За последние десятилетия на значительной части земного шара происходили межэтнические или межнациональные конфликты, политические обострения, назревали экономические кризисы, возникали военные противостояния. Все это способствовало усилению социальных и других противоречий в обществе и так или иначе отразилось на каждой отдельной личности, которую прежде не настолько тревожили проблемы социума и экономики, кризисные ситуаций и катастрофические события. Не случайно во всех странах мира наблюдается увеличение заболеваний, связанных с высокой тревожностью и патологической тревогой. Мы становимся свидетелями появления ранее не известных заболеваний: фибромиалгии, синдрома хронической усталости и др. В то же время такие заболевания, как гипертония, ожирение, неспецифические иммунодефицитные нарушения, изменили свои параметры и стали чаще встречаться в более «злокачественных» формах [1, 2]. Таким образом, пришло время рассматривать указанные события в единой связи с расширением пределов неадекватного реагирования, когда граница, отделяющая высокую тревожность от тревожных расстройств, слабо различима, что способствует нарушению адекватного бодрствования и негативно сказывается на развитии ночного сна.
Подходы к изучению тревожного реагирования
Изучение тревожного реагирования имеет свою историю, в которой российские ученые сыграли достойную роль. Физиологические и клинические варианты страха, тревожности, тревоги, расстройств сна животных и человека со времен павловской школы неврозов детально описаны в российской, а также в западной научной литературе прошлого века [3—5]. Медицина сна подтверждает взаимосвязь некоторых сомнологических нарушений и особенностей тревожного реагирования. В США, например, согласно данным Национального института здоровья, сон нарушен у 30—40% городского населения, причем более чем в 60% случаев прослеживается связь нарушения сна с нарастанием тревожного реагирования (от хронических страхов до панических атак). Поэтому нарушения сна входят в список первичных симптомов таких заболеваний, как депрессия, шизофрения, аутистические синдромы, и в ряде случаев считаются индикаторами приближающей декомпенсации [2, 6]. Таким образом, становится понятен интерес врачей к моделированию патологической реорганизации тревожного реагирования и его связи со сном в экспериментах на животных.
Что же является общим для животных и человека, когда они попадают в новую обстановку? Прежде всего, это активация нервной системы и запуск ориентировочного реагирования, необходимого для уточнения потенциальной опасности, которая может повышать или снижать ориентировочное реагирование и сказываться на развитии сна.
Сначала в изучении тревожности как склонности к тревожным расстройствам использовались модели с интенсивными раздражителями. Животных подвергали воздействию электрического тока, иммобилизации и др. Сейчас не вызывает сомнения то, что эти подходы чаще провоцировали стресс, а не тревожность [7]. Позднее наметились другие тенденции и особую популярность приобрели тесты, более близкие к реальности. В частности, анализировали поведение животных в новых условиях: в открытом поле, в норковой камере, в крестообразном приподнятом лабиринте, в соседстве с агрессивной особью [2].
Другое перспективное направление изучения тревожности, которое тоже возникло в эпоху снижения интенсивностей стимулов, — исследование проявлений тревожности у приматов, хищников, грызунов по проявлению атипичной, нецеленаправленной или смещенной активности [8]. Здесь внимание уделялось мелкой двигательной активности и особенно различным проявлениям аномального груминга — гигиенической процедуры животных, например вылизывания, имеющей социальное значение. Позже пришло понимание того, что груминг обладает существенной гетерогенностью, к тому же выяснилось, что не для всех животных и не во всех ситуациях он является маркером тревожности. Выяснилось, что сложная структура груминга довольно часто проявляется только во взаимосвязи с реализацией других форм поведения или выполнения физиологических функций. Решение таких задач требует секвенциального подхода к анализу физиологических и поведенческих отражений тревожности [8, 9].
По классическим представлениям Ч. Спилбергера, тревожность имеет личностные (базовые) и ситуативные (реактивные) компоненты [10, 11]. Однако со временем стало понятно, что высокая базовая тревожность неизбежно провоцирует проявление ситуативной тревожности [12, 13]. Поэтому модели для изучения ситуативной тревожности, не учитывающие уровень базовой тревожности, не вполне адекватны на современном этапе понимания природы тревожности и ее границ с тревогой (тревожными расстройствами) [3]. Важны модели, позволяющие изучать базовую тревожность на животных в естественных условиях, в сочетании ее проявлений с другими физиологическими функциями организма. Уместно вспомнить подход, забытый на многие годы, который свидетельствует о том, что поведение животного, вынужденного исследовать новизну ситуации, может существенно отличаться от естественного, спонтанного поведения, когда животное само решает, исследовать ситуацию сейчас или в этом нет насущной необходимости [13]. Развитие этого подхода позволило установить, что принуждение животного к оцениванию новизны ситуации неизбежно повышает ситуативную тревожность. В результате были разработаны новые направления изучения тревожности, учитывающие не отдельные маркеры, а систему признаков [2, 14].
