Интерес к проблеме рассеянного склероза (РС) связан не только с увеличивающимся числом больных во всем мире, но и с появлением новых препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС). Эффективность более 15 препаратов при разных типах течения РС уже изучена в многочисленных международных рандомизированных клинических исследованиях, проведенных на основе принципов доказательной медицины. Современные ПИТРС при правильном и своевременном подборе позволяют существенно снизить, а иногда практически полностью контролировать с помощью МРТ и клинических данных активность воспалительно-демиелинизирующего процесса при РС [1, 2]. Один из новых препаратов, эффективность которого доказана и при РС с обострениями (РСО), т. е. при ремиттирующем РС (РРС) и вторично-прогрессирующем РС (ВПРС) [3], и при первично-прогрессирующем РС (ППРС) [4, 5], — моноклональное антитело (мАТ) окрелизумаб (торговое название окревус, производство «Ф. Хоффман-ля Рош», Швейцария). В марте 2017 г. окрелизумаб был зарегистрирован в Северной Америке, в конце 2017 г. — в странах Европейского Союза и многих других. В октябре 2017 г. окрелизумаб был одобрен к применению в Российской Федерации для лечения взрослых пациентов с разными формами РС.

Окрелизумаб относится к группе анти-В-клеточных препаратов. B-клетки участвуют в патогенезе РС путем презентации антигена, образования аутоантител или продукции активационных цитокинов, также — в формировании эктопических лимфоидных фолликулов в оболочках мозга, роль которых при РС активно изучается. Образование этих фолликулов связывают с развитием кортикальных очагов демиелинизации, локальной и диффузной нейродегенерации [6—8].

В рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследованиях OPERA I и OPERA II с использованием активного препарата сравнения (интерферон-β-1а 44 мг подкожно 3 раза в нед) длительностью 96 нед включали пациентов с РСО. В группе окрелизумаба среднегодовая частота обострений за 2 года наблюдения была ниже, чем в группе контроля (0,155 и 0,156 в сравнении с 0,290 и 0,292; р<0,0001), т. е. относительное снижение составило 46 и 47% [3, 5]. В группе окрелизумаба риск прогрессирования инвалидизации, подтвержденного как на 12-й неделе, так и на 24-й неделе наблюдения, был достоверно ниже по сравнению с группой пациентов, получавших высокодозный интерферон-β (объединенные показатели ниже на 40%, чем в группе контроля, р<0,001) [5]. По данным МРТ отмечено практически полное подавление МР-активности при РСО: общее количество Gd±очагов на Т1-изображениях оказалось на 94 и 95% ниже в группе окрелизумаба в сравнении с группой интерферона-β-1а (p<0,0001). Общее количество новых и/или увеличившихся очагов на Т2-взвешенных изображениях снизилось на 77 и 83% в группе окрелизумаба в сравнении с группой интерферона-β-1а (p<0,0001) [5]. При дополнительном анализе показателя отсутствия клинических и МРТ-доказательств активности заболевания (No evidence of disease activity — NEDA) 48% пациентов в группе окрелизумаба имели статус NEDA (в группе интерферона-β-1а 25—29% пациентов). Относительное увеличение числа пациентов со статусом NEDA в группе окрелизумаба составило 64 и 89% в сравнении с группой интерферона (p<0,001) [5, 6].

Эффективность и безопасность окрелизумаба при ППРС на протяжении 2 лет изучали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования ORATORIO [4]. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 в зависимости от получения препарата: окрелизумаб 600 мг внутривенно капельно каждые 24 нед или плацебо. Окрелизумаб значимо замедлял прогрессирование ППРС по сравнению с плацебо: для 12-недельного прогрессирования — р=0,03, для 24-недельного — р=0,04. Общий объем Т2-очагов увеличился на 7,4% в группе плацебо и уменьшился на 3,4% в группе окрелизумаба (р<0,001). Кроме того, в группе окрелизумаба менее выраженной была атрофия головного и спинного мозга (0,90% в сравнении с 1,09% в группе плацебо; р=0,02) [4]. Была предложена новая комплексная конечная точка «нет доказательств прогрессирования» (Тo evidence of progression — NEP) для оценки прогрессирования заболевания у пациентов с ППРС по аналогии с комплексной конечной точкой NEDA, которую применяют для оценки течения заболевания у пациентов с РСО. В группе окрелизумаба к 120-й неделе исследования 42,7% пациентов достигли статуса NEP, в группе плацебо — только 29,1% (p=0,0006) [8].

