Вторично-генерализованные тонико-клонические приступы (синоним вторично-генерализованные судорожные приступы — ВГСП) согласно классификации входят в группу фокальных приступов с вторичной генерализацией [1]. В настоящее время по рекомендациям Всемирной противоэпилептической лиги (ILAE) от 2016 г. данный тип приступов предложено называть билатеральными тонико-клоническими [2], однако данный термин окончательно не утвержден. По механизму возникновения они являются фокальными с последующей вторичной билатеральной синхронизацией [3]. К фокальным эпилептическим относят приступы, возникающие вследствие локальных разрядов в нейрональных сетях, ограниченных одной гемисферой, с большим или меньшим распространением [1, 3].

Согласно клинико-электроэнцефалографической классификации эпилептических приступов 1981 г. (Kyoto) вторично-генерализованные приступы описываются как парциальные с переходом в генерализованные тонико-клонические приступы (ГТКП); простые парциальные с переходом в ГТКП и сложные парциальные с переходом в ГТКП [4].

Аналогично ГТКП ВГСП клинически состоят из стадий тонического напряжения, клонических судорог, постприступной спутанности сознания [1, 5].

ВГСП нередко предшествует фокальный приступ (сенсорный или моторный) [4, 6, 7]. Возможно быстрое развитие ВГСП без предшествующего отчетливого фокального компонента [4, 5, 8]. В период приступа характерно полное выключение сознания и появление тонико-клонических судорог. Важными симптомами, позволяющими отличить ВГСП от ГТКП, являются: воспоминания пациента об эпилептических ощущениях, возникающих непосредственно перед началом приступа, которые могут быть в виде ауры или фокальных моторных проявлений (например, насильственное отведение головы в сторону); фокальное преобладание судорог в одной из половин тела; асимметрия моторных проявлений (асимметричный тонический компонент) или несовпадение во времени клонических подергиваний в мускулатуре правых и левых конечностей [9]. По окончании ВГСП в отличие от ГТКП могут выявляться симптомы паралича Тодда. Продолжительность ВГСП у большинства составляет 0,5—5 мин. Реже возможно развитие длительных приступов с развитием эпилептического статуса [6].

В приступный период регистрируется характерный электроэнцефалографический (ЭЭГ) паттерн ВГСП [5, 6]. Началу приступа предшествует возникновение региональной ритмической активности. Тонической фазе соответствует появление диффузной быстроволновой активности. В фазу клонических судорог на ЭЭГ отмечаются диффузные ритмичные комплексы полипик-волна в сочетании с накладывающимися на них ритмичными артефактами.

ВГСП могут входить в структуру многих эпилептических синдромов. Традиционно в литературе этот тип приступов описывается при симптоматической и криптогенной формах эпилепсии [10, 11]. Под симптоматическими подразумеваются формы эпилепсии с известным этиологическим фактором и верифицированными структурными изменениями в мозге, являющимися причиной эпилепсии [1, 3]. Вероятно симптоматическими (синоним — криптогенные) формами эпилепсии называют синдромы с неуточненной, неясной этиологией. Для симптоматических форм эпилепсии характерны неврологические нарушения, снижение интеллекта, структурные изменения в мозге при нейровизуализации и резистентность к противоэпилептической терапии ПЭТ [1, 12, 13].

Также ВГСП могут отмечаться у пациентов с идиопатическими фокальными формами эпилепсии, при которых отсутствуют другие причины заболевания, кроме наследственной предрасположенности. Данные формы характеризуются возрастзависимым дебютом эпилептических приступов, клиническими и ЭЭГ-особенностями и обычно генетически детерминированы [1, 13]. При этом приступы носят фокальный характер, приурочены ко сну, обычно короткие, редкие с тенденцией к спонтанной ремиссии. Для идиопатических фокальных эпилепсий характерной особенностью является появление на ЭЭГ доброкачественных эпилептиформных паттернов детства (ДЭПД) [9, 14].

