Инсомния представляет собой клинический синдром, характеризующийся наличием повторяющихся нарушений инициации, продолжительности, консолидации или качества сна, возникающих, несмотря на наличие достаточного количества времени и условий для него, и проявляющихся нарушениями дневной деятельности различного вида. Согласно Международной классификации расстройств сна 2014 г. (в редакции ревизии 2023 г.), выделяют острую и хроническую инсомнию [1, 2]. Частота выявляемости острой инсомнии в общей популяции достигает 25—30% в год. Из них 6—10% переходят в хроническую форму на фоне поддерживающих факторов (неправильное поведение и избыточное беспокойство о сне) [3, 4]. Такое поведение заключается в длительном нахождении в постели в состоянии бодрствования. В результате этого у пациентов формируется неправильная ассоциация «постель — место не для сна» [5]. Они находятся в ней дольше, чем это необходимо, что в дальнейшем препятствует засыпанию. В связи с различием механизмов развития острой и хронической инсомнии требуется применение различных подходов при ведении таких пациентов [6].

В головном мозге выделяют различные центры сна и бодрствования, которые под влиянием внутренних часов, расположенных в супрахиазмальном ядре (СХЯ), и шишковидной железы (эпифиз) регулируют функциональное состояние организма. Регулятор переключателя сна и бодрствования состоит из СХЯ гипоталамуса, инициирующего сон, и из орексиновых нейронов латерального гипоталамуса, активирующих бодрствование. В дневное время под влиянием солнечного света и внутренних часов повышается активация центров бодрствования. С наступлением темного времени суток усиливается работа центров сна. Такая схема регуляции цикла сна—бодрствования была предложена Клиффордом Сейпером и получила название «модель качелей». Ее сутью является динамическое взаимодействие двух основных мозговых систем, которые не отключаются, а «пересиливают» одна другую в соответствующее время суток, обеспечивая одно из функциональных состояний — сон или бодрствование. Эта модель служит основой современной фармакотерапии нарушений сна [7, 8].

ГАМК_А-рецепторный комплекс является основной мишенью воздействия снотворных препаратов. К ним, прежде всего, относят производные группы бензодиазепинов, также обладающие анксиолитическими, противосудорожными, седативными и миорелаксирующими свойствами [8, 9]. По причине такого большого спектра эффектов бензодиазепинов они обладают целым рядом нежелательных явлений. Побочные эффекты бензодиазепинов носят дозозависимый характер. К ним относятся эффекты, связанные с активацией α1-субъединицы ГАМК_А-рецепторов (седация, нарушение внимания, общая заторможенность, сонливость днем), α3-субъединицы (мышечная слабость, снижение физической работоспособности), α5-субъединицы (нарушение памяти — антероградная амнезия), а также феномены, обусловленные длительным приемом этих препаратов, — толерантность, лекарственная зависимость, феномен рикошета [8, 9].

Систематическое применение снотворных препаратов бензодиазепинового ряда приводит к повышению содержания ГАМК в ретикулярной формации моста и подавлению быстрого сна, что отрицательно сказывается на самочувствии пациентов и приводит к жалобам на дневную сонливость. При длительном применении и развитии толерантности уменьшается продолжительность 3-й стадии, сон становится поверхностным, сопровождается большим количеством пробуждений. У пациентов, принимающих бензодиазепины, часто не возникает ощущения полноценного сна, они продолжают жаловаться на бессонницу, увеличивая дозу снотворного. При этом возможно развитие передозировки вплоть до сопора или комы. Также к нежелательным эффектам этих препаратов относят нарушения внешнего дыхания (в том числе усиление синдрома обструктивного апноэ сна), нарушение функции сердечно-сосудистой системы (снижение артериального давления, общего периферического сопротивления сосудов и повышение частоты сердечных сокращений) [9, 10].

Для того, чтобы избежать развития побочных и нежелательных явлений, были разработаны небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов: зопиклон, золпидем и залеплон. Эту группу препаратов также называют «Z-гипнотики» по общей первой букве названия. Было показано, что в целом Z-препараты имеют преимущество перед бензодиазепинами в связи с меньшей вероятностью развития привыкания, зависимости, «рикошетной» инсомнии, нарушений памяти и внимания [9].

