Рассеянный склероз (РС) — прогрессирующее заболевание ЦНС, при котором у пациентов часто выявляются и другие хронические патологии [1]. Среди сопутствующих РС заболеваний особое внимание в последнее время уделяется анемиям и нарушениям метаболизма железа, поскольку изучение природы анемий и дисбаланса железа при РС позволит приблизиться к пониманию патогенеза РС и улучшению качества медицинской помощи заболевшим [2].

Коморбидность РС и анемии

Под анемией понимают состояние, при котором число эритроцитов является недостаточным для физиологических потребностей организма^​1​᠎. Анемии характеризуются снижением числа эритроцитов или гемоглобина (Hb) в крови по сравнению с нормальным уровнем у здоровых, сопоставимых по возрасту и полу [2, 3].

К настоящему времени накопилось достаточное число сведений, подтверждающих, что при РС анемии наблюдаются существенно чаще, чем в общей популяции. Приводятся данные [4], что риск анемии у больных с РС почти в 5 раз выше, чем в популяции. Частота анемии у пациентов с РС варьирует от 18 до 39% [5—8].

Одним из наиболее крупных исследований [2] по изучению распространенности анемии при РС является ретроспективное кросс-секционное исследование случай—контроль, проведенное в Италии и включившее 187 пациентов с Р.С. Авторами было выявлено, что распространенность анемии среди пациентов с РС составила 18,7%, тогда как в группе контроля — лишь 9,5%; особенно очевидны были различия у мужчин: анемия обнаружена у 11,8% мужчин с РС, в группе контроля — у 1,8%. Авторы провели анализ встречаемости анемии в зависимости от терапии, которую получали пациенты. Среди получавших высокие дозы интерферонов-β анемия регистрировалась в 22% случаев, у лечившихся низкими дозами интерферонов-β, тизабри, копаксоном, гиленией — в 12,5, 27,3, 12, 23,1% случаев соответственно, у нелеченых пациентов — в 17,8%. У ½ больных РС с анемией наблюдалось снижение числа эритроцитов и среднего объема эритроцита (Mean corpuscular volume — MCV) ниже нормальных значений, т. е. анемия носила микроцитарный характер. Авторы не обнаружили достоверно значимой связи между наличием анемии при РС и полом, типом течения и продолжительностью заболевания, оценкой по шкале EDSS [2]. Несмотря на то что анемия является одним из побочных эффектов иммуномодулирующей терапии РС [9], в исследовании не показано достоверной связи между наличием и видом терапии РС и частотой анемии. Ограничениями этого исследования являются его ретроспективный характер и отсутствие уточнения типа выявленных анемий.

Проспективное обследование 198 больных РС, проведенное в 2002—2005 гг. в Австралии [1], продемонстрировало, что стандартизированная по возрасту распространенность анемии у пациентов с РС была достоверно выше, чем в общей популяции, наличие анемии было ассоциировано с двукратным возрастанием риска последующих обострений (ОШ=2,04, 95% ДИ 1,11—3,74; p=0,022).

Детальному анализу типов анемии у больных с РС посвящено не так много работ. В связи с интересом к коморбидным РС аутоиммунным состояниям у пациентов с РС изучались аутоиммунные пернициозная и гемолитическая анемии, однако к настоящему времени показано, что эти виды анемий при РС являются редкими. Так, распространенность аутоиммунной пернициозной анемии у больных с РС, согласно данным опубликованного в 2015 г. систематизированного обзора [10—16], варьирует от 0 до 2,44%, а заболеваемость составляет 0,03%, что сопоставимо с показателями в общей популяции [17]. Аутоиммунная гемолитическая анемия — редкое состояние при РС; ее распространенность при этом заболевании составляет 0,02—1,11% [12, 15]. Согласно результатам одного из популяционных исследований [18], показатели заболеваемости аутоиммунной гемолитической анемией при РС приближаются к нулю, не отличаясь от таковых в общей популяции.

Имеются описания развившихся у пациентов с РС лекарственно-индуцированных анемий, вызванных интерферонами-β, натализумабом, финголимодом, митоксантроном: гемолитической анемии [19—23], гипорегенеративной и апластической [24, 25]. В средиземноморском регионе у пациентов с РС может выявляться серповидно-клеточная анемия [2]. Тем не менее случаи пернициозной, гемолитической, апластической и наследственных анемий при РС являются единичными. Большая часть анемий при РС, как и в общей популяции, являются железодефицитными анемиями (ЖДА) либо анемиями хронических заболеваний (АХЗ) [2].

