Синдром Ретта (СР) — прогрессирующее наследственное заболевание, которое возникает главным образом у девочек, дебютирует в раннем возрасте и характеризуется регрессом психомоторного развития, аутистическим поведением, утратой произвольных движений руками, специфическими мануальными автоматизмами преимущественно моющего и потирающего характера и нередким (у 75—80% пациентов) развитием эпилепсии. В МКБ-10 СР соответствует рубрике F84.2 [1, 2].

Заболевание впервые описал австрийский педиатр А. Ретт в 1966 г. На основании наблюдений 35 случаев заболевания в 1983 г. шведский врач Б. Хагберг сформулировал его основные диагностические критерии. В 1999 г. в семье с тремя детьми с СР впервые был выделен ген, ответственный за развитие заболевания — МЕСР2 [1]. Мутации данного гена выявляются у 70—85% больных с СР. В начале 2000 г. выявлена мутация CDKL5, приводящая к развитию в 5% случаев СР (а именно, его атипичному течению). Оба гена находятся на Х хромосоме. Некоторые случаи СР связаны с мутацией гена FOXG1, расположенного в локусе 14q12 хромосомы 14. Причины остальных 15% по настоящее время остаются до конца не изученными [3, 4].

Частота встречаемости СР оценивается как 1 случай на 10—15 тыс. женского населения [5]. Однако среди умственно отсталых пациентов женского пола СР встречается в 10% случаев, а при прогрессирующем слабоумии с ранним дебютом у девочек СР достигает 30% случаев [3, 6]. Таким образом, СР среди случаев наследственного слабоумия у девочек по распространенности занимает второе место после синдрома Дауна.

Заболевание дебютирует в возрастном интервале от 6 до 20 мес и в типичных случаях характеризуется стадийным течением [7]. Выделяют 4 стадии.

1-я стадия — «аутистического регресса». Отмечается в возрасте от 6 мес до 1,5 лет, когда происходит остановка психомоторного развития, замедляется прирост головы.

2-я стадия — «быстрого регресса» развивается от 1,5 до 3 лет. Происходит регресс развития с потерей целенаправленного мануального праксиса, который замещается патогномоничными стереотипиями в руках моющего и потирающего характера, больные царапают себя, жуют пальцы рук. Наблюдаются также и другие насильственные движения: дотрагивание руками до подбородка, головы, груди, облизывание; нанесение кулаками ударов по щекам, подбородку, заведение рук за спину и т. п.

3-я стадия — «псевдостационарная», от 3 до 8 лет, характеризуется стабилизацией: состояние достигает тяжелой умственной отсталости с аутизмом и на время перестает прогрессировать. В этой стадии возможно приобретение навыков социального общения, развитие речи (как импрессивной, так и бедной экспрессивной), увеличение двигательной активности. В этой же стадии обычно развивается эпилепсия.

4-я стадия — поздних двигательных нарушений («тотальной деменции») — наблюдается после 8-летнего возраста, проявляясь нарастанием двигательных расстройств. Больные утрачивают способность самостоятельно передвигаться. Развивается тетрапарез, постепенно нарастают скелетные деформации. Начинают усиливаться экстрапирамидные расстройства — тремор, гиперкинезы, ригидность.

Симптоматическая эпилепсия встречается при СР, по данным разных авторов, в 67—75% [8—10]. Средний возраст дебюта эпилепсии составляет 4 года, а возрастной интервал дебюта приступов варьирует от 4 мес до 28 лет. Наиболее характерны редкие вторично-генерализованные тонико-клонические приступы — 60—70% [9, 10]. Фокальные приступы отмечаются в 60% случаев [8]. Симптоматическая фокальная эпилепсия диагностирована у 60% больных, симптоматическая генерализованная эпилепсия — у 40% [10].

Большинство фокальных приступов происходит из центральных или затылочных областей. Характерны фокальные моторные гемиклонические приступы, девиация головы и глаз, приступы с вегетативным компонентом в виде апное [11]. Также для СР типичны рефлекторные приступы, провоцирующиеся едой, стрессом, гипервентиляцией; нередко отмечается аутоиндукция [12]. Частота развития эпилептического статуса достигает 40% [11, 12]. Характерно сочетание разных типов приступов: генерализованные тонико-клонические (70%), фокальные моторные (60%), тонические, миоклонические приступы, атипичные абсансы, атонические приступы, эпилептический статус [1].