Фармакология золпидема

Одним из наиболее эффективных и широко назначаемых Z-препаратов является золпидем. Он представляет собой производное имидазопиридина [N,N,6-триметил-2-(4-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ацетамид гемитартрат] и относится к быстродействующим снотворным средствам небензодиазепинового ряда короткого действия [11]. Из фармакокинетических параметров обращает на себя внимание быстрое и практически полное всасывание золпидема из желудочно-кишечного тракта (биодоступность составляет около 70%), что объясняет быстрое начало его действия. Поэтому препарат рекомендуют принимать непосредственно перед сном или уже в постели [12, 13]. Период полувыведения (T_1/2) составляет 2,4 ч (0,7—3,5 ч), однако он может увеличиться в связи с приемом пищи, которая снижает скорость и степень всасывания [14].

Часто возникающие вопросы о влиянии золпидема на плод и новорожденного не имеют однозначного ответа, при этом терапия препаратом возможна только по жизненным показаниям. Хотя проведенные на животных исследования не выявили тератогенного эффекта, следует избегать его использования во время беременности из-за недостатка данных. Проникновение золпидема через плацентарный барьер может привести к снижению двигательной активности и нарушению сердечного ритма плода. Попадание золпидема в грудное молоко также ограничивает возможность использовать его при нарушениях сна у лактирующих женщин.

Золпидем имеет небольшой объем распределения (0,54±0,02 л/кг), который при почечной недостаточности возрастает до 0,6—0,8 л/кг. Препарат не выводится при помощи гемодиализа. Золпидем хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, создавая достаточно высокую концентрацию в головном мозге (30—50% от уровня концентрации в плазме крови). Основной путь метаболизма — биотрансформация под воздействием микросомальных ферментов печени — цитохромов (CYP) P450, поэтому перед назначением препарата желательно проведение фармакогенетического тестирования пациента с целью выбора первоначальной дозы. На разные изоферменты цитохрома P450 приходятся неравнозначные доли участия в метаболизме золпидема: на CYP 3A4 — 61%; на CYP 2C9 — 22%; на CYP 1A2 — 14%; на CYP 2D6 и 2C19 — <3% [15]. При этом сам препарат не влияет на функцию микросомальных ферментов печени [16]. Наличие печеночной недостаточности может задержать золпидем в организме и увеличить T_1/2 золпидема (до 10 ч). Выводится препарат из организма посредством почек с мочой (около 60%) и фекалиями через кишечник (около 40%) в форме неактивных метаболитов [17].

При назначении золпидема важно учитывать его взаимодействие с другими препаратами, причем как фармакокинетическое, так и фармакодинамическое. Особенно значимое взаимодействие наблюдается при совместном применении со средствами, угнетающими ЦНС, в том числе с барбитуратами, нейролептиками, транквилизаторами, другими снотворными, алкоголем, антидепрессантами и антигистаминными лекарственными средствами с седативным компонентом, что может привести к усилению действия. При совместном приеме золпидема с анксиолитиками бензодиазепинового ряда повышается риск развития лекарственной зависимости [13]. Описаны случаи возникновения галлюцинаций при совместном применении золпидема с сертралином, флуоксетином или венлафаксином. При необходимости комбинированной терапии золпидема с препаратами, обладающими угнетающим действием на ЦНС, рекомендуется понижать его дозу для профилактики синергичных эффектов.

Имипрамин и хлорпромазин не взаимодействуют с золпидемом фармакокинетически, но способны повышать его седативный эффект. У больных туберкулезом применение рифампицина, мощного индуктора цитохрома P450, может вызывать потенциально опасные лекарственные взаимодействия. Одновременное применение рифампицина с золпидемом может ускорить его метаболизм, снизить концентрацию в плазме крови и, таким образом, уменьшить снотворный эффект [18]. Противогрибковый препарат кетоконазол, являющийся ингибитором цитохромов P450, может увеличивать T_1/2 золпидема и привести к нарушению психомоторных реакций. При этом другой часто назначаемый противогрибковый препарат — флуконазол — не влияет на фармакокинетику препарата. При одновременном применении золпидема и варфарина у отдельных больных было отмечено повышение уровня протромбина [12]. При назначении золпидема следует помнить о том, что препарат необходимо использовать в течение ограниченного периода времени (не более 6 нед), даже при хронических рецидивирующих состояниях [19].