ВГСП описаны в рамках эпилептических энцефалопатий — состояний, при которых эпилептические приступы и/или эпилептиформные разряды на ЭЭГ способствуют прогрессированию неврологических и/или когнитивных нарушений [1]. Современная концепция эпилептических энцефалопатий подразумевает, что эпилептические приступы и определенные формы эпилептиформной активности, особенно в развивающемся мозге, изменяют развитие и функционирование мозга, что в свою очередь приводит к тяжелым когнитивным и поведенческим нарушениям. В этой связи крайне важно максимально быстро купировать данные типы приступов и эпилептиформную активность на ЭЭГ с целью улучшения психомоторного развития данной группы больных [15, 16]. Соответственно при выборе терапии важную роль будет играть быстрота титрации препарата до достижения эффективной дозы, а также положительное влияние на интеллектуально-мнестическую и эмоционально-волевую сферу. В основе эпилептических энцефалопатий лежит феномен вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ — ЭЭГ-паттерн, представленный региональной эпилептиформной активностью с мгновенным билатеральным диффузным/генерализованным распространением на обе гемисферы [17, 18]. При этом возникают псевдогенерализованные приступы (синоним — вторично-генерализованные), имеющие кинематические характеристики генерализованных, диффузные/генерализованные иктальные ЭЭГ-паттерны, но по механизму возникновения являющиеся фокальными [17]. Результаты исследований последних лет показывают, что приступы при синдроме Леннокса—Гасто, эпилептической энцефалопатии детского возраста, в большинстве случаев являются псевдогенерализованными (в рамках феномена вторичной билатеральной синхронизации), а сам синдром часто является фенокопией, «маской» симптоматических фокальных/мультифокальных эпилепсий, связанных с органическим повреждением головного мозга или с наследственными генетическими заболеваниями [18, 19].

ВГСП часто выявляются у пациентов с особой группой эпилептических энцефалопатий, ассоциированных с ДЭПД и электрическим статусом медленного сна на ЭЭГ. К ним относят синдромы Ландау—Клеффнера, псевдо-Леннокса, ESES-синдром.

Возможность возникновения ВГСП также описана при идиопатических фокальных формах эпилепсии в рамках феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ, в частности в рамках синдрома: «идиопатическая фокальная эпилепсия с псевдогенерализованными приступами» [20].

В последние годы появились многочисленные публикации, показавшие, что ВГСП могут наблюдаться в группе пациентов со структурными изменениями в мозге и наличием ДЭПД на ЭЭГ. При этом отмечается благоприятный прогноз по течению эпилепсии [21—23]. В 2010 г. были опубликованы результаты наблюдения за пациентами с фокальной эпилепсией с доброкачественным течением по приступам, но с тяжелыми неврологическими нарушениями, которую авторы предложили называть «фокальная эпилепсия детского возраста со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами на ЭЭГ» (ФЭДСИМ-ДЭПД) [24]. Основные критерии синдрома ФЭДСИМ-ДЭПД включают: дебют эпилептических приступов в детском возрасте (до 11 лет); наличие фокальных и/или ВГСП, приуроченных ко сну; наличие ДЭПД на ЭЭГ; структурные изменения в головном мозге перинатального генеза при нейровизуализации; полное купирование эпилептических приступов до наступления взрослого возраста [24, 25].

Широкий спектр эпилептических синдромов в педиатрической практике, ассоциированных с ВГСП, с различными этиологией, течением заболевания, прогнозом и подходами терапии может приводить к сложностям диагностики. Это диктует необходимость подробного изучения группы пациентов с данным типом приступов с применением всех диагностических методов.

Цель исследования — изучение группы пациентов с ВГСП с учетом нозологических, анамнестических, клинических, нейровизуализационных и ЭЭГ-особенностей.

В исследование включен 471 пациент с выявленными ВГСП. Среди обследованных нами пациентов не отмечено значимых количественных различий по гендерному признаку: 244 (51,8%) пациента мужского пола, 227 (48,2%) пациентов женского пола.

Диагностика эпилептических синдромов, ассоциированных с ВГСП, базировалась согласно критериям международной классификации эпилепсий, эпилептических синдромов и схожих заболеваний (1989), а также на основании доклада комиссии ILAE по классификации и терминологии (2001).

Во всех случаях проводили продолженный видео-ЭЭГ-мониторинг (ВЭМ) с включением сна (аппарат электроэнцефалограф-анализатор ЭЭГА-21/26 ЭНЦЕФАЛАН-131−03, модификация 11, «Медиком МТД», Россия; ВЭМ Нейроскоп 6.1.508, «Биола», Россия). В программу ВЭМ входили: исследование в состоянии бодрствования (до и после сна) с проведением функциональных проб, а также естественный сон (без применения седативных препаратов). Функциональные пробы включали проведение гипервентиляции в течение 3 мин и ритмической фотостимуляции в диапазоне частот от 3 до 24 Гц. Всем пациентам была проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) (магнитно-резонансная система Sigma Infinity GE с напряжением магнитного поля 1,5 Тл).

Результаты исследования показали, что ВГСП могут входить в структуру многих эпилептических синдромов (табл. 1).