ЖДА вызывается нарушением синтеза Hb вследствие дефицита железа в организме^​2​᠎. АХЗ — это анемия, развивающаяся при хронических воспалительных, в том числе аутоиммунных, заболеваниях вследствие действия факторов воспаления (цитокинов): из-за них в печени повышается синтез гепсидина, который снижает абсорбцию железа из 12-перстной кишки и переводит его в депо [26, 27].

Отличить ЖДА от АХЗ на основании только клинических признаков трудно, для этого требуется детальный анализ показателей обмена железа [28]. При ЖДА в сыворотке крови наблюдается снижение сывороточного железа, снижение Hb, ферритина (железосвязывающего белка, благодаря которому создаются запасы железа в тканях организма), MCV, среднего содержания гемоглобина в эритроците (Mean cell haemoglobin — MCH), повышение трансферрина (переносчик железа в плазме крови), общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и уровня растворимых рецепторов к трансферрину (Soluble transferrin receptor — sTFR). При АХЗ количество эритроцитов и Hb снижено, но объем эритроцитов и содержание Hb в эритроците на ранних стадиях заболевания остаются в норме; наблюдается снижение уровня железа, ОЖСС — нормальная или низкая, содержание ферритина нормальное или повышенное, трансферрина — нормальное или низкое, sTFR — в норме [26, 27, 29].

ЖДА, вероятно, самая частая форма анемий у пациентов с РС [6]. Результаты одного из крупных исследований [4], включившего 898 пациентов с РС и 4490 — без РС, случайным образом отобранных из национальной базы медицинских исследований Тайваня, показали, что у группы китайцев с РС риск наличия ЖДА увеличен почти в 5 раз в сравнении с группой без РС (ОШ=4,9, 95% ДИ 2,8—8,7).

Работ, посвященных частоте выявления АХЗ у пациентов с РС, найдено не было; однако с теоретических позиций развитие этого варианта анемий у больных с РС представляется весьма вероятным [2].

В настоящее время остается неясным, является ли анемия проявлением сопутствующих заболеваний (например, целиакии, распространенность которой при РС составляет, по некоторым данным, около 11%) [6]; играет ли она определенную роль в провокации развития РС либо является следствием воздействия какого-то неизвестного агента, участвующего в этиологии заболевания; служит ли проявлением воспалительных процессов, типичных для РС [2, 30]. Как ЖДА, так и АХЗ сопряжены с изменением метаболизма железа. В связи с этим особый интерес представляет изучение показателей обмена железа у пациентов с РС.

Гематологические маркеры метаболизма железа

Данные об уровне Hb у пациентов с РС неоднозначны. Так, D. Brooks и соавт. [31], обследовав 15 пациентов с РС и 13 здоровых (группа контроля), не обнаружили различий в уровне Hb больных и группы контроля. M. Kocer и соавт. [5], в исследовании которых принимали участие 35 больных с РС, выявили снижение концентрации Hb у 12 (34,3%) пациентов с РС и лишь у 2 (6,7%) из группы контроля, однако различия между группами не достигали уровня статистической значимости. S. Van Rensburg и соавт. [32], изучив данные 45 больных с РС, обнаружили достоверное снижение уровня Hb в подгруппе пациентов, диагноз у которых был установлен в молодом возрасте (19—32 года), в сравнении с подгруппой больных с поздним дебютом РС (35—51 год). G. Hon и соавт. [30] провели проспективное исследование гематологического статуса 31 пациента с РС и сравнили полученные данные с результатами обследования 30 здоровых. Авторы обнаружили, что средний уровень Hb в группе пациентов с РС был незначительно ниже, чем в контроле, различия достигали степени статистической значимости (13,9±1,40 и 14,7±1,60 г/дл соответственно; р=0,01). Число эритроцитов у больных РС статистически значимо и отрицательно коррелировало с оценкой по шкале EDSS [30].

С. Sfagos и соавт. [33] изучили уровни содержания в сыворотке крови железа, ферритина, трансферрина и растворимых рецепторов к трансферрину (Soluble transferrin receptor — sTFR) у 27 пациентов с Р.С. Авторы выявили, что в сравнении с контрольной группой значения sTFR были достоверно выше у пациентов с ремиттирующим и хронически прогрессирующим течением РС при наличии признаков активности заболевания; в подгруппе пациентов с отсутствием активности РС отличия от группы контроля по показателям sTFR оказались недостоверными. У больных с хроническим прогрессированием РС значения ферритина были достоверно выше, чем у больных с ремиттирующим течением болезни. Уровни Hb, железа и трансферрина у всех пациентов с РС находились в пределах нормальных значений. Авторы сделали заключение, что повышение sTFR и ферритина в сыворотке крови пациентов с активным РС при отсутствии признаков анемии отражают усиление обмена железа. Легкое повышение уровней sTFR у больных с хроническим прогрессированием заболевания может указывать на активное воспаление, не обнаруживаемое при клиническом обследовании [33].