Физиология тревожности и действие анксиолитиков
С нейрофизиологических позиций все варианты высокой тревожности реализуются при тесном участии образований паралимбического комплекса. Лимбическая система состоит из филогенетически старых отделов переднего мозга, которые образуют корковую область этой системы, и их производных, которые объединяются в группу подкорковых образований. К корковым областям относят: гиппокамп, парагиппокампальную извилину, поясную извилину, а также обонятельные луковицы и бугорки, орбитофронтальную, островковую и частично височную кору. В число подкорковых структур включают: миндалину, септальные ядра, переднее ядро таламуса, а также преоптическую область, гипоталамус, мамиллярные тела и другие образования [15—17] (см. рисунок).
Афферентные и эфферентные связи образований лимбической системы достаточно сложны и разнообразны. Наиболее мощные связи обнаружены между лимбической системой и гипоталамусом. Так, гипоталамус и мамиллярные тела соединяются с гиппокампом и септальной областью посредством пучка волокон свода. Гипоталамус связан с миндалиной посредством терминальной полоски и амигдалофугального пучка волокон, а с фронтальными частями обонятельного мозга — с помощью медиального пучка переднего мозга. Со средним и промежуточным мозгом, а также с расположенными ниже образованиями мезенцефалической и находящимися выше структурами таламической ретикулярной формации лимбическая система взаимодействует через гипоталамус, мамиллярные тела и другие образования головного мозга [17, 18].
Поскольку для лимбической системы характерны многочисленные замкнутые цепи, по которым может циркулировать возбуждение, считается, что образования этой системы отвечают не только за дифференциацию новизны и формирование эмоционального поведения, но также участвуют в формировании следов памяти [5, 19]. Поэтому лимбико-ретикулярной системе отводится ключевая роль в приспособительном поведении к изменяющимся условиям внешней или внутренней среды организма [20]. Судя по всему, в лимбико-ретикулярной системе поступающая информация сопоставляется с опытом в памяти и запускает те поведенческие реакции, которые наиболее адекватны ситуации, определяя характер тревожного реагирования.
В течение нескольких десятилетий было много сделано для уточнения представлений о том, как сигналы от гипоталамуса, мамиллярных тел и лимбических областей среднего мозга поступают к поясной извилине через переднее ядро таламуса и другие образования, а затем к лобным областям коры при участии медиального и медиодорсального таламических ядер. Это позволяет детализировать представления об окружающей среде, отделив биологически и социально значимые признаки (из височных областей коры), а также уточнить сведения о внутренней среде (из образований гипоталамуса) в ходе конвергации их сигналов на нейронах миндалины. Надо полагать, что это и есть тот нейрофизиологический субстрат, который необходим для образования прочных связей в памяти, объединяющих сигналы внешней среды с состоянием внутренней среды организма для адаптивного реагирования [12, 13, 20].
В последнее время, помимо описанных выше образований головного мозга, с уровнем тревожности связывают деятельность коры больших полушарий, в частности таких ее областей, как ее теменные регионы, а также образований медиального таламуса, базальных ганглиев и хвостатого ядра. Однако пока нет единства мнений по вкладу этих структур в уровни тревожности. Следует отметить, что направленность перестроек указанных образований при возрастании уровня тревожности, когда активируются arousal-реакции (реакция ЭЭГ-активации), указывает на связь тревожного реагирования с механизмами переключения от сна к бодрствованию. В пользу этого свидетельствуют данные о снижении тревожности после сеансов угнетения активности ядерных образований медиального таламуса [15]. С другой стороны, ГАМК-тормозную систему, играющую важную роль в снижении бодрствования и углублении медленноволнового сна, также связывают с уровнем тревожности.