Дебют эпилепсии у пациентов с ВГСП варьировал в широком возрастном интервале от первого месяца жизни до 18 лет. Средний возраст дебюта составил 5,7±4,96 года. Наиболее часто эпилепсия, ассоциированная с ВГСП, дебютировала в следующие возрастные интервалы: от первого месяца жизни до 1 года — 16,8%, от 1 года до 3 лет — 25,3% случаев, от 4 до 6 лет — 20,8%. По мере взросления вероятность возникновения эпилептического синдрома у пациентов с ВГСП постепенно снижалась: в возрасте от 7 до 9 лет — 15,7%, от 10 до 12 лет — 9,3%, от 13 до 15 лет — 5,7%, от 16 до 18 лет — 6,4%. Обращает на себя внимание, что в большинстве случаев (62,9% пациентов) начало заболевания отмечено у детей в дошкольном возрасте. Возраст дебюта различных синдромов, ассоциированных с ВГСП, мог значительно отличатся (см. табл. 1).

В дебюте эпилепсии ВГСП отмечены в 207 случаях, что составило 43,9% пациентов. ВГСП как единственный тип пароксизмов за весь период заболевания наблюдали в 28,3% случаев. В остальных случаях ВГСП сочетались с другими типами приступов. Два типа приступов и более наблюдали в 71,7% случаев, три типа и более — в 39,3%.

Наряду с ВГСП в клинической картине у пациентов нашей группы могли наблюдаться также 19 различных типов приступов. Наиболее часто при эпилепсии, ассоциированной с ВГСП, отмечались следующие пароксизмы: фокальные аутомоторные — 22% случаев, фокальные гемиклонические — 20,4%, фокальные сенсорные — 20,4%, фебрильные приступы — 14,6%, фокальные моторные (включая версивные) — 14,2%, асимметричные тонические приступы — 8,9%. Другие типы приступов встречались реже: фокальные атонические (так называемые «височные синкопы) — 6,8% случаев, атипичные абсансы — 6,2%, вегетативные пароксизмы — 6,2%, исходящие из затылочной коры приступы — 4,7%, фокальный миоклонус — 3,6%, эпилептические спазмы — 3,4%, негативный миоклонус — 2,9%, миоклонические приступы — 2,5%, фокальные гиперкинетические — 2,1%, фокальные адверсивные и геластические — 1,3%, атонические — 1,1%, эпилептический миоклонус век — 0,8% случаев.

Следует отметить, что при разных эпилептических синдромах, ассоциированных с ВГСП, частота встречаемости различных типов приступов отличалась (см. табл. 1).

В ходе продолженного ВЭМ различные типы патологической активности выявлялись в большинстве случаев (91,3%).

Отсутствие эпилептиформной активности отмечено лишь в 8,7% случаев (41 пациент). При этом все данные пациенты наблюдались с диагнозами: симптоматическая или криптогенная фокальная эпилепсия. В других группах эпилептических синдромов — идиопатических фокальных форм эпилепсии и эпилептических энцефалопатиях — эпилептиформные изменения зарегистрированы у 100% пациентов при проведении продолженного ВЭМ с включением сна.

Региональная/мультирегиональная эпилептиформная активность зарегистрирована в 91,3% случаев всех форм эпилепсии, ассоциированной в ВГСП.

Интериктальная диффузная эпилептиформная активность выявлена в 30,1% случаев. При этом в 100% случаев диффузные разряды выявлены при эпилептических энцефалопатиях, прогрессирующей миоклонус-эпилепсии и идиопатической фокальной эпилепсии с псевдогенерализованными приступами (синдром ИФЭ-ПГП).

В ходе исследования выявлено, что у 175 (37,2%) пациентов зарегистрированы ДЭПД. Указанные графоэлементы констатировали у всех пациентов с идиопатическими фокальными формами эпилепсии, синдромом псевдо-Леннокса, синдромом Ландау—Клеффнера, синдромом электрического эпилептического статуса медленного сна, когнитивной эпилептиформной дезинтеграцией, синдромом ФЭДСИМ-ДЭПД.