В норме железо проникает в ткани головного мозга через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) [34], а его удаление, вероятно, происходит путем реабсорбции из ЦСЖ в кровоток [35]. Концентрация железа в тканях мозга на протяжении жизни нарастает (в первые 2 десятилетия это происходит быстро, затем — более медленно [36]. Железо в ЦНС может депонироваться путем связывания не только со стабильным ферритином, но и с более реактивными субстанциями, такими как нейромеланин и гемосидерин [37]. В норме наиболее высокие концентрации железа обнаруживаются в таких церебральных структурах, как бледный шар, хвостатое, зубчатое и красное ядра, скорлупа и черная субстанция [38].

Если раньше распределение железа в головном мозге изучали только путем гистологического изучения аутопсийного материала, то с появлением МРТ открылись возможности прижизненного изучения его распределения в тканях мозга [39—42]. Депозиты железа укорачивают время продольной (Т1) и поперечной (Т2) релаксации подвижных протонов водорода в веществе головного мозга, что приводит к потере сигнала или гипоинтенсивности на Т2-взвешенных и гиперинтенсивности — на Т1-взвешенных изображениях. Основываясь на этих находках, были разработаны специальные режимы МРТ для обнаружения железа в мозговых структурах и количественного определения его содержания; дальнейшие перспективы открывает появление ультравысокопольных (более 3 Tл) томографов [37]. МРТ позволяет обнаружить у пациентов с РС изменение содержания железа в первую очередь в сером вещества головного мозга.

В сером веществе признаки отложения железа в виде Т2-гипоинтенсивных изменений выявлены при всех подтипах Р.С. Возрастание концентрации железа отмечено уже на ранних стадиях заболевания, с прогрессированием его отложений по мере развития РС [43—58]. У пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС) выявлено снижение по сравнению со здоровыми интенсивности сигнала в Т2-режиме в области хвостатых ядер, однако достоверной связи Т2-гипоинтенсивности с последующей эволюцией в клинически достоверный РС получено не было [52]. Избирательное накопление железа в хвостатом ядре было выявлено также у детей с РС [53]. У пациентов с клинически достоверным РС Т2-гипоинтенсивность оказалась предиктором прогрессирования инвалидизации, причем более надежным, чем другие показатели МРТ (общая атрофия мозга и объем очагов на Т2-взвешенном изображении) [54]. В то же время идентичные по степени выраженности Т2-гипоинтенсивные изменения обнаруживались и у пациентов с доброкачественным течением РС, и у больных с вторичным прогрессированием заболевания [51]. Показано, что терапия натализумабом приводила к замедлению отложения железа в головном мозге [59].

В настоящее время полагают, что интенсивность изображений T2 является неспецифическим показателем повышения уровня железа в тканях головного мозга [55], поэтому для оценки отложений железа в мозге предлагаются новые технологии МРТ, новые методы постпроцессингового анализа МРТ, применение МРТ высокого и ультравысокого разрешения [60—75]. Так, с помощью современных МРТ-технологий было показано, что изменения серого вещества, связанные с накоплением железа, у пациентов с КИС могут предшествовать развитию атрофических изменений [63].

Таким образом, на сегодняшний день доказано, что отложение железа в сером веществе мозга при РС может служить суррогатным маркером нейродегенерации; в то же время остается неясным, является накопление железа простым эпифеноменом вследствие дегенерации ткани мозга либо оно имеет прямое отношение к его повреждению при РС [37]. Возможными причинами накопления железа в cером веществе мозга называют дегенерацию олигодендроцитов и миелина, инфильтрацию иммунными клетками в очагах воспаления, высвобождение гемма вследствие диапедеза, нарушение транспорта железа вследствие дисфункции транспортных белков; какой конкретно из этих механизмов играет основную роль при РС, до сих пор не известно [76].

