Рассеянный склероз (РС) является ведущей причиной неврологической инвалидности нетравматического генеза у пациентов молодого возраста. В настоящее время в мире насчитываются более 2,3 млн больных РС, увеличиваются показатели заболеваемости и распространенности, расширяются возрастные рамки дебюта РС (встречаются как ранние, так и поздние дебюты) [1, 2].

Примерно у ½ больных РC спустя 10 лет от начала заболевания возникают трудности при выполнении профессиональных и домашних обязанностей, через 15 лет после постановки диагноза менее 20% больных не имеют функциональных ограничений, от 50 до 60% — нуждаются в помощи при самостоятельном передвижении, 70% — имеют трудности или не способны выполнять свои повседневные обязанности, 75% — не работают, через 25 лет 50% больных не способны передвигаться самостоятельно [3, 4].

РС представлен широким спектром неврологических симптомов. Одну из лидирующих позиций среди качественных индикаторов заболевания заняла когнитивная дисфункция, которая была признана показателем качества оказания помощи больным РС [5, 6]. Ранее нарушению познавательных функций при РС отводилась второстепенная роль, поскольку считалось, что когнитивный дефицит встречается редко — только у небольшого числа больных и не является явным инвалидизирующим проявлением. В дальнейшем, благодаря активному изучению нейропсихологических аспектов, была выявлена достаточно высокая распространенность когнитивных нарушений, и оказалось, что их имеют от 40 до 70% больных [6, 7]. Наиболее чувствительным методом для выявления нарушений когнитивных функций является нейропсихологическое тестирование, при этом продолжается дальнейший подбор наиболее показательных тестов для больных РС и поиск подходов к интерпретации их результатов [6, 8].

Решающим значением в диагностики заболевания является магнитно-резонансная томография (МРТ) [9]. В настоящее время считается, что нейродегенерация является патологическим субстратом заболевания, основополагающей постепенного неуклонного нарастания неврологического дефицита и необратимого прогрессирования инвалидизации. Изначально атрофические изменения головного мозга у больных РС по данным МРТ характеризовались качественно в виде расширения желудочков мозга, субарахноидальных пространств и т. д. Сочетание компьютерных технологий и МРТ с высокой степенью пространственного разрешения позволило измерять объем структур головного мозга в течение заболевания. Метод воксельной морфометрии — нейровизуализационный анализ изображений головного мозга с использованием компьютеризированной сегментации вещества мозга, является одним из первых автоматических нейроанатомических вычислительных алгоритмов [10, 11].

Цель настоящего исследования — изучение влияния терапии интерфероном-β-1b (ИФН-β-1b) на развитие нейродегенеративного процесса по данным морфометрии и когнитивного тестирования.

Обследованы 23 пациента с диагнозом РС, установленным на основании критериев МакДональда (2010) [9], в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст 29,3±1,4 года). У всех пациентов был выявлен ремиттирующий тип течения заболевания. Длительность заболевания в среднем составила 6,3±2,1 года.

Все пациенты были протестированы в период ремиссии, 7 (у которых за время исследования наблюдались одно и более обострений заболевания) — были обследованы дополнительно в период обострения. Для оценки выраженности неврологического дефицита и функционального состояния проводниковых систем использовались шкалы Куртцке: шкала состояния функциональных систем (Functional Systems — FS) и расширенная шкала инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS) [12]. Всем пациентам терапия препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), была начата впервые, причем все включенные в исследование пациенты получали ИФН-β-1b 9,6 млн МЕ (инфибета) подкожно через день. До начала терапии ИФН-β-1b показатель EDSS у обследованных пациентов находился в пределах от 1,0 до 4,0 баллов, при этом легкая степень инвалидизации (EDSS 3,0 балла и менее) была отмечена у 20 пациентов; средняя степень (EDSS от 3,5 до 5,5 балла) — у 3. Средний показатель по шкале EDSS до начала терапии ПИТРС составил 2,4±0,22 балла. В период обострения заболевания легкая степень инвалидизации была зарегистрирована у 5 больных (у 1 — 2 раза); средняя степень — у 2 (у 1 — 3 раза); тяжелая степень инвалидизации не отмечалась. Средний показатель по шкале EDSS во время обострения был 3,21±0,28 балла.

