препарат назначается в комбинации с преднизолоном. Преднизолон начинают применять с 1 мг/кг/сут ежедневно в течение 8 нед с последующим снижением на 10 мг каждые 3 нед до 20 мг/сут. Затем следует более медленное снижение дозировки — на 5 мг каждые 2 нед до 10 мг/сут. Азатиоприн назначается с 50 мг ежедневно, с увеличением каждую неделю на 50 мг/сут до достижения терапевтической дозы препарата 2,5—3 мг/кг/сут [70—74]. Во время терапии важно оценивать показатели клеточного состава крови и активность печеночных ферментов. У 10% пациентов выявляется недостаточность тиопуринметилтранферазы — фермента, ответственного за метаболизм азатиоприна, что может привести к неэффективности лечения. В этом случае предпочтение должно быть отдано другим препаратам. Преимуществами комбинированной терапии являются ее доступность и возможность самостоятельного приема препаратов. На фоне применения азатиоприна возможно развитие анемии, лейкопении и тромбоцитопении, также повышается риск развития бактериальных вирусных и грибковых инфекций, диспепсических явлений и повышения печеночных ферментов. Кроме того, длительный прием ГКС сопряжен с рисками нарушения углеводного обмена, тромбозов, эмоциональных расстройств, в редких случаях — с возникновением злокачественных новообразований, в частности рака кожи, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии [73, 75].

Наибольшее число исследований посвящено изучению эффективности и безопасности ритуксимаба (моноклональное химерное антитело к белку CD20 В-лимфоцитов) при ОНМ. Препарат показал свою эффективность, в том числе и у детей. Индукционная терапия может быть проведена по двум схемам: 375 мг/м² еженедельно в течение 4 нед (схема лечения при опухолях системы крови), либо 1000 мг еженедельно в течение 2 нед (схема лечения при ревматоидном артрите). При необходимости (появлении CD27⁺ В-лимфоцитов, так называемых «клеток памяти»), курсы могут быть повторены через 6—12 мес при отсутствии противопоказаний. В целях профилактики перед первым введением ритуксимаба следует проводить анализы формулы крови, субпопуляций В-лимфоцитов (CD19⁺, CD4⁺, CD8⁺), иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM), маркеров хронических инфекций, включая гепатиты В и С, варицелла-зостер (в случае отрицательного анализа на последний возможна вакцинация), рентгенографию органов грудной клетки и тест на беременность. Препарат применяют после премедикации: 100 мг метилпреднизолона внутривенно, 500 мг парацетамола, 50 мг димедрола с целью профилактики инфузионных реакций (головная боль, лихорадка, сыпь). Ритуксимаб вводят через инфузомат, со стартовой скорости 50 мг/ч, затем скорость можно увеличивать каждые 30 мин на 50 мг/ч до максимального значения 400 мг/ч. В динамике определяют уровни CD19⁺, CD27⁺ каждые 3 и 6 мес, уровни CD4⁺, CD8⁺ каждые 6 мес, IgA, IgG, IgM каждые 6 мес. Также возможно назначение валацикловира после инфузий ритуксимаба с целью профилактики герпесвирусной инфекции, ко-тримоксазола при снижении CD4⁺ менее 200/мм³ [76—78].

На фоне терапии ритуксимабом также повышается риск инфекционных осложнений, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, развития новообразований, кожных реакций (синдромы Лайелла, Стивенса—Джонсона), нарушений ритма сердца, сердечной недостаточности, гипогаммаглобулинемии [78].

Азатиоприн и ритуксимаб — наиболее часто используемые препараты, применяемые для профилактики обострений ОНМ. На основании данных по снижению частоты обострений и нарастания степени выраженности можно предполагать более высокую эффективность ритуксимаба по сравнению с азатиоприном. Одним из предложенных подходов к ведению пациентов является назначение азатиоприна после первого обострения у пациентов с AQP4-IgG, в случае развития повторных обострений — перевод на ритуксимаб, который является препаратом выбора у пациентов с двумя и более обострениями в анамнезе. У пациентов с отсутствием антител к аквапорину-4 возможно назначение иммуносупрессивных средств после второго обострения. Однако все чаще отдается предпочтение ритуксимабу даже в случае дебюта заболевания [79, 80].

