Рассеянный склероз (РС) — хроническое нейродегенеративное заболевание с аутоиммунным компонентом, дебютирующее преимущественно в молодом возрасте и часто поражающее лиц женского пола [1]. В настоящее время, благодаря препаратам, изменяющим течение РС (ПИТРС), существенно изменилось отношение больных к собственному заболеванию [2]. Если ранее пациентки молодого возраста зачастую принимали решение не планировать беременность, то теперь они значительно чаще принимают положительное решение, хотя в связи с этим возникают определенные сложности в определении тактики ведения подобных пациенток. Наиболее распространенной практикой является рекомендация по прекращению использования ПИТРС с момента принятия пациенткой решения о планировании беременности [3], однако не исключается продолжение терапии до момента зачатия или даже в течение всей беременности [3] — в случае, если польза для пациентки превышает потенциальный риск для ребенка.

Течение беременности как сложного физиологического состояния в значительной степени связано с изменением гормонального статуса пациентки, особенно в отношении функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Влияние эстрогенов, прогестерона и пролактина, а также тропных гормонов гипофиза (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего) на риск возникновения РС и течение самого заболевания до настоящего момента остается дискутабельным. Так, в части работ показано повышение риска возникновения РС при длительном приеме оральных контрацептивов в среднем в 1,44 раза [4], с наличием повышенных концентраций эстрогена связывают и преимущественную распространенность заболевания среди женщин [4]. При уже развившемся РС, согласно обзору L. Zapata и соавт. [5], использование оральных контрацептивов по меньшей мере не ухудшает течение заболевания, а по данным других исследователей [6], было даже продемонстрировано положительное влияние гормонозаместительной терапии как самостоятельного способа профилактики обострений и прогрессирования РС, а также значительное усиление эффективности терапии ПИТРС первой линии при одновременном использовании с комбинированным оральным контрацептивом (этинилэстрадиол+дезогестрел) [7].

Было установлено [8—10], что наличие беременности не увеличивает риск развития обострений РС и, более того, повышенный уровень прогестерона в II триместре может даже снижать их частоту.

Таким образом, само планирование беременности в условиях современного лечения РС является нормальным и даже желательным. Но в связи с этим возникает ряд проблем со здоровьем будущего ребенка.

Вопрос о влиянии РС матери на развитие ребенка до настоящего момента остается дискутабельным. В некоторых исследованиях [11] было установлено, что дети, рожденные от женщин с хроническими заболеваниями, в частности с РС, имеют некоторое замедление моторного и психического развития в возрасте до 5 лет по сравнению с детьми, рожденными от здоровых матерей. В ряде регистров [12] беременностей пациенток с РС имеются данные о более низких антропометрических показателях у ребенка на момент рождения по сравнению с детьми от пациенток, не имеющих РС.

При использовании инъекционных препаратов первой линии — интерферона-бета и глатирамера ацетата, требующих систематического приема для сохранения их эффективности, в том числе и в период планирования беременности, нередкой является ситуация, когда пациентка будучи беременной на ранних сроках не знает об этом и продолжает использование ПИТРС. Ситуация дополнительно осложняется тем, что зачастую пациентки специально не планируют беременность, ее наступление связано с использованием ненадлежащих методов контрацепции, и следовательно факт подтверждения зачатия существенно отодвигается, вплоть до 8—10 нед беременности. Это заставляет обратить особое внимание на влияние наиболее часто используемых ПИТРС на рост и развитие плода, течение беременности, а также на постнатальное развитие ребенка.

Изучение влияния любого препарата на плод всегда связано с рядом трудностей. Риски, установленные при моделировании заболевания, не всегда могут быть в полной мере эсктраполированы на человека, особенно это касается сложных полипептидных молекул. Клинические данные при этом не могут быть изучены в полной мере, так как прямое клиническое исследование препаратов при беременности не соответствует нормам этики, поэтому подобная информация чаще всего извлекается из национальных или локальных регистров пациенток, а также из отдельных сообщений. Случаи возникновения беременности в ходе клинических исследований препарата чаще всего позволяют лишь определить риск возникновения у плода врожденных аномалий и спонтанных абортов, при этом с учетом частоты проведения анализов на беременность также характерна малая экспозиция препарата (пациентка прекращает прием препарата в момент установления факта беременности). Дополнительной трудностью в определении влияния лекарственного средства на плод является частое использование пациенткой комбинации из патогенетического и симптоматического лечения на момент зачатия.

С июня 2015 г. крупнейшими национальными регуляторами обращения лекарственных средств (FDA, EMEA) в инструкциях по применению лекарственного средства рекомендовано развернутое описание влияния препарата на течение беременности и его риск для плода [13]. При этом сохранена буквенная стратификация классов безопасности лекарственных средств как в отношении влияния на беременность (табл. 1), так и риск, связанный с лактацией (табл. 2) [14]. Согласно имеющимся инструкциям по использованию ПИТРС, интерфероны бета относятся к классам С по FDA и 2-му классу по EMEA по влиянию на плод и классу L3 по влиянию на ребенка при лактации, глатирамера ацетат — классу В, 2 и L3 соответственно [15—17]. Новые препараты в связи с потенциально большим влиянием на плод относятся к классу С (натализумаб, финголимод, алемтузумаб, даклизумаб) или классу Х (терифлюнамид) по влиянию на плод и классам L4 и L5 по лактации.

