Психоэмоциональные проблемы, ассоциированные с рассеянным склерозом (РС), часто недооцениваются врачами, их внимание обычно сконцентрировано на физических аспектах болезни, однако психологические нарушения при РС часто вызывают более тяжелые страдания, чем очаговые неврологические симптомы [1]. Кроме того, депрессия, являясь следствием заболевания, может встраиваться в его патогенез, влиять на течение и ухудшать прогноз [2]. Проблема тревожно-депрессивных расстройств имеет непосредственное отношение к препаратам, изменяющим течение РС (ПИТРС), одним их которых является интерферон-β (ИФН-β). Имеются сведения о «нейропсихиатрической токсичности» интерферонов, поскольку они могут вызывать различные варианты психопатологической симптоматики (тревога, депрессия, реже — суицидальные идеи, делирий, биполярное расстройство). Подобные эффекты присущи всему классу интерферонов, но в большей степени — интерферону-α (ИФН-α) [3]. Частота влияющих на психику побочных эффектов препаратов ИФН-α при лечении вирусного гепатита достигает 70% [4].

Ятрогенные эффекты ИФН-β менее очевидны и изучены. На заре применения ИФН-β для лечения РС их связывали с депрессией [5] и возможностью развития суицидальных попыток [6]. Однако J. Goeb и соавт. [7] опубликовали обзор 16 небольших исследований, включавших 361 пациента, которые получали ИФН-β и у которых оценивались депрессия и склонность к суициду. Из этих исследований 15 показали недостаточную связь между терапией ИФН-β и депрессией. S. Patten и соавт. [8] анализировали частоту приема антидепрессантов больными РС по базе данных Health Canada. Авторы также выявили связи ИФН-β и депрессией. Поддерживают эту точку зрения и H. Zephir и соавт. [9], которые оценили динамику депрессии у 106 больных с ремиттирующим РС в процессе лечения авонексом. Среднее значение показателей по шкале Бека через год терапии существенно не отличалось от исходного, что дало авторам основание сделать вывод об отсутствии выраженного влияния ИФН-β на аффективную сферу больных, тем более что неблагоприятная динамика эмоционального статуса была отмечена только у пациентов с нарастанием неврологического дефицита.

Однако имеются данные литературы, свидетельствующие и о противоположных результатах [10—12]. В частности, анализ данных British Columbia Multiple Sclerosis Clinic (1995—2004 гг.) показал, что лечение IFN-β ассоциировано с риском развития депрессии [13]. В ходе этой дискуссии обсуждались механизмы возможного влияния ИФН-β на психические функции больных. Есть работы, выполненные in vitro и на экспериментальных моделях, предполагающие, что психопатологическая симптоматика является следствием дисфункции различных систем (лимбическая, моноаминергическая и нейроэндокринная), вызванной активацией цитокинов (в основном интерлейкинов) в результате лечения интерферонами. Особо обсуждается роль модуляции деятельности серотонинергической системы интерферонами, которая страдает при РС [14]. Показано in vitro, что ИФН-α изменяет активность периферической индоламин-диоксигеназы (фермент, регулирующий метаболизм серотонина) [15], снижает доступность триптофана, так как активирует конкурентный кининурениновый путь синтеза серотонина (модифицирует чувствительность серотониновых рецепторов). Предполагается, что интерфероны и активированные ими цитокины повышают экспрессию серотонин-транспортного гена. Нейропсихиатрическая токсичность интерферонов может быть обусловлена истощением запасов дофамина, следующим за кратковременным амфетаминоподобным эффектом. Изучалось также взаимодействие интерферонов с адренергической системой. Высказывалось мнение, что вызываемое этими препаратами нарушение функции тиреоидной системы может поддерживать эмоциональные нарушения [16].