Положительные результаты лечения наблюдались при применении микофенолата мофетила (от 750 до 3000 мг/сут, средняя доза препарата 2000 мг/сут) — ингибитора инозин-монофосфатдегидрогеназы, приводящего к нарушению синтеза гуанозина, необходимого для пролиферации Т- и В-лимфоцитов. Преимуществом препарата является его пероральное применение, а также относительная безопасность, однако ¼ пациентов вынуждены были прекратить лечение вследствие развития нежелательных явлений: тошноты, диареи, лейкопении. Также на фоне приема микофенолата мофетила возможно развитие сепсиса. Риск развития злокачественных новообразований значительно повышается при комбинировании микофенолата мофетила с другими иммуносупрессивными препаратами [81, 82]. Причем все вышеперечисленные препараты не обладают абсолютной эффективностью по предупреждению атак ЗСОНМ, в частности на терапию азатиоприном не отвечают 53—55% пациентов, микофенолата мофетилом — 36%, ритукисмабом — 33%. Применение этих препаратов в комбинации позволяет снизить долю пациентов, не отвечающих на терапию, до 22% [79, 83].

Поскольку ОНМ является антителоопосредованным процессом, обсуждается возможная эффективность внутривенного введения иммуноглобулинов для предотвраще? T1 обозначает кавитацию и последующий некроз тканей. Повреждения шейного отдела спинного мозга могут распространяться рострально до продолговатого мозга. Протяженная атрофия спинного мозга является результатом тяжелого или рецидивирующего миелита. У 14% пациентов в дебюте заболевания встречаются короткие повреждения, протяженностью менее 3 позвоночных сегментов, которые могут имитировать очаги, характерные для РС [50].

Нейровизуализационная картина поражения зрительного нерва различается при ЗСОНМ и PC. Утолщенные, с накоплением контрастного вещества и протяженные (половина длины нерва) очаги, а также преимущественное вовлечение заднего сегмента зрительного нерва или хиазмы наиболее характерны для ЗСОНМ, нежели для Р.С. Согласно диагностическим критериям 2006 г., отсутствие специфических изменений при МРТ головного мозга относилось к критериям диагностики ОНМ [1]. Последующие наблюдения показали, что наличие очагов в белом веществе головного мозга наблюдается в 60% случаев, причем в 15—20% эти очаги удовлетворяют МРТ-критериям Баркофа [51—53]. Расположение и форма этих очагов могут различаться у пациентов РС и ЗСОНМ, для которых типична локализация очагов в дорсальных отделах продолговатого мозга (особенно в area postrema), в диэнцефальной области, глубинных отделах полушарий мозга [44]. При ЗСОНМ чаще, чем при РС, наблюдаются крупные сливные очаги и длинные, с признаками отека, очаги в мозолистом теле [42, 54]. Перпендикулярная ориентация перивентрикулярных очагов («пальцы Доусона») более характерна для пациентов с РС и практически никогда не встречается при ЗСОНМ. Несмотря на кажущиеся различия, провести дифференциальную диагностику очаговых изменений в веществе головного мозга при этих состояниях весьма затруднительно.

Клинические признаки, результаты нейровизуализационных методов обследований, данные оптической когерентной томографии обычно позволяют отличить ЗСОНМ от РС, однако существует ряд других состояний, вовлекающих в патологический процесс спинной мозг и/или зрительные нервы, которые могут имитировать ЗСОНМ [55]. Основные сложности в диагностике ЗСОНМ возникают в случаях серонегативного ответа при тестировании пациентов с клиническими признаками ЗСОНМ на AQP4-IgG.

Список заболеваний, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику, представлен в табл. 2.