В ходе продолженного ВЭМ с включением сна у 39 пациентов были зарегистрированы ВГСП. Во всех случаях был выявлен схожий ЭЭГ-паттерн приступа — в начале ВГСП отмечается появление региональной ритмичной эпилептиформной активности на ЭЭГ. Тонической фазе соответствует появление диффузной ритмичной заостренной тета-активности в сочетании с ритмичными быстрыми комплексами пик-волна, полипик-волна. По мере продолжения тонической фазы наблюдаются нарастание амплитуды комплексов острая—медленная волна и их замедление до 1,5—3,5 Гц, что соответствует переходу в клоническую фазу. Клонические судороги характеризовались появлением групп диффузных полипик-волновых комплексов низкой степени синхронизации в сочетании с ритмичными двигательными и миографическими артефактами. По мере окончания приступа диффузные полипик-волновые разряды становятся реже. Стадии постприступной спутанности сознания соответствует появление диффузного замедления. Во всех случаях на иктальную запись ЭЭГ накладывались выраженные миографические и двигательные артефакты, затрудняющие оценку биоэлектрической активности головного мозга, в 12 случаях объективная оценка ЭЭГ-паттерна приступа из-за большого количества артефактов была невозможна.

Анализ применения терапии продемонстрировал, что пациентам назначали следующие группы препаратов как в моно-, так и в политерапии в различных комбинациях: карбамазепин, окскарбазепин, вальпроаты, леветирацетам (таблетированный и в виде раствора для приема внутрь — кеппра), топирамат, перампанел, ламотриджин, этосуксимид.

Назначение ПЭТ привело к достижению полной ремиссии в 57,1% случаев эпилепсии, ассоциированной с ВГСП. Снижение частоты приступов на 50% и более на фоне ПЭТ наблюдали у 33,6% пациентов. Отсутствие эффекта в отношении приступов отмечено в 9,3% случаев.

Исследование показало различную эффективность ПЭТ при лечении отдельных групп эпилептических синдромов, ассоциированных с ВГСП (табл. 2).

Отдельно была проанализирована эффективность ПЭТ при формах эпилепсии, ассоциированных с ДЭПД, которые регистрировались у пациентов с идиопатическими фокальными формами эпилепсии, синдромом псевдо-Леннокса, синдромом Ландау—Клеффнера, синдромом электрического эпилептического статуса медленного сна, когнитивной эпилептиформной дезинтеграцией, синдромом ФЭДСИМ-ДЭПД (37,2% от всех пациентов с ВГСП). Получена высокая эффективность в отношении приступов, которая была достоверно выше, чем в общей группе пациентов с ВГСП. Ремиссия приступов была констатирована в 84,6% случаев, снижение частоты приступов на 50% и более — в 14,3%, отсутствие эффекта в отношении пароксизмов — лишь в 1,1% (см. табл. 2).

Результаты исследования показали, что ВГСП были выявлены в структуре многих эпилептических синдромов у детей. Наши результаты и данные литературы показывают, что пациенты с ВГСП могут входить в группы симптоматических/криптогенных форм эпилепсии [26, 27], идиопатических фокальных эпилепсий [13, 28], эпилептических энцефалопатий [10, 15, 29], а также в структуру синдрома ФЭДСИМ-ДЭПД [24, 25, 30].

В нашем исследовании ВГСП как единственный тип пароксизмов за весь период заболевания наблюдали лишь у 28,3% пациентов, несмотря на тот факт, что дебют эпилепсии с ВГСП отмечен в 43,9% случаев. В остальных случаях ВГСП в «разгар» эпилепсии сочетались с другими приступами. Полученные результаты, по нашему мнению, имеют практический интерес. При первичном обращении семьи пациентов с жалобами на изолированные ВГСП необходимы дополнительный сбор анамнеза и проведение ВЭМ с целью выявления других возможных типов приступов и их ЭЭГ-паттернов, вероятность существования которых у пациентов этой группы, по нашим данным, велика и достигает 71,7% случаев. Исследование показало, что помимо ВГСП в клинической картине у пациентов нашей группы могли наблюдаться 19 различных типов приступов. При этом наиболее часто выявляются фокальные аутомоторные (22% случаев), фокальные гемиклонические (20,4% случаев), фокальные сенсорные (20,4%), фебрильные (14,6%), фокальные моторные, включая версивные (14,2%), асимметричные тонические (8,9%) приступы. Выявление всех типов эпилептических приступов обосновывает назначение терапии широкого спектра действия, а анализ семиологии у конкретного пациента позволяет сузить диагностический поиск в период до проведения дополнительного обследования.

Анализ анамнестических данных и результатов ВЭМ показал, что клинические проявления ВГСП не имеют визуальных отличий при разных формах эпилепсии.