У большинства пациентов с СР имеются характерные изменения на ЭЭГ. Эпилептиформная активность обычно появляется в возрасте около 2 лет [13]. Характерно замедление основной активности, отражающее снижение когнитивных функций. Наблюдаются отрицательная динамика в виде утраты физиологических ритмов и появление патологических паттернов. Данные изменения включают региональную, мультирегиональную и диффузную эпилептиформную активность, а также ритмическую медленноволновую (тета) активность (частотой 4—6 Гц) в центральных отведениях, главным образом в лобно-центральных отделах [14]. Изменения на ЭЭГ не зависят от типа мутации MECP2. В отдельных случаях развивается гипсаритмия [15]. Эпилептиформная активность может появляться задолго до развития эпилептических приступов [14]. Региональная эпилептиформная активность часто возникает в центральных отделах в виде комплексов острая—медленная волна, пик-волна и по морфологии комплексов нередко соответствует доброкачественным эпилептиформным паттернам детства (ДЭПД) с нарастанием представленности во сне [11, 14]. Наиболее часто отмечается сочетание диффузной и региональной активности, преимущественно в центральных отведениях [8, 13]. Диффузная активность имеет тенденцию к нарастанию в фазу медленного сна. Нередко регистрируется электрический эпилептический статус медленного сна, особенно при раннем дебюте эпилепсии [15]. В затылочных отведениях отмечается частая амплитудная акцентуация диффузной активности, региональные острые волны [9]. ЭЭГ-изменения отражают стадийность течения СР: постепенное уменьшение индекса эпилептиформной активности и нарастание тета-дельта замедления по мере прогрессирования заболевания в 4-й стадии [8, 16]. D. Glaze и соавт. [17] проанализировали данные видео-ЭЭГ-мониторинга у 82 пациентов с СР в возрасте от 2—30 лет. Изменения на ЭЭГ были выявлены в 100%. Максимум эпилептиформной активности зарегистрирован в стадии медленного сна (97%). Пароксизмальные эпизоды наблюдались в 18% случаев, причем в 6,8% случаев — эпилептические приступы, остальные 11,2% оказались неэпилептическими пароксизмами. У 36% пациентов при видео-ЭЭГ-мониторировании были впервые выявлены эпилептические приступы. Авторы резюмируют, что не все пароксизмы при СР являются эпилептическими приступами, а видео-ЭЭГ-мониторинг с включением сна является обязательным исследованием при СР, поскольку позволяет дифференцировать между собой эпилептические и неэпилептические пароксизмы.

Цель настоящего исследования — изучение анамнестических, клинических, электроэнцефалографических и нейровизуализационных особенностей у пациентов с СР, вызванным мутацией МЕСР2 в случаях развития у больных эпилепсии.

В исследование были включены 11 пациентов женского пола в возрасте от 3 до 23 лет с генетически верифицированным CР — мутация МЕСР2. Длительность наблюдения — с 2006 по 2015 г.

Все пациенты были обследованы неврологом. Кроме того, было проведено рутинное ЭЭГ-исследование; во всех случаях также проводился продолженный видео-ЭЭГ-мониторинг с включением периода сна (аппарат электроэнцефалограф-анализатор ЭЭГА-21/26 ЭНЦЕФАЛАН-131−03, модификация 11, «Медиком МТД»; видео-ЭЭГ-мониторинг Нейроскоп 6.1.508, «Биола»). Всем больным была проведена также МРТ (магнитно-резонансная система Sigma Infinity GE с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл).