MOG-ассоциированные заболевания. Воспалительные заболевания, ассоциированные с антителами к MOG, могут манифестировать как один из фенотипов ЗСОНМ с развитием рецидивирующего или двустороннего неврита зрительного нерва и/или продольного поперечного миелита [56, 57]. Несмотря на сходную клиническую картину, между ними имеются существенные различия: MOG-IgG-ассоциированные заболевания чаще проявляются изолированным невритом зрительного нерва (83% против 8% соответственно), дебют с поражения зрительных нервов (82% против 37%), меньшее количество рецидивирующих миелитов (0% против 84%), более редкие рецидивы (29% против 90%). Характерная МРТ-особенность MOG-IgG-ассоциированных заболеваний — периневральное накопление контрастного вещества при проведении МРТ глазных орбит, которое не наблюдается ни при РС, ни при MOG с AQP4-IgG (рис. 3)

Саркоидоз — системное гранулематозное воспалительное заболевание, поражающее лимфатические узлы, кожу, легкие, глаза и ЦНС; заболеваемость составляет 10,9—35,5 случая на 100 000 населения. Среди неврологических проявлений саркоидоза наиболее частым является поражение зрительных нервов и спинного мозга (нейросаркоидоз) [58]. МРТ-картина поражения спинного мозга при нейросаркоидозе напоминает изменения, характерные для ЗСОНМ. Учитывая этот факт, в алгоритм диагностического поиска рекомендовано включить рентгеновскую компьютерную томографию легких, при которой может быть обнаружена внутригрудная лимфоаденопатия. Кроме того, достаточно специфичными проявлениями саркоидоза являются узловатая эритема, увеиты, папулезные поражения кожи. Особенность очаговых поражений спинного мозга при нейросаркоидозе — длительное (более 2 мес) накопление контрастного вещества. Важным лабораторным диагностическим тестом при саркоидозе является повышение уровня ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови [59, 60].

Основными диагностическими лабораторными маркерами ревматических заболеваний (РЗ), с которыми следует дифференцировать ЗСОНМ, являются антинуклеарные антитела (АНА), ревматоидный фактор, антитела к цитруллинированным белкам, антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА). АНА являются диагностическим критерием системной красной волчанки (СКВ), встречаются при болезни Бехчета, синдроме Шегрена и др. Пациентам с положительными результатами определения АНА необходимо проведение подтверждающих тестов на специфические АНА к отдельным ядерным антигенам (нДНК, Sm, SSA/Ro, SSB/La, Scl-70, РНП) с помощью методов ИФА, ИБ, двойной иммунодиффузии (ДИД) и др. Так, положительные результаты обнаружения антител к SS-A/Ro являются диагностическими критериями первичного и вторичного синдрома Шегрена [61, 62]. При этом в случае поражения нервной системы по типу оптического неврита или продольного распространенного миелита у пациентов могут выявляться AQP4-IgG. Открытым остается вопрос: пациенты, позитивные по AQP4-IgG, имеют два параллельно текущих аутоиммунных заболевания, а неврологические симптомы являются не осложнением основного заболевания, а проявлением ОНМ, или это проявления единого патологического процесса [63]. Антитела к двуспиральной ДНК также являются важным серологическим маркером и обязательным диагностическим критерием СКВ.

АНЦА — серологические маркеры системных некротизирующих васкулитов сосудов среднего и мелкого калибра (АНЦА-ассоциированных системных васкулитов — АНЦА-СВ), к которым относятся гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) — (ГВ), микроскопический полиангиит (МПА) и синдром Черджа—Стросс.

Аутоантитела, специфичные только для одного РЗ, встречаются очень редко. Аутоиммунные Р.З. характеризуются одномоментным присутствием нескольких типов аутоантител в одной сыворотке, так называемым профилем аутоантител, оценка которого существенно увеличивает диагностическую ценность определения этих биомаркеров.