Несмотря на то что препараты первой линии терапии являются крупными полипептидными молекулами и не проникают через плацентарный барьер [18], их влияние на общий статус организма достаточно велико, особенно это касается интерферонов бета. Так, под их воздействием наблюдается активация более 100 генов и существенно меняется баланс цитокинов, что может приводить к косвенному влиянию на паттерн химических сигналов, необходимых для нормального роста и развития плода [19, 20]. Влияние интерферонов бета на плод в исследованиях на животных показало увеличение числа спонтанных выкидышей, что нашло косвенное подтверждение в ряде наблюдательных исследований среди пациенток с РС [21, 22].

Следует отметить, что определение частоты спонтанных абортов в реальной клинической практике затруднено, особенно, если это происходит на ранних сроках: пациентки часто не информируют невролога о факте рано прерванной беременности, исследования абортивного материала в подавляющем большинстве случаев не происходит. Затруднения возникают и при наличии у пациентки нерегулярного менструального цикла [23], в том числе и как нежелательной реакции на терапию ПИТРС [24]. По данным регистров, использование интерферона-бета на ранних сроках беременности у пациенток с РС приводит к снижению массы и роста ребенка при рождении, повышает частоту преждевременных родов (до 37-й недели). Препараты данной группы не вызывают развитие у ребенка экстремально низкой массы тела и не приводят к существенному увеличению риска развития аномалий плода по сравнению с общей популяцией. Так, по данным регистра беременностей, на фоне использования интерферона-бета-1а в дозе 44 и 22 мкг подкожно [22] при анализе исходов 672 беременностей, возникших на фоне использования препарата (экспозиция в среднем 28 дней), установлено рождение 459 новорожденных, из которых 24 имели аномалии развития (большие и малые), а также наличие 7 внематочных беременностей, 145 (21,4%) спонтанных абортов, 61 аборта по выбору пациентки, что в целом соответствует популяционной частоте. Длительная экспозиция (до 8,8 нед) также не приводит к увеличению рисков возникновения аномалий развития, по данным немецкого регистра [25]. Использование пациенткой интерферонов на ранних сроках беременности потенциально может влиять на антропометрические данные ребенка на момент рождения, в частности, в одном исследовании был выявлен дефицит массы у подобных детей [28].

Общепринятым мнением является представление об отсутствии возможности проникновения глатирамера ацетата через плацентарный барьер [18]. Однако данные по фармакодинамике этого препарата недостаточны для такого рода суждений, особенно с учетом технологии производства препарата. Вполне вероятно, что небольшой пул олигопептидов способен проникать через плаценту. В исследованиях на животных и по имеющимся клиническим данным препарат не оказывает тератогенного влияния на плод и не приводит к спонтанному прерыванию беременности. Установлено также, что использование глатирамера ацетата на ранних сроках беременности не приводит к рождению детей с малой массой тела и ростом, не увеличивает риск преждевременных родов [26]. По данным итальянского регистра [27], из 17 беременностей со средним сроком экспозиции препарата 4,9 нед, 16 завершились рождением здоровых детей и 1 — спонтанным абортом. По данным немецкого регистра [25], из 41 беременности 2 детей имели малые аномалии развития, по спонтанных абортов не зарегистрировано.

Во всех ранее проведенных исследованиях срок наблюдения за ребенком, получавшим ПИТРС внутриутробно, ограничивался моментом родов и дальнейшие наблюдения касались преимущественно течения заболевания матери. Между тем токсический фактор воздействия лекарственных препаратов, принимаемых матерью на ранних сроках беременности, может играть важную роль в нарушении развития ребенка как на этапе внутриутробного развития, так и на 1-м году жизни [29]. При этом важным для определения профиля лекарственной безопасности препаратов, получаемых постоянно и длительно, представляется оценка влияния их на соматическое и психомоторное развитие ребенка 1-го года жизни.

Цель настоящего исследования — оценка влияния лечения матери с РС ПИТРС на ранних этапах беременности на физическое и психическое развитие ребенка первого года жизни.

В качестве методов при проведении работы использовались структурированное интервью с пациентками с РС, проводился непосредственный осмотр ребенка и изучались данные медицинской документации в отношении антропометрических показателей ребенка на момент рождения и через каждые 3 мес до достижения возраста 12 мес.