Результаты нашего исследования показали высокую информативность продолженного ВЭМ с включением сна. Эпилептиформная активность на ЭЭГ в ходе длительного ВЭМ выявлена у 91,3% пациентов с ВГСП. Указанный тип патологической активности не зарегистрирован только в 8,7% случаев из групп симптоматической и, вероятно, симптоматической фокальных форм эпилепсии. В случаях эпилептических синдромов, ассоциированных с ДЭПД, эпилептиформная активность констатирована в 100%. Из этого можно сделать вывод, что отсутствие эпилептиформных разрядов у пациентов с ВГСП при длительном ЭЭГ с включением сна (но не короткой рутинной ЭЭГ) является признаком, который может свидетельствовать о симптоматическом характере эпилепсии, и как следствие, о неблагоприятном прогнозе в отношении купирования приступов.

Исследование показало различную эффективность ПЭТ при лечении отдельных групп эпилептических синдромов, ассоциированных с ВГСП. В общей группе пациентов с ВГСП ремиссия была достигнута в 57,1% случаев.

При этом наши результаты и данные других авторов показывают различную эффективность ПЭТ в зависимости от конкретной формы эпилепсии. В самой большой группе больных с симптоматической/криптогенной фокальной эпилепсей ремиссия достигнута лишь в 42,0% случаев. Это согласуется с данными большинства исследований, показавших высокий процент резистентности к ПЭТ при данных формах эпилепсии [26, 31].

Назначение ПЭТ пациентам с эпилептическими энцефалопатиями позволило достигнуть ремиссии в 45,2% случаев. Сложность достижения положительного результата в лечении эпилептических энцефалопатий в рамках феномена вторичной билатеральной синхронизации подчеркивается другими авторами [7, 17, 18].

Исследование показало, что выявление ДЭПД в ходе продолженного ВЭМ является важным симптомом, показывающим хороший прогноз в отношении купирования приступов у пациентов с ВГСП, вне зависимости от наличия или отсутствия двигательных, когнитивных нарушений, а также структурных изменений в мозге. Так, наибольший процент ремиссии наблюдали при идиопатических фокальных формах эпилепсии (94,7% случаев) и при синдроме ФЭДСИМ-ДЭПД (77,6%). В целом назначение ПЭТ пациентам с ДЭПД-ассоциированными формами эпилепсии, составившими 37,2% всех больных с ВГСП, ремиссия приступов достигнута в 84,6% случаев, включая синдромы псевдо-Леннокса, Ландау—Клеффнера, эпилепсии с электрическим статусом медленного сна, входящим в структуру эпилептических энцефалопатий.

Высокий процент пациентов с эпилепсией в рамках феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ (включая эпилептические энцефалопатии), а также синдромов с ДЭПД в группе больных с ВГСП диктует осторожное назначение карбамазепина ввиду возможной аггравации приступов и эпилептиформной активности. По нашему опыту, наиболее предпочтительны противоэпилептические препараты широкого спектра действия, удобные в применении у детей, в частности леветирацетам в растворе для приема внутрь (кеппра), вальпроевая кислота пролонгированного действия в гранулах, одинаково эффективные в отношении как фокальных, так и генерализованных типов приступов.

По статистике вальпроаты и леветирацетам являются наиболее часто назначаемыми препаратами при ВГСП у детей, что отражает современные рекомендации [32]. При выборе терапии ВГСП следует учитывать множество факторов, включая возраст и пол пациента, а также плейотропные эффекты препаратов. При назначении препарата девочкам важно оценить его влияние на гормональный фон и репродуктивную функцию. Леветирацетам не влияет на гормональный фон, а из рассмотренных выше препаратов, по объединенным данным регистров, леветирацетам обладает наименьшим тератогенным риском, в то время как вальпроаты — наибольшими [33]. Кроме того, по данным ряда международных и отечественных исследований, назначение леветирацетама связано с улучшением когнитивных функций и эмоционального настроя и поведения [34—42]. Леветирацетам может быть назначен с 16 лет в качестве монотерапии или с 1-го месяца как компонент комбинированной терапии в форме раствора для приема внутрь (кеппра), что позволяет точно рассчитать дозу в зависимости от массы тела. В последующем возможно назначение таблетированной формы с 4 лет [43].

Значительные различия в прогнозе, терапевтических подходах отдельных эпилептических синдромов, ассоциированных с ВГСП, диктуют необходимость применения всего спектра диагностических мероприятий, который должен в себя включать: тщательный сбор анамнеза, клинический осмотр, ВЭМ с включением сна в динамике, МРТ/КТ головного мозга (по показаниям — высокоразрешающая МРТ по эпилептологической программе сканирования), медико-генетическое обследование.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.