В белом веществе головного мозга, как показали гистологические исследования, аккумуляция железа происходит преимущественно по периферии очагов демиелинизации [77, 78] и вблизи вен в очагах воспаления [79]. Гистохимическое исследование тканей мозга 33 умерших пациентов с РС и 30 — без неврологических заболеваний и очаговых поражений мозга (контроль) показало, что во внешне неизмененном белом веществе мозга умерших с вторично прогрессирующим РС уровень железа был понижен в сравнении контролем, причем степень снижения коррелировала с продолжительностью заболевания; в ремиелинизированных бляшках железо обнаружено не было [78]. Снижение содержания железа в олигодендроцитах и миелине было ассоциировано с повышением активности транспортирующих железо ферментов.

При МРТ-исследовании анализ изменений в белом веществе затрудняют такие факторы, как отек, воспаление, глиоз и компоненты миелина [37, 74]. Новые чувствительные к железу методики МРТ (например, R (2)^​*​-релаксометрия) и использование ультравысокопольных аппаратов позволяют уже на ранних стадиях РС визуализировать фазные гипоинтенсивные очаги в белом веществе, которые, вероятно, имеют высокое содержание железа и которые сложно обнаружить при стандартных режимах МРТ [64, 67]. Тем не менее надежного МРТ-метода, который бы позволял количественно характеризовать уровень железа в белом веществе мозга, пока нет, перспективы связаны с проведением дальнейших гистопатомультимодальных МРТ-исследований [37, 74, 80].

Таким образом, согласно результатам гистологических исследований и данным МРТ, вероятно, при РС происходит не глобальное накопление железа в ЦНС, а перераспределение его концентрации в различных структурах мозга [37]. Возможно, дисрегуляция метаболизма железа при РС может являться следствием дисфункции или дефицита белков, ответственных за транспорт и накопление железа в тканях мозга [37].

Несмотря на роль железа в физиологических процессах, в частности в нормальном развитии и поддержании работы ЦНС, оно способно оказывать токсичное воздействие на организм [81]. Если связанное железо считается безопасным, то ионы железа в присутствии пероксида водорода способны катализировать процессы свободнорадикального окисления (реакция Фентона) с последующим повреждением белковых комплексов и липидных мембран клеток [82]. Поскольку установлено, что окислительный стресс может играть немаловажную роль в патогенезе РС (как в процессах демиелинизации, так и в аксональном повреждении) [83, 84], предположение о значении Hb и железа в патогенезе РС вполне обосновано [37]. Полагают, что гибель клеток в очагах демиелинизации приводит к высвобождению железа, что в свою очередь сопровождается всплеском перекисного окисления и ускоряет нейродегенерацию [37]. Существует также предположение [85], что фрагильность эритроцитов у пациентов с РС может быть повышена, высвобождаемый свободный Hb (источник железа) может повреждать ГЭБ и поддерживать воспаление, активируя рецепторы TLR4, которые представлены на микроглии и других иммуноцитах. Кроме того, избыток Hb способен приводить к нарушению работы дыхательной цепи митохондрий клеток ЦНС, нарушать репаративный синтез ДНК [85]. Известно [86], что в культуре клеток избыток железа оказывает токсическое воздействие на нейроны и олигодендроциты при относительной резистентности астроцитов. Дисрегуляция метаболизма железа рассматривается как один из возможных механизмов нейродегенерации [37].

С другой стороны, железо является кофактором множества ферментов, участвующих в процессах поддержания целостности олигодендроцитов и миелина [85]. Внутриклеточный Hb нейронов может выполнять при РС защитную функцию: иммуногистохимические исследования доказали, что β-субъединицы Hb могут обеспечивать нейропротекцию, поддерживая функционирование дыхательных комплексов митохондрий и метаболизм в нейронах пациентов с РС [87]. Железо влияет на целостность олигодендроцитов и миелина, ускоряя их регенерацию после повреждения [37].

До сих пор остается неясным, является изменение содержания железа в ЦНС при РС следствием протекающих при РС процессов либо ключевым механизмом, содействующим развитию нейродегенерации [37, 78, 85, 88].

В настоящее время полагают, что при терапии пациентов с РС следует учитывать как нейропротективные, так и токсические свойства железа: снижение уровня железа пагубно для дифференцировки олигодендроцитов и процессов ремиелинизации, однако избыточное его повышение может нарушить гомеостатические механизмы и усилить воспалительные реакции [37]. Терапия железо-ассоциированных состояний при РС включает хелатную терапию (удаление свободного железа из кровотока), назначение антиоксидантов и симптоматическую терапию анемий.