Кроме того, при РЗ методом изоэлектрофокусирования иммуноглобулинов сыворотки крови и ЦСЖ выявляются 3-и (олигоклональные фракции IgG в ЦСЖ, отчасти присутствующие в сыворотке крови) и 4-е типы синтеза (идентичные олигоклональные фракции IgG в сыворотке и крови), не специфичные для ЗСОНМ. Основные диагностические отличия ЗСОНМ, РС и MOG-IgG-ассоциированных расстройств представлены в табл. 3.

Лечение обострений ОНМ

Поскольку основной вклад в формирование инвалидизации вносят обострения ОНМ, терапия его атак является первоочередной задачей. На сегодняшний день не проведены клинические исследования, адресно оценивающие препараты для лечения либо профилактики атак ОНМ. Ограничениями служат низкая распространенность, тяжесть обострений, высокая инвалидизация и относительно высокая смертность в случае нелеченого ОНМ. Однако принятые рекомендации, в том числе стандарт Минздрава России (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24.12.12 № 1533н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при остром оптиконевромиелите») и рекомендации Европейской федерации неврологических сообществ по лечению обострений ОНМ [64]. При невозможности проведения иммунодиагностики следует расценить острый продольный распространенный миелит или двусторонний оптический неврит (в отсутствие других причин) как первую атаку ОНМ с проведением соответствующей терапии.

Для лечения атаки миелита и оптического неврита применяют высокие дозы глюкокортикостероидов (ГКС): метилпреднизолон 1000 мг/сут внутривенно на протяжении 5—7 сут с последующим переводом на таблетированный преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут. В случае недостаточного эффекта терапии ГКС (после введения 3000 мг метилпреднизолона) или при ухудшении состояния больного на ее фоне, в случае быстрого нарастания неврологического дефицита, а также при рецидиве заболевания необходимо проведение сеансов плазмафереза до 7 сеансов через сутки с объемом удаляемой плазмы крови 30—35 мл/кг массы тела пациента во время каждого сеанса [65—67].

При лечении обострений у первичных пациентов с предполагаемым ОНМ важно определение в крови антител к AQP4-IgG до начала проведения плазмафереза или введения метилпреднизолона. В противном случае возможен отрицательный результат ввиду отсутствия значимого титра AQP4-IgG, что затруднит диагностический поиск, а следовательно, своевременное назначение препаратов для профилактики обострений [68].

Стратегия профилактики обострений ОНМ основана на данных, полученных в результате неконтролируемых исследований (табл. 4).

Азатиоприн — антипролиферативный и иммуносупрессивный препарат, являющийся аналогом пурина, который действует как антиметаболит, тем самым нарушая пролиферацию лимфоцитов. Поскольку терапевтический эффект азатиоприна развивается спустя 6 мес, препарат назначается в комбинации с преднизолоном. Преднизолон начинают применять с 1 мг/кг/сут ежедневно в течение 8 нед с последующим снижением на 10 мг каждые 3 нед до 20 мг/сут. Затем следует более медленное снижение дозировки — на 5 мг каждые 2 нед до 10 мг/сут. Азатиоприн назначается с 50 мг ежедневно, с увеличением каждую неделю на 50 мг/сут до достижения терапевтической дозы препарата 2,5—3 мг/кг/сут [70—74]. Во время терапии важно оценивать показатели клеточного состава крови и активность печеночных ферментов. У 10% пациентов выявляется недостаточность тиопуринметилтранферазы — фермента, ответственного за метаболизм азатиоприна, что может привести к неэффективности лечения. В этом случае предпочтение должно быть отдано другим препаратам. Преимуществами комбинированной терапии являются ее доступность и возможность самостоятельного приема препаратов. На фоне применения азатиоприна возможно развитие анемии, лейкопении и тромбоцитопении, также повышается риск развития бактериальных вирусных и грибковых инфекций, диспепсических явлений и повышения печеночных ферментов. Кроме того, длительный прием ГКС сопряжен с рисками нарушения углеводного обмена, тромбозов, эмоциональных расстройств, в редких случаях — с возникновением злокачественных новообразований, в частности рака кожи, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии [73, 75].