Однако связь тревожности с уровнем активации нервной системы не отличается линейностью. Еще в 1995 г. был обнаружен феномен анксиоличности слабых доз некоторых ГАМК-литических препаратов (коразол, пенициллин), которые до этого были известны как классические анксиогены. Предположительно, умеренное возбуждение нервной системы провоцирует эмоционально-положительные состояния (pleasurable emotioms), которые приводят к неожиданному снижению тревожности до тех пор, пока растущая активация мозга снова не начнет провоцировать рост тревожности [13]. Общность тревожных и депрессивных механизмов часто объясняют участием ГАМК-бензодиазепиновой тормозной системы, деятельность которой затрагивает более 70% нейронов мозга, особенно ионотропных ГАМКА— и метаботропных ГАМББ-рецепторов. Оба типа рецепторов вовлечены в регуляцию интегративных процессов мозга, таких как сон, память, эмоции, тревожность, эпилепсия. В настоящее время известно, что гены, кодирующие субъединицы ГАМКА-рецепторов, локализованы в виде пяти кластеров на разных хромосомах. Два гена, кодирующие ГАМКБ, Б1- и Б2-единицы, расположены на двух других хромосомах. По данным мутагенеза, гены, кодирующие 7 единиц ГАМКА-рецепторов, связываются с выраженностью тревожности [3, 18]. Так полиморфизм ГАМКА-ергических генов человека связывается с тревожными расстройствами [2, 21].
Природу анксиолитических эффектов целесообразно рассмотреть на примере феназепама — производного бензодиазепина (7-бром-5-(ортохромфенил)-2−3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-ОН). Он, являясь бензодиазепином, действует как аллостерический модулятор ГАМКА-рецепторов в мамилярных телах заднего гипоталамуса лимбической системы головного мозга, которые участвуют в формировании тревожно-эмоциональной реактивности организма [22]. Там феназепам связывается с γ2- или с α1- (гипнотический эффект), α2- (анксиолитический эффект), α3-, α5-субъединицами рецепторов. Учитывая то, что ГАМКА-рецепторы широко представлены во всех структурах головного мозга, определить преимущественную область влияния препарата довольно сложно.
В настоящее время очевидно, что действие феназепама на ГАМКА-рецепторы в вентролатеральном преоптическом ядре гипоталамуса запускает сон, облегчая при этом ингибиторную ГАМКергическую передачу в целом. Под его влиянием усиливается ГАМК-торможение нейронов голубого пятна и падает высвобождение норадреналина, особенно в области префронтальной коры. В это время на ЭЭГ регистрируются гигантские дельта-волны, генерирование которых частично подавляет развитие быстрого сна. При этом наблюдается активация ГАМКергических нейронов вентролатерального преоптического ядра гипоталамуса, судя по росту экспрессии сигнальных молекул c-Fos, и регистрируется торможение большинства корковых нейронов, мембраны которых гиперполяризованы и подвержены обширным синхронным колебаниям клеточных потенциалов в ритме дельта-волн. Следует отметить, что мутации в α1-субъединице ГАМКА-рецепторов ослабляют гипногенный эффект бензодиазепинов, а мутации в α2-субъединице блокируют их анксиолитическое влияние [21, 23].
Прием феназепама, как и других бензодиазепинов, в ряде случаев может приводить к развитию зависимости [24, 25] при длительном приеме в больших дозах (более 4 мг/сут). Во избежание этого были разработаны препараты, преимущественно влияющие на деятельность α1-субъединицы ГАМКА-рецепторов, так называемые Z-препараты. Селективность воздействия на рецепторы лишает эти препараты клинически выраженного противотревожного эффекта. Они отличаются между собой продолжительностью весьма короткого действия и не лишены нежелательных последствий. Природа таких последствий обусловлена значительной представленностью α1-субъединиц ГАМКА-рецепторов в обширных кортикальных областях и в глубоких образованиях головного мозга, которые отличаются: архитектурой связей, медиаторной природой межнейронных взаимодействий, что в цикле сон—бодрствование проявляется масштабной реорганизацией нейрональной активности. Это подтверждается тем, что полиморфизм гена Б1-субъединицы ГАМКБ-рецепторов недавно был ассоциирован с паническими атаками, а локус 5g34 хромосомы 5, содержащий кластер генов субъединиц ГАМКА, — с расстройствами настроения и простыми по структуре тревожными расстройствами. Кроме того, получены данные о связи уровня тревожности и тревожных расстройств с обменом глутаматдекарбоксилазы, ГАМК-трансаминазы и других соединений, активность которых обусловлена экспрессией гена GAD65 [21].