У 6 из 11 больных, по данным анамнеза (табл. 1), раннее развитие было нормальным. В остальных случаях отмечена перинатальная энцефалопатия: 2 больных родились недоношенными, 1 родилась в срок в синей асфиксии, 2 родились в срок с признаками церебральной ишемии. До дебюта СР 3 девочки (2 недоношенные и 1 доношенная) развивались с задержкой, отмечался гипертонус, гиперрефлексия; в связи с чем диагностирован детский церебральный паралич (ДЦП), причем у одной из них СР и в дальнейшем сочетался с клиникой ДЦП (в форме спастической диплегии). В 1 случае больная до 3 лет развивалась относительно нормально, отмечались гиперактивность и своеобразие поведения в детском коллективе [18], после 3 лет поведенческие изменения стали нарастать с развитием клинической картины шизофрении. Этот диагноз был снят только в 22 года, когда в связи с прогрессированием дрожательного паралича было проведено генетическое обследование и выявлена типичная мутация СР. В 1 случае не было четкого периода регресса, хотя наблюдалась картина умственной отсталости, резко утяжелившейся после дебюта эпилепсии в 11 лет. Таким образом, только у 6 больных в нашем исследовании диагностика СР не вызывала трудностей, так как клиническая картина была типичной — нормальное развитие — аутистический регресс с характерными стереотипиями — четкая стадийность течения. Остальные 5 больных имели сопутствующий неврологический или когнитивный дефицит, и до периода аутистического регресса течение болезни не было классическим, несмотря на типичную мутацию СР у всех больных. Единственная в нашем исследовании больная с мозаичной формой мутации МЕСР2 имела типичное течение СР с выраженным аутизмом, скудным словарным запасом, множественными стереотипиями, сложностью переключения, усиливающимися при тревожности. Однако после длительного периода адаптации она начинала контактировать, выполняла некоторые инструкции, с помощью взрослого рассказывала короткое стихотворение наизусть, обладала развитыми навыками самообслуживания.

У 6 больных основным проявлением заболевания в дебюте был аутистический регресс: утрата интереса к окружающему и глазного контакта, развитие характерных стереотипий, регресс речевого развития. У 2 больных сначала произошел регресс моторного развития в виде астазии-абазии. Психоречевое развитие при этом происходило по норме, вплоть до развития в речи предложений и навыков мелкой моторики. И лишь спустя несколько месяцев развивался аутизм в виде распада речи и замещения навыков самообслуживания стереотипиями. Состояние 1 больной ухудшалось, участились дыхательные нарушения, в результате которых пациентка неоднократно находилась в отделении реанимации на аппаратном дыхании; развились полиорганная недостаточность, кома, летальный исход.

Как говорилось выше, в исследование были включены пациенты с верифицированной типичной мутацией MECP2. У 9 из 11 больных СР диагностирован молекулярно-цитогенетическим методом, 2 больным проведен хромосомный микроматричный анализ. У 1 больной с преобладанием двигательных нарушений хромосомный микроматричный анализ выявил также сопутствующее заболевание — наследственную нейросенсорную полинейропатию 1-го типа (Шарко—Мари—Тута), унаследованную от отца (дупликация 17p11.2−12). У 1 из 11 больных выявлен мозаицизм по MECP2.

Возраст больных к периоду появления эпилептических приступов варьировал в диапазоне от 1 года до 7 лет (средний возраст 3,9 года). Отмечались следующие типы приступов: фокальные моторные — 25,0%, вторично-генерализованные тонико-клонические — 31,25%, атипичные абсансы с миоклонусом век — 6,25%, тонические — 6,25%, миатонические — 6,25%, миоклонические — 6,25%, версивные — 12,5%, эпилептический статус — 6,25%. Генерализованные приступы встречались в 56,25% случаев, фокальные приступы — в 43,75% (табл. 2).

Изменения на ЭЭГ представлены в табл. 3. В большинстве случаев (81,8%) были выявлены изменения на ЭЭГ и только у 2 больных ЭЭГ была в норме. У 5 (45,5%) пациентов наблюдали замедление основной активности. У 4 (36,4%) больных выявлены эпизоды периодического регионального замедления, чаще в лобно-центральных отделах, из них в 1 случае — периодическая ритмическая лобная и затылочная дельта-активность. В 2 (18,2%) случаях зарегистрирована региональная эпилептиформная активность, в одном из которых она сочеталась с диффузной эпилептиформной активностью, соответствовавшей ДЭПД. У 5 (45,5%) больных зарегистрирована мультирегиональная эпилептиформная активность, которая в 2 (18,2%) случаях сочеталась с диффузной эпилептиформной активностью. На фоне противоэпилептической терапии у 3 (27,3%) больных отмечена положительная динамика на ЭЭГ, из них в 1 случае фоновая активность соответствовала возрастной норме. Изменения на ЭЭГ при СР иллюстрирует серия исследований, проведенных одной и той же больной в возрасте 8 лет (рис. 1, 2, 3, 4).