Но в последнее время все больше исследователей склоняются в пользу отсутствия ИФН-β-индуцированной депрессии. В одном из анализов [17], при оценке назначения психотропных препаратов у 5 млн пациентов, не было выявлено увеличения частоты приема антидепрессантов при лечении ИФН-β по сравнению с другими видами иммуномодулирующей терапии: глатирамера ацетатом, натализумабом, финголимодом и диметилфумаратом. Однако исследование показало высокую частоту (40%) назначения антидепрессантов при приеме ПИТРС, что на 7,88% выше, чем у не принимавших ПИТРС. Исследователи использовали базу данных Explorys Enterprise Performance Management, которая имеет определенные ограничения в отношении заполнения и обновления результатов. Кроме того, авторы полагают, что на результаты могло повлиять то обстоятельство, что клиницисты избегали назначения ИФН-β больным с исходной депрессией. Ограничением исследования является назначение антидепрессантов не только по поводу депрессии, но и при хронической боли, бессоннице, мигрени.

Имеются крупные исследования, лишенные этих ограничений, в которых эмоциональные нарушения определялись не по назначению антидепрессантов, а на основании психометрического тестирования. В частности, результаты исследования BEYOND [18], в котором приняли участие 2244 пациента с РС, лечившихся ИФН-β/глатирамера ацетатом, не продемонстрировали увеличения риска развития депрессии в группе интерферона. S. Kirzinger и соавт. [19], обследовав 500 пациентов с РС с помощью шкалы депрессии Бека, показал, что лечение ИФН-β по сравнению с лечением копаксоном не приводит к увеличению развития депрессивных расстройств. В исследовании COGIMUS [20] в течение 3 лет наблюдали пациентов, получавших терапию ИФН-β. Тестирование больных по шкале депрессии Гамильтона выявило, что выраженность депрессивных расстройств в процессе терапии была стабильной. Возможной причиной углубления или возникновения тревожно-депрессивных расстройств в процессе иммуномодулирующей терапии являются не биологические эффекты интерферонов, а психогенные влияния. Особенности иммуномодулирующей терапии (вынужденное изменение образа жизни, боль при почти ежедневных инъекциях, местные и системные реакции на введение препарата, возможность несоответствия ожидаемых и реальных эффектов терапии) требуют высокой психологической адаптации больных [21]. Предполагают, что лечение интерферонами может также индуцировать или обострять существовавшие ранее психические симптомы. А.Б. Смулевич призывает взвешенно подходить к диагностике «интерфероновой депрессии» и диагностировать ее только при совпадении времени развития эмоциональных нарушений с началом иммуномодулирующей терапии. Существует еще одна версия [22] развития депрессии при лечении интерферонами, согласно которой эмоциональные нарушения являются следствием срыва адаптации при воздействии специфической формы стресса. Таким стрессом являются недомогание, усталость, выраженная слабость, которые являются наиболее распространенными симптомами РС [14] и нередко усиливаются или развиваются при лечении интерферонами. Известна роль серотонинергической системы в развитии депрессии, однако состояние ее у больных c РС изучено недостаточно, а сведения о влиянии на нее иммуномодулирующей терапии отсутствуют. Высказывается предположение о серотониновой природе «интерфероновой депрессии», но оно не аргументировано фактическими данными.

Цель исследования — изучение динамики тревожно-депрессивных расстройств и серотонина периферической крови у больных c РС в процессе терапии ИФН-β.

Обследованы 227 больных (157 женщин и 70 мужчин) с достоверным диагнозом РС. У 89 (30,9%) имелся ремиттирующий РС, у 198 (69,1%) — вторично-прогрессирующий (основная группа). Средний возраст больных составил 35,2±9,9 года, длительность болезни — 7,33±6,37 года. Инвалидизация по шкале Куртцке равнялась 4,00±1,33 балла. Контрольную группу составили 36 здоровых, по возрастному и половому составу соответствующих основной группе. Проведена оценка эмоционального состояния по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) и по шкале самооценки тревоги Спилбергера—Ханина. Контрольные значения показателей для HADS: тревога — 4,86±2,48 балла, депрессия — 3,02±1,71 балла, для Спирбергера—Ханина: реактивная тревожность — 38,53±7,77 балла, личностная тревожность — 41,90±6,68 балла. Содержание серотонина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа, в контрольной группе оно составило 269,48± 98,80 нг/мл.

Прослежена динамика заболевания, аффективных расстройств и концентрации серотонина в сыворотке крови 230 больных РС в процессе терапии препаратом ИФН-β-1b, который вводился в дозе 8 млн МЕ подкожно через день.