Наибольшее число исследований посвящено изучению эффективности и безопасности ритуксимаба (моноклональное химерное антитело к белку CD20 В-лимфоцитов) при ОНМ. Препарат показал свою эффективность, в том числе и у детей. Индукционная терапия может быть проведена по двум схемам: 375 мг/м² еженедельно в течение 4 нед (схема лечения при опухолях системы крови), либо 1000 мг еженедельно в течение 2 нед (схема лечения при ревматоидном артрите). При необходимости (появлении CD27⁺ В-лимфоцитов, так называемых «клеток памяти»), курсы могут быть повторены через 6—12 мес при отсутствии противопоказаний. В целях профилактики перед первым введением ритуксимаба следует проводить анализы формулы крови, субпопуляций В-лимфоцитов (CD19⁺, CD4⁺, CD8⁺), иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM), маркеров хронических инфекций, включая гепатиты В и С, варицелла-зостер (в случае отрицательного анализа на последний возможна вакцинация), рентгенографию органов грудной клетки и тест на беременность. Препарат применяют после премедикации: 100 мг метилпреднизолона внутривенно, 500 мг парацетамола, 50 мг димедрола с целью профилактики инфузионных реакций (головная боль, лихорадка, сыпь). Ритуксимаб вводят через инфузомат, со стартовой скорости 50 мг/ч, затем скорость можно увеличивать каждые 30 мин на 50 мг/ч до максимального значения 400 мг/ч. В динамике определяют уровни CD19⁺, CD27⁺ каждые 3 и 6 мес, уровни CD4⁺, CD8⁺ каждые 6 мес, IgA, IgG, IgM каждые 6 мес. Также возможно назначение валацикловира после инфузий ритуксимаба с целью профилактики герпесвирусной инфекции, ко-тримоксазола при снижении CD4⁺ менее 200/мм³ [76—78].

На фоне терапии ритуксимабом также повышается риск инфекционных осложнений, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, развития новообразований, кожных реакций (синдромы Лайелла, Стивенса—Джонсона), нарушений ритма сердца, сердечной недостаточности, гипогаммаглобулинемии [78].

Азатиоприн и ритуксимаб — наиболее часто используемые препараты, применяемые для профилактики обострений ОНМ. На основании данных по снижению частоты обострений и нарастания степени выраженности можно предполагать более высокую эффективность ритуксимаба по сравнению с азатиоприном. Одним из предложенных подходов к ведению пациентов является назначение азатиоприна после первого обострения у пациентов с AQP4-IgG, в случае развития повторных обострений — перевод на ритуксимаб, который является препаратом выбора у пациентов с двумя и более обострениями в анамнезе. У пациентов с отсутствием антител к аквапорину-4 возможно назначение иммуносупрессивных средств после второго обострения. Однако все чаще отдается предпочтение ритуксимабу даже в случае дебюта заболевания [79, 80].

Положительные результаты лечения наблюдались при применении микофенолата мофетила (от 750 до 3000 мг/сут, средняя доза препарата 2000 мг/сут) — ингибитора инозин-монофосфатдегидрогеназы, приводящего к нарушению синтеза гуанозина, необходимого для пролиферации Т- и В-лимфоцитов. Преимуществом препарата является его пероральное применение, а также относительная безопасность, однако ¼ пациентов вынуждены были прекратить лечение вследствие развития нежелательных явлений: тошноты, диареи, лейкопении. Также на фоне приема микофенолата мофетила возможно развитие сепсиса. Риск развития злокачественных новообразований значительно повышается при комбинировании микофенолата мофетила с другими иммуносупрессивными препаратами [81, 82]. Причем все вышеперечисленные препараты не обладают абсолютной эффективностью по предупреждению атак ЗСОНМ, в частности на терапию азатиоприном не отвечают 53—55% пациентов, микофенолата мофетилом — 36%, ритукисмабом — 33%. Применение этих препаратов в комбинации позволяет снизить долю пациентов, не отвечающих на терапию, до 22% [79, 83].