Самыми частыми нежелательными явлениями на фоне курса окрелизумаба были инфузионные реакции, частота которых была максимальной во время 1-й инфузии препарата окрелизумаб и снижалась при введении последующих доз препарата до менее 10% во время введения 4-й инфузии [3—5]. Большинство инфузионных реакций были легкой или умеренной степени тяжести. Также в группе окрелизумаба несколько чаще встречались инфекции верхних дыхательных путей, однако ни в одном из исследований частота серьезных инфекционных нежелательных явлений не была повышена по сравнению с группами сравнения. В ходе клинических исследований случаи малигнизации наблюдались несколько чаще у пациентов, получавших окрелизумаб, чем у больных, принимавших интерферон-β-1а или плацебо.

При объединении данных трех исследований оказалось, что рак молочной железы диагностирован у 6 из 781 пациентки в группе окрелизумаба и ни у одной больной из 668 в группах сравнения. Для того чтобы оценить риск развития малигнизаций у пациентов, принимающих окрелизумаб, сравнивали заболеваемость пациентов во всех исследованиях препарата при РС (в расчете на число пациенто-лет) с имеющимися данными Датского, Шведского и Канадского регистров пациентов с Р.С. Отмечено, что частота развития малигнизаций у пациентов с РС, принимавших окрелизумаб, находится в пределах эпидемиологических показателей, в том числе и частота случаев рака молочной железы [8].

Таким образом, в ходе 2-летних исследований эффективности и безопасности окрелизумаба при РС было показано, что этот препарат превосходит по своей эффективности высокодозный интерферон-β-1а при РСО и плацебо — при ППРС. При этом препарат обладает приемлемым профилем безопасности и удобством применения (внутривенное введение 1 раз в 6 мес). Последующий фармакоэкономический анализ показал, что использование окрелизумаба по сравнению с высокодозным интерфероном-β-1а при прогнозе на 20 лет позволяет сохранить большое количество средств и повысить качество жизни пациентов с РС [9].

Механизм действия окрелизумаба продолжает изучаться. Мишень воздействия этого гуманизированного мАТ — поверхностный трансмембранный белок (рецептор) CD20, который экспрессируется В-клетками [10] и в меньшей степени — другими клетками, включая Т-клетки [11]. мАТ состоит из 297 аминокислотных остатков и экспрессируется на пре-В-клетках, зрелых B-клетках и В-клетках памяти, но не на более ранних предшественниках B-клеток или плазматических клетках [10]. мАТ к CD20 селективно уменьшают количество В-клеток посредством антителозависимого фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и апоптоза [12]. Также уменьшается число Т-клеток, экспрессирующих CD20 [13]. Так как истощение популяции касается определенного пула В-клеток, то, с одной стороны, сохраняется гуморальный ответ на внешние антигены (плазматические клетки), с другой — способность к восстановлению В-клеток за счет предшественников. Окрелизумаб на 99% снижает количество В-клеток, экспрессирующих CD19-рецептор (CD19±клетки являются маркером числа В-клеток у пациентов, получающих терапию анти-CD20 мАТ) уже через 2 нед после первого введения препарата [5]. Среднее время восстановления пула В-клеток после применения этого мАТ у больных с РС составляло 72—74 нед [3, 4, 7]. По сравнении с ритуксимабом (другим, ранее широко используемым химерным анти-CD20 мАТ), окрелизумаб в большей степени действует через антителозависимую клеточную цитотоксичность и в меньшей степени — через комплементзависимую [7]. Таким образом, меняется состав В-клеток за счет появления новых, несенсибизированных («наивных») клеток и уменьшения числе В-клеток иммунологической памяти [14]. На протяжении 6 мес уменьшается и число Т-клеток [15], причем изменяется Т-клеточный репертуар за счет увеличения числа Т-регуляторных клеток (Т-reg) и уменьшения Т17-хелперных клеток [16]. Это перепрограммирование иммунной системы при восстановлении пула клеток (реконституции) объясняет длительный эффект препарата [17].

В-клетки также могут быть резервуаром вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ). Важная роль этой латентной условно-патогенной инфекции при РС показана многими эпидемиологическими, серологическими и иммунологическими исследованиями [18, 19]. Последние данные указывают на большую роль этого вируса в активации РС после отмены натализумаба — препарата патогенетического лечения, который препятствует входу активированных клеток крови в ткань мозга через ГЭБ [20, 21]. В-клетки с ВЭБ и В-клетки иммунологической памяти в большой концентрации сосредоточены в менингеальных фолликулах при активном и прогрессирующем течении РС [22]. Эти В-клеточные фолликулы в оболочках выявлены у более 40% больных с РС [23].