Связь между тревожностью и развитием сна
Тормозное состояние в медленноволновом сне наступает за счет переднего гипоталамуса, а также неспецифического таламуса и части черного вещества, образующих импульсы, которые приводят к гиперполяризации мембран большинства корковых нейронов и синхронным колебаниям постсинаптических потенциалов на обширных регионах коры больших полушарий. Основными медиаторами медленного сна являются ГАМК и серотонин, а также аденозин и простагландин D2 в древней тормозной системе оболочек мозга и хорального сплетения [17, 18]. Медленный сон издавна связывали с репаративными функциями, накоплением макроергических связей. Начало и углубление медленного сна контролируется нейронами вентролатеральной и срединной преоптической области переднего гипоталамуса. Важную роль в поддержании медленного сна играет также парафасцикулярная зона рострального отдела продолговатого мозга, которая угнетает деятельность активирующих глутаматергических нейронов покрышки моста. А формирование самой продолжительной стадии медленного сна — стадии сонных веретен — выполняют ретикулярное ядро, срединный центр и другие образования неспецифического таламуса [26].
Развитие быстрого сна отличается от медленного формированием активированного состояния с подавлением моторной активности, чему способствуют образования ретикулярной формации продолговатого мозга и варолиева моста, где трансмиттерами являются ацетилхолин, глутамат и аспаргиловая кислота [27]. Во время быстрого сна наблюдается сновидческая активность, которую связывают с «эмоциональной разрядкой» мотиваций, не реализованных в бодрствовании, а также с поддержанием поисковой активности. Депривация быстрого сна у экспериментальных животных, которые размещались на маленьком островке и при снижении мышечного тонуса падали в воду, приводила к увеличению проявлений тревожности, повышению возбудимости, агрессивности, двигательного беспокойства и в целом меняла характер ориентировочного реагирования [2]. Предполагают, что причиной этого является тесная взаимосвязь дорсальных и медианных ядер шва посредством серотонинергических волокон с миндалиной. Также считают, что повышение содержания серотонина в миндалине способствует появлению быстрого сна, а его снижение влияет на глубину сна и переходы к бодрствованию при тесном участии других образований переднего мозга. Причем выключение гена, контролирующего развитие рецепторов серотонина, характеризуется пониженной активностью и боязнью открытого пространства, что характерно для высокого уровня тревожности [21]. Угнетение рецепторов серотонина в моделях на животных приводило к аномалиям в соматосенсорной коре, нарушениям медленноволнового сна, гипоактивности, высокой тревожности, тахикардии, гипертензии и извращению чувствительности к психотропным препаратам. Управление запуском быстрого сна происходит в ГАМКергическом центре вентральной области продолговатого мозга. Здесь инициируется «торможение торможения» для активации нейронов гиппокампа, миндалины, отдельных зон коры мозга при сохранении минимального тонуса мускулатуры, что исключает движение [17].
Ранее было установлено, что у обследуемых, которых по современным оценкам [10, 13] можно классифицировать как индивидов с высоким уровнем тревожности, фаза быстрого сна длилась дольше, да и потребность во сне у них была выше [27—29]. При этом они были более чувствительны к насущным проблемам, им было свойственно принимать все близко к сердцу и реагировать на рост трудностей или появление заболеваний увеличением продолжительности быстрого сна [20, 30]. Чаще всего самопроизвольное сокращение времени сна приходилось на периоды относительного благополучия индивида, когда он с интересом работал, получал удовлетворение от прожитого и когда проявления его ситуативной тревожности были невысокими. Если же количество неразрешимых проблем в бодрствовании возрастало, снижалось настроение, росли проявления тревожности, то увеличивалась общая потребность организма во сне, особенно в фазе быстрого сна.
В настоящее время показано, что индивиды с высоким уровнем личностной тревожности имеют характерные особенности в ЭЭГ бодрствования. В отличие от обследуемых с низким уровнем тревожности им свойственны: меньший фронтоокципитальный градиент амплитуды, в спектре их ЭЭГ часто фиксируются высокочастотные компоненты и спонтанные активации [27, 31]. Меньшая амплитуда отличает у них средне- и длиннолатентные компоненты вызванных потенциалов на слуховые и зрительные стимулы, габитуация которых при увеличении количества раздражителей существенно снижена за счет, вероятно, угнетения синхронизирующих влияний со стороны таламокортикальной неспецифической системы. Однако наиболее существенные отличия наблюдают во время сна у обследуемых с высоким уровнем тревожности: сужение глубины сна, увеличение неглубокого сна за счет редукции глубокого медленного сна. Кроме того, сну таких больных свойственна большая сегментация стадий сна со значительным количеством микроактиваций нервной системы, а также с множеством эпизодов ЭЭГ-бодрствования среди сна [29]. Оценки спектральной плотности ЭЭГ у них более плоские в спокойном бодрствовании, а также во время ночного сна по сравнению с обследуемыми, которым свойствен или был навязан фармакологически низкий уровень тревожности. Эти факты подтверждают, что нейрофизиологические механизмы тревожности тесно связаны с активационными механизмами мозга [31, 32].