Поскольку ОНМ является антителоопосредованным процессом, обсуждается возможная эффективность внутривенного введения иммуноглобулинов для предотвращения повторных атак. Имеются данные наблюдения отдельных пациентов с ОНМ со стабилизацией заболевания после внутривенного введения иммуноглобулинов в дозе 400 мг/кг в течение 5 сут ежемесячно, однако для определения оптимальных дозировок и длительности терапии не были проведены рандомизированные исследования. При этом для терапии острой атаки ОНМ введение иммуноглобулинов не продемонстрировало эффективность [84].

В двухлетнем исследовании [85] подтверждена эффективность митоксантрона с ежемесячным введением 1 дозы 12 мг/м² в течение 6 мес с дальнейшим переходом на 3 курса по 10 мг 1 раз в 3 мес до достижения суммарной дозы в 100—120 мг. Ограничением являются такие нежелательные явления, как токсическая кардиомиопатия и миелоидная лейкемия, в связи с чем перед каждым введением препарата необходим мониторинг соответствующих витальных показателей. Другими цитостатическими препаратами, которые показали эффективность при ОНМ в отдельных исследованиях [2, 70, 73], являются метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин и такролимус.

Организация клинических исследований препаратов для лечения ОНМ связана с рядом ограничений [86]:

— малое число пациентов ввиду низкой абсолютной распространенности заболевания;

— невозможность назначения плацебо в соответствии с принципами биоэтики, так как без лечения риск новых обострений значительно возрастает;

— отсутствие «золотого стандарта» терапии;

— отсутствие маркеров и критериев, позволяющих специфично оценивать терапию ОНМ.

В настоящее время завершены или завершаются клинические исследования следующих препаратов:

1. Экулизумаба — рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела против С5-компонента комплемента. Связываясь с высокой аффинностью с С5, экулизумаб препятствует расщеплению С5 на С5а и С5b. За счет этого угнетаются образование провоспалительных цитокинов (через С5а) и мембрано-атакующий комплекс (через С5b).

В пилотном исследовании экулизумаба принимали участие 14 пациентов с ОНМ с AQP4-IgG, у 12 пациентов не было зарегистрировано обострений ОНМ в течение 12 мес лечения исследуемым препаратом. Медиана обострений сократилась с 3 (от 2 до 4) до лечения до 0 (от 0 до 1) во время лечения (р<0,0001). Также на фоне терапии экулизумабом ни у одного из 14 пациентов не было отмечено прогрессирования инвалидизации. Средний показатель по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS) изменился с 4,3 (от 1,0 до 8,0) балла до лечения до 3,5 (от 0 до 8,0) балла во время лечения (р=0,0078). В последующем многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности экулизумаба (исследование PREVENT) [87], в которое были включены 143 пациента с ОНМ с положительными антителами к аквапорину-4, было показано, что на фоне терапии препаратом риск развития обострений ОНМ снижался на 94,2% по сравнению с плацебо (р<0,0001). Через 48 нед от начала лечения у 97,9% пациентов, получавших экулизумаб, не наблюдалось обострений, тогда как в группе плацебо таких пациентов было всего 63,2%. В исследовании PREVENT также были выявлены хорошая переносимость и безопасность применения препарата у этой категории больных. Так, у 1 пациента примерно через 2 мес после начала лечения экулиз??мабом развился менингококковый сепсис и асептический менингит. После полного выздоровления лечение этого пациента препаратом исследования было возобновлено. По этой причине пациенты, предполагаемые к лечению экулизумабом, за 2 нед до введения первой дозы препарата должны быть иммунизированы вакциной против менингококковых инфекций.