Статистическая обработка была проведена с помощью пакета Statistica 6.0. Сравнение по качественным признакам осуществляли с использованием критерия χ², по количественным (в случае нормального распределения) — критерия Стьюдента (t), при распределении, отличного от нормального, — критерия Манна—Уитни (M—W). Для корреляционного анализа применяли непараметрический критерий Спирмена (r). Данные представлены в виде среднего и ошибки среднего.

У части пациентов в течение длительного времени наблюдались клинические проявления, соответствующие основным диагностическим критериям депрессии по МКБ-10. Имелись и дополнительные диагностические критерии депрессии. У большинства больных депрессивные жалобы отсутствовали и выявлялись лишь при активном опросе. У некоторых больных в структуре эмоциональных нарушений преобладали тревожные расстройства. Данные психометрического тестирования представлены в табл. 1.

Депрессивные расстройства были зафиксированы у 165 больных с РС, отсутствовали — у 62. Тревожные расстройства были выявлены у 179 пациентов с РС, они были обусловлены как личностной, так и реактивной тревожностью. По уровню депрессии мужчины (5,81±3,08 балла) и женщины (6,33±4,00 балла) значимо не различались (р=0,54), тревожные расстройства были больше выражены у женщин (8,24±3,77 балла), чем у мужчин (6,72±3,24 балла; р=0,004). Эти различия были обусловлены более высокой личностной тревогой у женщин (49,44±9,92 балла; р=0,005).

Установлена зависимость всех изучаемых показателей от возраста (r=0,29; р=0,000 — для депрессии; r=0,13; р=0,05 — для тревоги). Помимо естественного возрастания эмоциональных расстройств с возрастом, на эту закономерность может влиять увеличение длительности РС (r=0,48; р=0,000) и утяжеление заболевания с возрастом (связь возраста с показателями по шкале EDSS статистически достоверна: r=0,37; р=0,000). У неработающих пациентов уровень депрессии и реактивной тревожности был существенно выше, что может быть связано не только с очевидными социальными последствиями отсутствия работы, но и с более тяжелыми проявлениями РС у неработающих (показатель у неработающих по EDSS — 4,98±1,10 балла, у работающих —3,53±1,11 балла; р=0,000).

У пациентов с высшим образованием выраженность аффективных расстройств была меньше (депрессия — 5,01±3,64 балла, тревога — 7,05±3,84 балла), чем при среднем (6,89±3,65 балла; р=0,000; и 8,21±3,54; р=0,006 соответственно). Возможно, такая закономерность обусловлена большей адаптивностью личности с более высоким образовательным уровнем, однако на нее может влиять и установленная менее выраженная инвалидизация выборки больных с высшим образованием (у пациентов с высшим образованием показатель по EDSS 3,63±1,27 балла, у больных со средним образованием — 4,28±1,30 балла; р=0,000).

Тревога и депрессия нарастали с длительностью заболевания и усугублением неврологического дефицита (r=0,36; р=0,000 и r=0,12; р=0,000) и были ассоциированы с пирамидными, координаторными, тазовыми нарушениями (во всех случаях р<0,05). Такая связь кажется закономерной, так как именно эти симптомы максимально влияют на качество жизни больных, ограничивая их функциональные возможности.

Содержание серотонина в сыворотке крови определили у 72 больных c Р.С. Его среднее значение составило 210,11±134,19 нг/мл и было достоверно ниже, чем в контрольной группе (р=0,021). У 53 (74,6%) больных РС уровень серотонина был ниже среднего значения контрольной группы, а у 10 (14,1%) — ниже 50 нг/мл. Показатель не зависел от пола и возраста, но коррелировал с длительностью (r= –0,24; p=0,040) и тяжестью (r= –0,34; p=0,031) заболевания. У пациентов с низким содержанием серотонина в крови (менее 50 нг/мл) реактивная (55,75±10,47 балла) и личностная (57,12±9,07 балла) тревожность были выражены больше, чем у остальных пациентов (44,95±8,41; р=0,014 и 48,91±8,27 балла; р=0,007 соответственно). Различия в уровне депрессии у больных с низким и нормальным содержанием серотонина не достигли статистической значимости.