Влияние золпидема на параметры сна

В рандомизированных исследованиях продемонстрирован положительный эффект препарата в отношении субъективных и объективно оцениваемых показателей сна. По результатам трех исследований, посвященных оценке безопасности применения золпидема в течение длительного времени на фоне позитивных эффектов в отношении показателей сна, развития привыкания отмечено не было. Благодаря быстрому периоду полувыведения, золпидем обладает высоким терапевтическим эффектом в лечении нарушения сна. По данным систематического обзора с применением метаанализа было показано, что золпидем при назначении пациентам с хронической инсомнией обладает высоким уровнем эффективности по сравнению с плацебо по следующим параметрам: повышение качества и продолжительности сна, уменьшение количества пробуждений ночью [10]. В исследовании R. Dockhorn и D. Dockhorn [20] пациентам назначался золпидем в дозе 10 мг курсом 7—10 дней. На этом фоне отмечено сокращение времени засыпания с 74,4 до 27 мин и увеличение продолжительности сна с 5 до 6,8 ч. В плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании J. Walsh и соавт. [21] выявили ускорение засыпания на 42%, уменьшение количества ночных пробуждений на 51% и удлинение времени сна на 27% при приеме золпидема в дозе 10 мг. По данным отечественного исследования Я.И. Левина [22], на фоне приема золпидема было обнаружено улучшение всех субъективных показателей сна на 31%, по сравнению с исходным уровнем. Похожие результаты по повышению качества сна были получены в исследовании, в ходе которого авторы обнаружили, что эффективность золпидема позитивно сказалась на уменьшении продолжительности пребывания в постели после утреннего пробуждения (с 30 до 11 мин) [23]. По данным A. Krystal и соавт. [24], после 12-недельного курса лечения золпидемом 12,5 мг участники исследования с хронической инсомнией отметили, что «лечение помогло» (89,8% пациентов в основной группе и 51,4% — в группе плацебо). Такой же результат был получен и после 24-недельного курса (92,3 и 59,7% соответственно).

Для оценки изменения объективных показателей на фоне курса лечения золпидемом J.Walsh и соавт. [21] проводилась оценка сна с использованием полисомнографии. Исследователи выявили сокращение времени пробуждения во время сна до 35 мин по сравнению с плацебо (62 мин) уже в первые 2 дня приема препарата. Авторы также обнаружили уменьшение латентного периода сна до 19 мин по сравнению с плацебо (29 мин). Подобные данные были получены T. Roth и соавт. [25]: при приеме золпидема в дозе 7,5—10 мг латентный период сна составил 17 мин по сравнению с группой плацебо (27 мин). Количество пробуждений уменьшилось по сравнению с группой плацебо до 5,0 и 6,7 соответственно. Относительно группы плацебо в основной группе индекс эффективности сна также оказался более высоким (80 и 73% соответственно). S. Randall и соавт. [26] оценивали 8-месячный прием препарата у пациентов >60 лет. Эффективность оценивали дважды: спустя 1 и 8 мес. По сравнению с плацебо была продемонстрирована эффективность золпидема как через 1, так и 8 мес по показателям общего времени сна (418 мин против 382 мин на фоне плацебо), индекса эффективности сна (86,3 и 79,8%), латентного периода засыпания (12,7 и 30,8 мин) и времени бодрствования во время сна (58,2 и 78,1 мин).

Вопросы длительного приема золпидема

Сроки долгосрочного приема золпидема в разных исследованиях варьировали от 3 до 12 мес. В исследовании M. Scharf и соавт. [27] препарат назначался в дозе 15 мг пациентам с хронической инсомнией сроком 3 мес. Больные могли уменьшить дозировку до 10 мг при развитии побочных эффектов. В итоге из исследования выбыли 8% участников из-за развившегося нежелательного побочного явления в виде дневной заторможенности. Ни у одного пациента не развился феномен толерантности по показателям сна на 8-й и 12-й неделях, поскольку не было выявлено ухудшения сна по латентному периоду засыпания, общему времени сна и времени бодрствования во время сна. По итогам проведенного исследования авторы делают вывод, что у 92% больных длительный прием золпидема сроком до 12 нед безопасен. A. Krystal и соавт. поставили цель оценить безопасность приема гипнотика в течение 6 мес. Никто из участников не испытал феномена «рикошета» на 3-ю ночь после отмены снотворного средства [24]. В другом исследовании оценивался эффект 12-месячного курса лечения золпидемом в дозе 10 мг (для пациентов старше 60 лет доза составила 5 мг). По окончании исследования синдром «отмены» также не наблюдался [28].