2. Сатрализумаб — моноклональное антитело к рецепторам IL-6, приводящее к нарушению активации В- и Т-лимфоцитов и дифференцировки Т-хелперов 17-го типа. Клинический эффект достигается за счет снижения количества циркулирующих лимфобластов, в том числе продуцирующих антитела к AQP4. К настоящему моменту достигнута первичная конечная точка III фазы рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования — время до развития первого обострения на фоне терапии. В исследование включены 83 пациента: как серопозитивных, так и серонегативных по AQP4-IgG. На фоне терапии риск обострения ОНМ снижался на 62% (ОШ=0,38; 95% ДИ 0,16—0,88; p=0,0184). Доля пациентов без обострений через 48 и 96 нед терапии составила 88,9 и 77,6% в группе терапии сатрализумабом и 66,0 и 58,7% в группе плацебо соответственно. Основными нежелательными явлениями были: повышение печеночных ферментов, нейтропения, тромбоцитопения и развитие инфекционных заболеваний [70, 88].

3. Инебилизумаб — моноклональное антитело к рецептору СD19⁺ В-лимфоцитов. В отличие от ритуксимаба, препарат способен влиять также и на плазмобласты, продуцирующие как AQP4-IgG, так и МО-IgG. Продолжается фаза IIb [89] клинических исследований, в которых участвует 231 пациент (серопозитивные и серонегативные по антителам к AQP4). Наблюдается снижение риска развития обострений на фоне инебилизумаба на 73%. Среди серопозитивных пациентов у 89% не было обострений, в то время как у пациентов, получавших плацебо, эта доля составила 58%.

В перспективе терапевтическим средством может стать также аквапорумаб — препарат моноклональных антител, блокирующих AQP4-IgG. При этом AQP4-IgG по-прежнему связываются с AQP4, тем не менее активации системы комплемента не происходит. В экспериментах на животных определялось значительное снижение демиелинизации и гибели астроцитов на фоне применения аквапорумаба; цитотоксичность снижалась на 80—94%. Другим перспективным препаратом может стать бевацизумаб — антитело к VEGF-A и его рецепторам. Проводится I фаза клинического исследования бевацизумаба в качестве дополнительной терапии. Есть сведения о повышенном риске кровотечений и перфорации желудочно-кишечного тракта на фоне приема препарата [70, 90].

Лечение ПИТРС при ОНМ неэффективно (за исключением глатирамера ацетата, доказавшего свою эффективность в единичных исследованиях на малых группах пациентов). Более того, терапия интерферонами-β противопоказана больным ОНМ — выявлено нарастание частоты обострений и количества и объема очагов при их применении, а также повышение титра AQP4-IgG. Кроме того, имеются сообщения, что препараты 2-й линии ПИТРС: финголимод и натализумаб вызывают тяжелые обострения у больных с ОНМ [92—97].

Поскольку ЗСОНМ поражают преимущественно женщин, большинство из которых находятся в детородном возрасте, важным вопросом является ведение пациенток, планирующих беременность. В случае поражения гипоталамуса у пациенток с ЗСОНМ возможно нарушение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона, что может влиять на способность к зачатию. На моделях животных показано, что дефицит AQP4 ассоциирован с недоразвитием яйцеклеток и истончением слоя эндометрия. Также, по данным исследований [97—99], до 13% пациенток подвержены самопроизвольным абортам в течение первых 24 нед беременности, что, вероятно, может быть объяснено экспрессированием синцитиальных трофобластов AQP4, поскольку связывание его с антителами приводит к некрозу плаценты. У пациенток с ЗСОНМ возрастает риск преэклампсии до 11,5% (в общей популяции — 3%).

Однако в большинстве случаев основные клинические проявления ЗСОМН развиваются после родов, у 20% пациенток — во время беременности [100]. По ретроспективным данным, вероятность обострения возрастает в I триместре беременности и через 3—6 мес после родов. Также продемонстрировано [101] нарастание степени инвалидизации по шкале EDSS до беременности и после родов. При этом на течение ЗСОНМ не влияют вариант родоразрешения, применение эпидуральной анестезии и грудное вскармливание [102].

AQP4-IgG могут проникать через плаценту в организм плода и обнаруживаться в крови новорожденных, однако их наличие не вызывает развития заболевания, и их уровень нормализуется к 3—6 мес жизни [103]. Более опасным для ребенка является наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний (синдром Шегрена, СКВ), которые могут приводить к тяжелой кардиальной патологии [104]. В случае развития обострения ЗСОНМ у беременных возможно проведение пульс-терапии метилпреднизолоном в курсовой дозе препарата 5—7 г. В случае неэффективности возможно назначение плазмафереза. Поддерживающие дозы ГКС для длительного приема у беременных не рекомендуются [105, 106].