При МРТ (см. табл. 1) не было выявлено структурных изменений в 1 случае (мозаичная форма МЕСР2). У 7 больных отмечена корково-подкорковая атрофия, у 3 из них — в сочетании с перивентрикулярной лейкомаляцией (ПВЛ). ПВЛ выявлена у больных с задержкой развития, наблюдавшейся в доклинический период; и в 100% случаев она коррелировала с гипоксией-ишемией в перинатальном периоде.

При назначении противоэпилептической терапии улучшение наблюдали во всех случаях. При этом устойчивая клинико-электроэнцефалографическая ремиссия была достигнута в 2 случаях. Еще в 4 случаях отмечено уменьшение частоты приступов более чем на 50%. В одном случае уменьшение частоты приступов произошло менее чем на 50%. В 1 случае противоэпилептическую терапию не назначали по просьбе родителей, поскольку у больной отмечены редкие (1—2 раза в год) фокальные моторные приступы и выраженные нарушения глотания.

В процессе наблюдения включались такие препараты, как вальпроевая кислота (2 больных) с эффектом в виде урежения приступов на 50% и более, леветирацетам (4) с эффектом в виде снижения приступов на 50% и более, топирамат (3). При этом у 2 больных имела место 100% медикаментозная ремиссия, у 1 больной — снижение частоты приступов на 50%, также 1 больному с резистентной эпилепсией назначена комбинация леветирацетама, топиромата, зонеграна, клоназепама с эффектом в виде купирования ночных приступов и урежения частоты дневных приступов менее чем на 50%. У 1 больной многолетняя ремиссия (6 лет) отмечена при приеме карбамазепина в дозе 15 мг/кг в сутки. Однако затем произошел рецидив, эпилепсия приняла тяжелое течение, резистентное к терапии. Однократно развился эпилептический статус в возрасте 9 лет. В результате длительного подбора терапии достигнуто 50% улучшение при приеме низких доз топирамата.

Эпилепсия отмечена у 6 (54,5%) из 11 больных с С.Р. Генерализованные эпилептические приступы были выявлены в 56,25% случаев, фокальные эпилептические приступы — в 43,75% случаев. У обследованных пациентов выявлены следующие типы приступов: вторично-генерализованные судорожные приступы, миоклонические, миатонические, тонические, версивные, фокальные моторные, атипичные абсансы. Эпилептический статус наблюдали у 1 больной.

Изменения на ЭЭГ были отмечены у 9 (81,8%) больных: замедление основной активности, эпизоды периодического регионального замедления, региональная эпилептиформная активность, диффузная эпилептиформная активность, соответствующая ДЭПД, мультирегиональная эпилептиформная активность.

Противоэпилептическая терапия была назначена 5 больным. При ее назначении улучшение наблюдали во всех случаях. Урежение приступов на 50% и более отмечено в 4 (80%) случаях. Больной с резистентной эпилепсией была назначена комбинация леветирацетама, топирамата, зонеграна, клоназепама с эффектом в виде купирования ночных приступов и урежения частоты дневных приступов менее чем на 50%. Таким образом, при назначении противоэпилептической терапии улучшение отмечено во всех случаях.

Таким образом, в настоящем исследовании изменения на ЭЭГ были выявлены у большинства больных с С.Р. Региональная и диффузная эпилептиформная активность во время бодрствования преимущественно была локализована в центральных отделах с тенденцией к нарастанию представленности во время сна. Эпилептические приступы наблюдали примерно у половины больных, при этом отмечены как генерализованные, так и фокальные полиморфные приступы. Во всех случаях была отмечена эффективность противоэпилептической терапии — у 50% больных с СР и эпилепсией достигнута ремиссия (полное отсутствие приступов за время катамнестического наблюдения), у 50% больных достигнуто улучшение в виде снижения частоты приступов на 50% и более.

Особенности ЭЭГ и клинической картины эпилепсии при СР требуют дальнейшего изучения. Учитывая системный характер заболевания, важен мультидисциплинарный подход, т. е. сотрудничество врачей разных специальностей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.