Установлено, что накопление железа в сером веществе головного мозга при РС коррелирует с прогрессированием заболевания, поэтому предпринимались попытки удаления из кровотока свободных ионов железа с целью предупреждения их участия в процессах свободнорадикального окисления. В ряде моделей на животных хелатная терапия экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАМ) дезферриоксамином показала некоторые положительные результаты [89, 90]. Использование другого препарата, дексразоксана, в комбинации с митоксантроном, также позволило добиться лучших результатов лечения крыс с ЭАМ в сравнении с монотерапией митоксантроном [91]. Однако три клинических исследования дефероксамина, образующего хелаты со свободным железом, которые были проведены у пациентов с РС [92—94], не выявили достоверного положительного эффекта, возможно, из-за малого числа наблюдений [95]. Так, в проведенном в 2000 г. исследовании приняли участие всего 9 пациентов; хотя переносимость препарата была в целом удовлетворительной, существенного влияния на инвалидизацию эта терапия не оказала (улучшение наблюдалось у 1 пациента, ухудшение — у 5 больных, у 3 пациентов изменений в неврологическом статусе не произошло) [93]. Возможно, использование более современных пероральных препаратов (деферазирокс и деферипрон) могло бы дать лучшие результаты [95]. Предпринимаются также попытки сочетания выведения железа путем кровопускания с последующим назначением эритропоэтина, обладающего нейропротективными свойствами [97].

Исследователи очагов демиелинизации при РС выявили снижение в них уровня антиоксидантов и повышение активности свободных радикалов [97]; в другом исследовании показано, что уровень маркеров окислительного стресса коррелировал с уровнем инвалидизации [98]. Теоретически назначение антиоксидантов могло бы способствовать защитите организма от окислительного стресса, вызванного избытком свободного железа [37]. В эксперименте было продемонстрировано, что некоторые антиоксиданты давали при ЭАМ положительный эффект: витамин, А [99], витамин C [100], липоевая кислота [101], ресвератрол [102], черника [103], зеленый чай [104]; другие (например, идебенон), напротив, не оказали положительного действия [105].

Доказательства эффективности антиоксидантной терапии у пациентов с РС весьма скудные. Антиоксидантный эффект выявлен у диметилфумарата — препарата, зарегистрированного в том числе в России, для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим РС [106]. В российском двуцентровом исследовании, включившем 94 пациента с РС, подтверждена эффективность добавления к базисной терапии при обострениях РС цитофлавина, имеющего в своем составе янтарную кислоту, рибоксин, рибофлавин и никотинамид [107]. В то же время исследование инозина не показало эффекта от его применения [108]. Диета, богатая антиоксидантами, тоже не оказала влияния на РС [109], не нашла практического подтверждения теория, что прием витаминов С и Е снижает риск РС у женщин [110]. Возможно, причиной низкого уровня доказательности эффективности антиоксидантной терапии при РС является тот факт, что в присутствии ионов железа антиоксидантные свойства молекул (например, витамина С) могут меняться [111, 112] и вещество, действующее в определенных ситуациях как антиоксидант, может в других условиях действовать как прооксидант [37].

Специальных рекомендаций по лечению ЖДА и АХЗ у пациентов с РС нет. Возможно, эффективным может оказаться назначение эритропоэтина, поскольку в одном из исследований было показано, что у пациентов с РС и анемией уровень эритропоэтина в сыворотке крови был достоверно ниже, чем у пациентов с ЖДА, не страдавших РС [113]. При гемолитической анемии, вызванной иммуномодулирующими препаратами, проводится их отмена и назначаются кортикостероиды [19, 23].

Установлено, что у пациентов с РС существенно чаще, чем в общей популяции, выявляются ассоциированные с дефицитом железа анемии и обнаруживаются патологические накопления железа в структурах мозга. Структура анемий у пациентов с РС изучена недостаточно. Не ясно, типичны ли при РС АХЗ. В литературе не было найдено работ, в которых бы уточнялись причины ЖДА у больных с РС: вероятно, следует разделять анемию как коморбидное состояние у молодых больных с малой тяжестью заболевания и анемию у тяжелых пациентов как следствие нарушения питания; возможно, на развитие ЖДА могут влиять нарушения работы кишечника.

Причинно-следственные связи между нарушением обмена железа и РС остаются неизвестными. Соответственно, весьма затруднительно определить оптимальную терапевтическую тактику ведения пациентов с коморбидными РС анемиями: непонятно, до каких целевых значений следует повышать уровень железа при анемиях и не повлечет ли за собой избыточное повышение уровня железа ухудшение течения заболевания. Дальнейшее изучение этих вопросов позволит глубже понять патогенез РС и определить новые пути терапии этого инвалидизирующего заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: anbelova@mail.ru