На фоне терапии ПИТРС клинические проявления тревоги и депрессии по-прежнему присутствовали, хотя несколько снизились к концу первого года лечения. Положительная динамика была сопряжена с благоприятным течением заболевания. У больных, не получавших ПИТРС, снижения тревоги и депрессии не происходило. При общей положительной динамике эмоциональных нарушений к концу года терапии динамика индивидуальных значений была разнонаправленной: уменьшение уровня депрессии отмечалось у 40,7% больных, тревоги — у 58,6%.

В основной группе были выделены 32 (13,9%) пациента, у которых при лечении ПИТРС проявлялись или нарастали тревожно-депрессивные расстройства, т. е. развилась «интерфероновая депрессия». Она характеризовалась низким фоном настроения, общей слабостью, разбитостью, раздражительностью, ангедонией, инсомнией, отрицательной оценкой результатов лечения, негативным отношением к обследованию. У 2 больных «интефероновая депрессия» явилась причиной отмены бетаферона. Эти явления проявились через 0,5 года от начала терапии. Уровень депрессии (по HADS) составил у таких больных 9,20±3,41 балла (у прочих — 6,64±6,29 балла; р=0,000), тревоги — 9,75±3,32 балла (у остальных — 8,07±6,84 балла; р=0,002).

Больные с «интерфероновой депрессией» были старше (38,46±7,02 года), чем остальные пациенты (34,46±9,26 года; р=0,010), хотя и не отличались длительностью заболевания. Среди них были 9 мужчин и 23 женщины (группа не имела гендерных особенностей, χ²=0,02; р=0,892), у 14 больных был вторично-прогрессирующий РС, у 18 — ремиттирующий (аналогично остальным пациентам, χ²=2,48; р=0,115), 11 больных имели высшее образование (что не отличалось от прочих, χ²=0,03; р=0,837), 5 — были одиноки (не больше, чем в другой группе, χ²=0,05; р=0,824). Больные с «интерфероновой депрессией» отличались меньшей социальной занятостью (χ²=9,38; р=0,002). Обращает на себя внимание, что до начала терапии у них был выше уровень депрессии (8,22±3,37 балла), чем у остальных пациентов (6,15±3,71; р=0,008). Такое повышение отчасти было обусловлено особенностями характера больных в виде высокого уровня личностной тревожности (53,00±9,36 балла, у остальных — 46,93±10,72 балла; р=0,021), который обусловливал активное реагирование на неблагоприятные события. Кроме того, у них был исходно более высокий показатель инвалидизации по шкале EDSS (4,46±1,07 балла; р=0,058) что, по-видимому, также влияло на формирование фонового уровня депрессии. Динамика неврологического дефицита под влиянием применения ПИТРС, оцениваемая по изменению степени инвалидизации (ΔEDSS), у больных с «интерфероновой депрессией» не отличалась от пациентов без усугубления аффективных расстройств, но количество обострений за первый год терапии было у них достоверно выше (0,72±0,81 против 0,36±0,63; р=0,023), что могло оказывать отрицательное воздействие на эмоциональный статус.

Таким образом, при длительном лечении ИФН-β выраженность депрессивных расстройств уменьшается, однако полностью они не проходят. У некоторых больных в процессе лечения ИФН-β развиваются или усугубляются тревожно-депрессивные расстройства.

Проведено сравнение концентрации серотонина сыворотки крови у 9 больных с «интерфероновой депрессией» (до лечения — 222,9±122,7 нг/мл, после — 280,9±203,9 нг/мл) и 46 пациентов без выраженного усугубления тревожно-депрессивных расстройств в процессе терапии (до лечения — 209,4±165,3 балла, после — 206,4±122,2 балла).

Полученные результаты показывают, что больные с нарастанием тревожно-депрессивных расстройств в процессе терапии ни до, ни во время лечения не отличались меньшим содержанием серотонина в сыворотке крови. Этот факт противоречит серотониновой природе депрессии, усиливающейся или возникающей при применении ИФН-β.

Таким образом, настоящее исследование подтверждает общепринятую точку зрения о распространенности тревожно-депрессивных расстройств у больных с Р.С. Складывается впечатление, что ИФН-β-индуцированная депрессия на самом деле является неоднородным явлением, в происхождении которого наибольшее значение имеют исходные свойства личности пациента и особенности течения РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: trushnikova.t@mail.ru