Нервно-психическое развитие ребенка оценивалось по рекомендованной ВОЗ шкале моторного развития (WHO six milestones) [30]. Данная шкала включает в себя 6 основных моторных навыков, формирующихся у ребенка на 1-м году жизни, при этом установлены средние сроки и временные границы, свидетельствующие о нормальном развитии мозга. В качестве таких навыков экспертами ВОЗ выбраны сидение без опоры, стояние с опорой, ползание, стояние без опоры, ходьба с поддержкой и самостоятельная ходьба.

Для статистической обработки использовались методы непараметрической статистики (χ², медиан-тест, ANOVA).

Наблюдали 34 беременных с ремиттирующей формой РС в Научно-образовательном центре демиелинизирующих заболеваний Ярославского государственного медицинского университета. Все беременности завершились рождением детей без явных аномалий развития. В последующем из анализа были исключены данные по 4 беременностям в связи с наличием во время беременности внутриутробной инфекции, генитальных и экстрагенитальных заболеваний у матери.

Таким образом, в анализ были включены данные о 30 беременностях, из них 7 пациенток имели установленный по критериям МакДональда (2005) диагноз РС, но не получали на момент зачатия ПИТРС — контрольная группа, 13 пациенток на момент зачатия лечились интерфероном-бета (ИФН), 10 пациенток получали на момент зачатия глатирамера ацетат (ГА). Эти три группы были сопоставимы по демографическим показателям и особенностям течения заболевания (табл. 3). Наследственность по отцовской и материнской линии также не имела значимых особенностей во всех группах.

Из особенностей анамнеза матери во время беременности у 2 отмечалось повышение артериального давления (обе в группе ИФН), перенесли острые респираторные заболевания 8 (3 в группе ГА, 2 в группе ИФН, 3 в контрольной группе), анемия в ходе беременности отмечалась у 3 пациенток (по 1 в каждой группе). Также ни в одном из этих случаев не установлено значимых заболеваний (соматических и инфекционных) постнатального периода на протяжении 1-го года жизни.

Все роды произошли на 38—40-й неделе беременности, из них 29 — естественным путем, 1 — путем кесарева сечения (в группе ГА). Согласно общепринятым нормам, дети, рожденные на данных сроках беременности, должны иметь рост не менее 48 см и массу тела выше 3000 г [31], а массоростовой индекс — в пределах от 60 до 70 [32]. Согласно полученным данным, подтверждено наличие внутриутробной гипотрофии у пациенток в группе контроля, что согласуется с данными литературы [12]. Антропометрические данные у родившихся детей отражены в табл. 4. При детальном анализе установлено, что прием интерферонов несколько уменьшает неблагоприятное влияние заболевания на плод, однако разница в массоростовых показателях с контрольной группой не достигала статистической значимости. В противоположность этому по антропометрическим данным на момент рождения дети, рожденные от пациенток, принимавших ГА, имели показатели, соответствующие детям, рожденным от здоровых матерей.

При оценке динамики психомоторного развития детей установлено, что в группе контроля имеется относительно отсроченное формирование навыков в течение 1-го года жизни, соответствующее 75-му перцентилю от сроков, рекомендованных ВОЗ, за исключением навыка ползания. При сравнении трех групп (медиан-тест) установлено наличие статистически значимых отличий в сроках развития последних трех навыков (табл. 5). При детальном анализе и парном сравнении групп выявлено, что самостоятельное стояние достоверно отличается только в группе ГА (Zр=0,024), при этом разница в сроках формирования навыка по сравнению с контрольной группой составила более 1,5 мес.

Для навыка ходьбы, как с поддержкой, так и самостоятельно, установлены значимые отличия обеих групп, использовавших препарат на ранних сроках беременности, по сравнению с контролем. Так, в группе ИФН самостоятельная ходьба формировалась в среднем на месяц ранее, чем в группе сравнения (р=0,03), а в группе ГА — на 1,5 мес (р=0,005). Для наглядности сроки формирования навыков у детей в группе контроля и активного препарата, а также 50-й (Q50) и 75-й (Q75) перцентиль срока формирования навыка по данным ВОЗ представлены на рисунке.

Таким образом в настоящей работе подтверждено негативное влияние РС на рост и развитие плода, при этом установлено положительное влияние терапии ПИТРС, получаемой матерью на ранних сроках, как на антропометрические показатели, так и на развитие ребенка на 1-м году жизни. Вероятнее всего, данное влияние не связано с непосредственным нейротрофическим эффектом препаратов ПИТРС первой линии, но с коррекцией негативного влияния заболевания на плод. Использование ПИТРС дает значимый положительный эффект не только непосредственно на течение заболевания у самой пациентки, но и потенциально улучшает прогноз будущего потомства. Учитывая относительную безопасность глатирамера ацетата (класс B) для беременности и несколько лучшее влияние на постнатальный период, препарат может быть более предпочтительным у женщин детородного возраста, планирующих беременность. Важно отметить, что данные получены на оригинальном препарате и не могут быть напрямую экстраполированы на его аналоги, влияние которых требует отдельного изучения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.