Кроме шкалы ЕDSS, использовали тест Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), включающий количественные подтесты оценки функций нижних конечностей/ходьбу Timed 25-Foot Walk, верхних конечностей 9-Hole Peg Test и слуховой тест на складывание последовательности цифр PASAT-3, ряд субтестов из теста Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS) (субтест 4 «сходство», субтест 5 «повторение цифр», субтест 7 «шифровка», субтест 9 «кубики Коса»), шкалы депрессии и тревоги Бека.

Проводили МРТ головного мозга с внутривенным контрастным усилением с постпроцессинговой обработкой данных — воксельную МРТ-морфометрию с использованием приложения FreeSurfer 5.3. Исследование проводилось на магнитно-резонансном томографе Achieva 3.0T с индукцией магнитного поля 3,0 Тл («Philips Medical Systems Nederland B.V.», Нидерланды). Протокол исследования включал режимы Т1-ВИ (толщина среза 1 мм), Т2-ВИ и Т2-dark-fluid (FLAIR). Динамическое обследование пациентов выполнялось каждые 6 мес, а также вне графика при обострении заболевания.

Контрольную группу составили 10 практически здоровых (5 мужчин и 5 женщин), средний возраст 25,4±1,2 года. Исследование контрольной группы проводилось однократно с целью получения эталонных данных.

Для статистической обработки материала использовали пакет программы BioStat 2009 Professional 5.8.4. При сравнении двух зависимых выборок применялся непараметрический тест Вилкоксона. При сравнении двух независимых выборок использовался непараметрический критерий Манна—Уитни (U-критерий). Корреляционный анализ двух выборок проводили c использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для всех видов статистического анализа различия между группами признавались статистически значимыми при допустимой вероятности ошибки р<0,05.

Были проанализированы показатели тестов MSFC и WAIS у пациентов с РС до начала терапии ИФН-β-1b и через 1 год после ее назначения, в зависимости от стадии заболевания, и у группы контроля (табл. 1, 2).

По результатам первичного тестирования у пациентов с РС показатели теста MSFC были хуже по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы, достоверными оказались данные для Timed 25-Foot Walk и теста PASAT (p<0,05). По данным теста WAIS показатели субтестов были лучше в контрольной группе по сравнению с основной, статистически значимыми оказались субтесты 4 и 7, отражающие внимание, восприятие, зрительно-моторную координацию, скорость формирования новых навыков, способность к интеграции зрительно-двигательных стимулов, к логическому мышлению, обобщению, абстрагированию и степень их развития.

В период обострения заболевания у пациентов с РС регистрировали ухудшения показателей неврологического статуса, двигательных функций и теста PASAT. По результатам теста WAIS обострение заболевания не приводило к значительным изменениям показателей субтестов. У 7 пациентов с РС до начала терапии ИФН-β-1b отмечался незначительный уровень тревоги, у 3 из них была также выявлена легкая депрессия, у 2 — депрессия средней тяжести. На фоне обострения заболевания у 1 пациента наблюдался незначительный уровень тревоги, у 2 — легкая депрессия и незначительный уровень тревоги, у 1 — средняя выраженность тревоги и депрессия средней тяжести.

В табл. 3 представлены

Проведен анализ взаимосвязи степени инвалидизации, длительности заболевания и данных воксельной МРТ-морфометрии головного мозга пациентов с Р.С. Выявлена прямая, сильная, статистически достоверная корреляционная связь между степенью инвалидизации по шкале EDSS и объемом гипоинтенсивных очагов в белом веществе головного мозга (r=0,88; p=0,018) (рис. 1).

Корреляционной связи между степенью выраженности инвалидизации и остальными морфометрическими показателями выявлено не было (р>0,05). Связи между продолжительностью течения РС и данными объема структур головного мозга не было обнаружено (р>0,05).