В связи с этим интересно проследить динамику нормализации сна под влиянием такого гипнотика, как феназепам в дозе 2 мг в сутки, у пациентов с разными формами тревожных расстройств. Так, общими для всех пациентов были отчетливые анксиолитические и гипногенные эффекты, которые проявлялись в редукции проявлений тревоги и улучшении ночного сна на 3—7-й день терапии. Однако у больных с простыми по структуре формами тревожных расстройств, которые характеризовались чувственными, образными эмоциональными фобиями, непосредственно связанными с тревогой, нарушения засыпания снижались на 87% на 14-й день терапии. Нарушения ночного сна снижались практически до нуля уже на 3-й день. Несколько менее выражено уменьшались нарушения пробуждения — на 30% к 14-му дню терапии. Действие препарата, как правило, не сопровождалось утренней сонливостью и вялостью [33].
У пациентов с тревожными расстройствами, объединяющими сенесто-ипохондрические и идеообсессивные расстройства типа навязчивой ипохондрии, действие феназепама в дозе 2 мг в сутки проявлялось в уменьшении выраженности тревоги, раздражительности и аффективной неустойчивости, а также чувственно окрашенных фобий. Что же касается сомнологических нарушений, то динамика эффектов препарата была несколько иной. Так, в частности, нарушения засыпания и ночного сна у таких больных уменьшались на 67% на 14-й день приема препарата.
Иные закономерности в динамике сомнологических показателей были выявлены у пациентов со сложной структурой тревожных расстройств. Особенности влияния феназепама у этих больных в дозе 2 мг в сутки проявлялись в выраженной редукции тревоги и в снижении сомнологических нарушений. В частности, происходило уменьшение нарушения засыпания на 85% при курсовом приеме препарата 14 дней. Нарушения ночного сна у этих больных падали до нуля уже на 7-й день проведения курсовой терапии. А нарушения пробуждения снижались на 72% к 14-му дню терапии [33].
Таким образом, эффективность курсовой терапии феназепамом зависела от структурной композиции тревожных расстройств. В наиболее полной мере клинико-фармакологические эффекты препарата реализовались у пациентов с простыми по структуре тревожно-астеническими, тревожными и тревожно-фобическими расстройствами в тех случаях, когда фобии демонстрировали тесную коморбидность с тревогой, а также отличались образностью и эмоциональной насыщенностью [33].
Сходные результаты были получены при изучении сна животных, дифференцированных на группы особей с высоким и низким уровнем базовой тревожности. Оказалось, что у особей с высокой тревожностью тоже наблюдается уменьшение времени стадий глубокого сна за счет роста неглубокого медленного сна на фоне значительного увеличения сегментаций. Пороги на акустические раздражители у этих животных были ниже в спокойном бодрствовании, а также в медленном сне. А габитуация вызванных потенциалов была меньше у особей с высокой тревожностью, чем у особей с низким уровнем тревожности, что имело сходство с закономерностями габитуации вызванных ответов у обследованных добровольцев без нарушений здоровья, дифференцированных на индивидов с высокой и низкой личностной тревожностью [2, 10].
Заключение
Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнения связь уровня тревожности в бодрствовании с развитием сна. Судя по всему, такая связь обусловлена взаимодействием образований кортико-стриопаллидарной и лимбической систем мозга, где особая роль отводится ГАМК-ергическим тормозным влияниям. Вне всякого сомнения, высокий уровень тревожности во многом определяет характер тревожного реагирования и индивидуальные особенности мотивационно-эмоционального поведения. На примере приема типичного анксиолитика (феназепам) показано снижение тревоги и нормализация сна, выраженные лучше у пациентов с простой структурой тревожных расстройств. Важный вклад в эти процессы, судя по экспериментам на животных, вносят медиобазальные участки коры головного мозга, передняя область гипоталамуса и древняя аденозиновая система, которые наряду с другими образованиями переднего мозга участвуют в обеспечении бодрствования и поддержании сна. Главная роль отводится задней области гипоталамуса и ядрам миндалины, которые определяют уровень тревожности в бодрствовании и вносят свой вклад в развитие быстрого сна. Несмотря на очевидность связи механизмов тревожности и тревожных расстройств с деятельностью активационных образований головного мозга, эти процессы требуют дальнейшего исследования.
Статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании ПАО «Валента Фарм».