Назначение золпидема у пожилых

J. Walsh и соавт. [21] оценивали эффекты приема золпидема у 205 пожилых пациентов с хронической инсомнией (117 женщин, 88 мужчин, средний возраст 70,2 года) на предмет клинической эффективности и безопасности. Препарат назначался в дозе 6,25 мг на 3 нед. На фоне приема по данным полисомнографии было отмечено уменьшение времени засыпания и увеличение общего времени сна. Частота побочных эффектов, выявленных в ходе исследования, оказалась сопоставима с группой плацебо. Таким образом, краткосрочный курс лечения золпидемом до 6,25 мг/сут курсом 3 нед оказался безопасен для пожилых пациентов, страдающих хронической инсомнией. Однако часто феномен «рикошета» у пожилых пациентов наблюдается в первую ночь после отмены препарата, поэтому M. Roger и соавт. [28, 29] рекомендуют постепенно уменьшать его дозу перед полным прекращением приема. В начале курса лечения рекомендуется назначать препарат в дозе 5 мг, затем повышать до 10 мг/сут и принимать курсом 4 нед. Данные о более длительном применении золпидема у пожилых пациентов отсутствуют.

Побочные эффекты и другие вопросы безопасности применения

Z-Гипнотики обладают селективным действием на отдельные компоненты ГАМК_А-рецепторного комплекса и являются препаратами выбора при жалобах на нарушение ночного сна при хронической инсомнии, поскольку вызывают меньше побочных эффектов. Однако при их применении также отмечаются нежелательные явления. К самым частым (до 10%) относятся: сонливость; сонное «опьянение» (состояние спутанности сознания во время или после пробуждения (чаще пробуждение после глубокого сна в первой половине ночи); головная боль; головокружение; усиление бессонницы; галлюцинации; возбуждение; антероградная амнезия; кошмарные сновидения [13].

Прием золпидема ассоциирован с риском развития «рикошетной» инсомнии и других симптомов отмены. Это явление возникает у 25,7% пациентов в первую ночь после отмены снотворного, частота его снижается до 10,7% на 7-ю ночь, а через 3—4 нед полностью регрессирует [30, 31]. На фоне приема золпидема описано развитие парасомний: снохождения, синдрома ночной еды, сексомнии и др. Подобные нарушения описаны при приеме других Z-гипнотиков (зопиклон, залеплон) и некоторых бензодиазепиновых препаратов (алпразолам) в связи с наличием общего ГАМКергического механизма лечебного действия [32, 33].

Доступной в России формой этого снотворного препарата является золпидема тартрат в дозе 10 мг (ФГУП «Московский эндокринный завод»). В показаниях к назначению отечественного золпидема указаны лечение преходящей и ситуационной бессонницы у взрослых при клинически значимом (тяжелом) нарушении сна, включая трудности засыпания. Рекомендованная доза препарата для взрослых составляет 10 мг/сут, однако следует стараться принимать минимальную эффективную дозу и не превышать указанную. Золпидем принимают непосредственно перед отходом ко сну или уже в постели, так как его действие начинается очень быстро. Не следует повторять прием препарата в течение ночи. В связи с тем, что пациенты пожилого возраста или ослабленные люди могут быть особенно чувствительны к эффектам золпидема, им рекомендуется начинать прием с дозы 5 мг. Рекомендуется следующая продолжительность лечения: 2—5 дней при преходящей бессоннице (например, во время путешествия) и 2—3 нед при ситуационной бессоннице (например, обусловленной психотравмирующей ситуацией). После длительного приема препарата для уменьшения возможности развития рикошетной бессонницы отмена золпидема должна проводиться постепенно (сначала снижение суточной дозы и только затем полная отмена).

Заключение

Поиск оптимальной терапии инсомнии остается актуальной проблемой. В лечении этого состояния применяются как нелекарственные, так и лекарственные методы. Острая инсомния часто не требует коррекции ввиду высокой вероятности самостоятельного регресса. Лишь в некоторых случаях при наличии отягощающих факторов, повышающих риск хронификации (высокая интенсивность стресса, особенности личности пациента), требуется назначение лекарственных препаратов для улучшения сна коротким курсом. Особую сложность представляет терапия хронической инсомнии. Методом выбора считается когнитивно-поведенческая терапия, имеющая самую высокую силу рекомендаций и уровень доказательств. Однако доступность этого метода ограничена. Поэтому до настоящего времени наиболее востребованным подходом в лечении хронической инсомнии является назначение снотворных препаратов, в частности золпидема.

Статья подготовлена при поддержке ФГУП «Московский эндокринный завод».

The article was prepared with the support of the FSUE «Moscow Endocrine Plant».