Для профилактики обострений ЗСОНМ препаратом выбора при беременности является азатиоприн. Его применение не ассоциировано с патологией плода, хотя на фоне терапии азатиоприном повышаются риски развития преждевременных родов и уменьшение массы тела новорожденных. В отдельных случаях описано [107] развитие анемии, лимфо- и панцитопении у младенцев, матери которых получали азатиоприн во время беременности, поэтому важно анализировать соотношение риска и пользы, учитывая частоту и тяжесть обострений заболевания до беременности.

Назначение ритуксимаба может приводить к развитию мальформаций у плода, а также деплеций В-лимфоцитов у новорожденных, по этой причине его применение у беременных может быть ограничено. Таким пациенткам рекомендовано регулярно проводить ультразвуковые исследования, а также определять уровень В-лимфоцитов у плода, если терапия ритуксимабом проводилась после 20 нед беременности. Ритуксимаб в свою очередь может быть использован для профилактики развития обострений у пациенток, которые планируют беременность, — период полувыведения препарата составляет до 32 сут. Положительный опыт по профилактике обострений получен при введении препарата за 7 мес до беременности и через 2 сут после родов [108].

Назначение микофенолата мофетила, митоксантрона и метротрексата категорически противопоказано при беременности, поскольку прием этих препаратов может приводить к выкидышам или аномалиям развития плода. Терапию микофенолата мофетилом наобходимо прекратить за 6 нед до планируемой беременности, метотрексатом — за 12 нед, митоксантроном — за 6 мес [109].

Планирование и ведение беременности у пациенток с ЗСОНМ должны осуществляться мультидисциплинарной командой с обязательным привлечением невролога и обязательной оценкой соотношения потенциальных рисков и возможной пользы как для матери, так и для ребенка в каждом конкретном случае [109].

Отдельно должна проводиться симптоматическая терапия (для коррекции в первую очередь нарушений мочеиспускания и спастичности), также оправдано максимально раннее начало реабилитационных мероприятий. Это способствует более быстрому восстановлению неврологического дефицита и препятствует развитию атрофии спинного мозга [110]. Основные симптомы и группы препаратов, направленные на их купирование, приведены в табл. 5.

В течение 5 лет от начала заболевания более 50% пациентов с рецидивирующим ОНМ являются слепыми на один или оба глаза, 50% не способны самостоятельно передвигаться. Ремиттирующее течение ОНМ, высокая частота обострений в первые 2 года после первого проявления болезни, тяжесть первой атаки и сопутствующие аутоиммунные заболевания являются предикторами неблагоприятного прогноза. Пятилетняя выживаемость при ОНМ составляет 68% при рецидивирующем типе и 90% — при монофазном. Чаще всего причиной смерти является дыхательная недостаточность нейрогенного характера при распространении поражения на продолговатый мозг. Современные подходы к терапии могут привести к тому, что уже в ближайшее время снизятся уровни тяжелой инвалидизации и смертности при ОНМ. Так, на фоне терапии удалось достичь снижения пятилетней смертности до 5—9% [2].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Симанив Т.О. — https://orcid.org/0000-0001-7256-2668

Васильев А.В. — https://orcid.org/0000-0003-0599-2187

Аскарова Л.Ш. — https://orcid.org/0000-0003-1606-7245

Захарова М.Н. — https://orcid.org/0000-0002-1072-9968

Как цитировать:

Симанив Т.О., Васильев А.В., Аскарова Л.Ш., Захарова М.Н. Оптиконейромиелит и заболевания спектра оптиконейромиелита. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):35-48. https://doi.org/10.17116/jnevro201911910235

Автор, ответственный за переписку: Симанив Тарас Олегович — e-mail: tarassiamniv@gmail.com