В дальнейшем была проведена оценка взаимосвязи данных когнитивных функций и морфометрических показателей головного мозга. Обнаружена обратная корреляционная связь между показателями слухового теста на складывание последовательности цифр и объемом гипоинтенсивных очагов в белом веществе головного мозга у пациентов с РС (r= −0,56; p<0,05) (рис. 2).

Через год терапии ИФН-β-1b не было выявлено статистически значимых изменений показателей двигательных и когнитивных функций.

Проведено сравнение морфометрических данных пациентов с РС до начала приема препарата и в динамике через год терапии. При выполнении повторного исследования было выявлено увеличение общего объема кортикального серого вещества (на 0,26%), боковых желудочков (на 12,4%), III (на 7,8%) и IV желудочков (на 4,53%), мозжечка (на 0,18%), таламусов (на 7,49%) и гипоинтенсивных очагов в белом веществе головного мозга (на 4,83%) (p>0,05). Кроме того, было обнаружено уменьшение объема субкортикального серого вещества (на 3,77%), общего объема серого вещества (на 0,1%), общего объема кортикального белого вещества (на 1,89%), гиппокампов (на 5,77%), мозолистого тела (на 6,9%), гипоинтенсивных очагов в сером веществе головного мозга (на 10,8%) (р>0,05).

Таким образом, по результатам проведенного исследования показатели двигательных и когнитивных функций у пациентов с РС исходно (на момент включения в исследование) были хуже по сравнению с группой контроля. При этом терапия препаратом ИФН-β-1b 9,6 млн МЕ в течение года показала свою эффективность и привела к стабилизации показателей двигательных и когнитивных функций у 70% больных. Обострение заболевания, зафиксированное в течение года у 7 пациентов, приводило к ухудшению показателей неврологического статуса, двигательных функций и теста PASAT, но различия были недостоверны. Необходимо отметить, что даже у пациентов с недостаточным ответом на ИФН-β-1b (2 пациента — 8,7%) удалось избежать тяжелых обострений.

Морфометрические показатели у пациентов с РС были несколько хуже по сравнению с данными контрольной группы, но различия достигли уровня статистической значимости только по показателям объема гипоинтенсивных очагов в белом веществе головного мозга.

В настоящее время не существует единой точки зрения на степень вовлечения серого и белого вещества головного мозга в атрофический процесс при РС и их влиянии на когнитивные функции. Настоящее исследование показало, что именно с увеличением объема гипоинтенсивных очагов в белом веществе головного мозга происходили нарастание инвалидизации и ухудшение когнитивных функций, определяемых с помощью теста PASAT. Данные относительно связи когнитивных функций с объемом серого и белого вещества головного мозга пока не получены, что, вероятно, можно объяснить небольшим объемом исследования.

У пациентов с РС не было выявлено четкой связи между длительностью заболевания и объемом структур головного мозга. Что касается течения нейродегенеративного процесса в динамике через 1 год отмечалось увеличение объема ликворсодержащих пространств и уменьшение объема как СВ, так и БВ ГМ, причем наибольшие изменения коснулись субкортикального серого вещества. Учитывая отсутствие значимых изменений когнитивных функций и оценки по EDSS, не следует исключать, что выявленные изменения являются признаками «псевдоатрофий», вследствие снижения выраженности иммунновоспалительного компонента в ответ на проводимую терапию.

Основываясь на полученных результатах, можно сделать вывод, что нейропсихологическое тестирование целесообразно включить в арсенал практического врача независимо от субъективной оценки пациентами их когнитивного статуса. Своевременное выявление нарушений когнитивных функций с проведением регулярного мониторинга как один из возможных информативных методов определения выраженности патологических изменений при РС позволит не только назначить адекватное лечение, но и проводить его коррекцию при динамическом наблюдении. Активное использование воксельной МРТ-морфометрии значительно расширит наши представления о различных аспектах РС, в том числе патогенезе, течении нейродегенеративного процесса, эффективности проводимой терапии ПИТРС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: kotovsv@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-8706-7317