Очаги накопления парамагнитного контраста мягкими оболочками мозга при РС были выявлены в конце 1990-х годов и традиционно считаются одним из признаков острой стадии воспаления [24]. Их предлагают использовать как один из маркеров обострения РС [25]. Участки накопления контраста в мягких мозговых оболочках при РС связывают именно с накоплением В-клеток и образованием фолликулов [22, 26, 27]. Патофизиологическая роль этого локального воспаления в оболочках может быть в инициации кортикальной и субкортикальной демиелинизации, активации микроглии и повреждения олигодендроцитов [28, 29]. Эти участки накопления ассоциировались с возникновением подлежащих им корковых очагов воспалительной демиелинизации и атрофией коры, особенно при прогрессирующем течении РС [27, 30, 31]. Установлена связь этих фолликулов, накапливающих парамагнитный контраст, с прогрессированием инвалидизации и нарушений корковых функций [27, 30, 32]. Проникновение В-клеточных клонов из периферической крови в оболочки мозга возможно только при нарушении проницаемости барьеров кровь—мозг (ГЭБ) и кровь—ЦСЖ вокруг лептоменингеальных сосудов, что и приводит к накоплению контраста [33].

Выявление участков накопления контраста в мягкой мозговой оболочке довольно трудно технически, так как часто их размеры меньше 1 мм и их трудно отличить от изображения сосудов [29]. Более информативно использование режима МРТ — Fluid-attenuated inversion-recovery (FLAIR), при котором выявляется меньшая концентрация контрастного вещества (гадолиний), чем на Т1-взвешенных изображениях [27, 34]. Более того, на Т2-взвешенных изображениях FLAIR подавляется сигнал от структур с высокой скоростью потока, который удаляет изображение сосудов коры и оболочек и позволяет убедиться, что накопление контраста происходит вне сосудов [35]. При использовании МРТ с мощностью поля 3 Тл такие участки в оболочках выявлялись на постконтрастных изображениях у 25% обследованных пациентов с РС, причем в 19% — при ремиттирующем течении РС и в 33% — при прогрессирующем течении [26]. При использовании поля с мощностью 7 Тл такие участки выявлялись у 90% больных РС [31]. Но такое очаговое накопление контраста в мягкой мозговой оболочке неспецифично для РС и описано при заболеваниях, связанных с наличием антител к аквапорину-4 [36], а также в 45% случаев инфекции вирусом HTLV (особенно при HTLV-миелопатии — до 56%), в 21% — при ВИЧ-инфекции [37].

В России окрелизумаб применяется у трех групп пациентов с РС: при ППРС (единственный разрешенный препарат при таком течении РС), при ВПРС с обострениями (как препарат второй линии) и при высокоактивном (агрессивном) РС [38].

Приводим клинический случай лечения молодого пациента 21 года с агрессивным течением Р.С. Дебют Р.С. — с нарушения координации движений и диплопии. На протяжении первого года заболевания у пациента было 3 тяжелых обострения. На момент осмотра показатель по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS) — 2,0 балла. При базовом проведении МРТ у больного выявлены множественные очаги повышенной интенсивности на Т2-взвешенных изображениях перивентрикулярно, в мозолистом теле, мосту, мозжечке и в коре теменной области (всего более 30), на Т1-взвешенных изображениях — 7 очагов, которые накапливали парамагнитный контраст. На этом фоне было определялись несколько точечных очагов накопления контраста в мягкой мозговой оболочке мозга в теменно-височной области. Был поставлен диагноз «агрессивный РС», и больному по решению врачебной комиссии было назначено введение окрелизумаба по 300 мг внутривенно капельно медленно (инфузомат) с интервалом в 14 сут. При повторной МРТ через 3 мес не было выявлено накопления контраста ни очагами в ткани мозга, ни выявленными участками в мягкой мозговой оболочке. В настоящее время пациенту планируется введение 600 мг препарата внутривенно капельно через 6 мес.

Известно, что мАТ не проникают через ГЭБ при нормальном функционировании барьера. В данном случае можно предположить, что за счет элиминации В-клеток на периферии, а также частичного проникновения препарата через поврежденный ГЭБ наблюдали подавление активного воспаления не только в тканях мозга, но и в мягких мозговых оболочках. Воздействие на В-клеточные фолликулы в оболочках мозга может быть дополнительным механизмом действия этого препарата. Для подтверждения необходимы дальнейшие исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: boykoan13@gmail.com