Современная парадигма рациональной терапии инсультов

Современная медицина вплотную подошла к решению вопросов увеличения продолжительности и улучшения качества жизни пациентов. Одними из главных среди них являются профилактика и лечение мозговых инсультов (МИ) — важнейшие медико-социальные проблемы во всех странах мира. В России ежегодно регистрируется около 400 000—450 000 МИ (из них 80—85% ишемические), около 200 000 из которых заканчиваются смертью, а среди выживших пациентов не менее 80% остаются инвалидами [1]. Общепризнано, что МИ развивается, как правило, на фоне хронической ишемии мозга в рамках различных патогенетических форм цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), являясь определенной стадией болезни.

В последнее десятилетие отмечается тенденция к омоложению МИ, так, по данным ВОЗ, в 2010 г. 5,2 млн (31%) МИ пришлось на детей и подростков (младше 20 лет), а также на лиц молодого и среднего возраста (от 20 до 64 лет); растет число немых инсультов (6—28%), причем в 20—30% случаев этиология ишемических инсультов (ИИ) не выявляется (они рассматриваются как криптогенные) [1]. В связи с этим проблема структуризации и систематизации клинических и экспериментальных исследований по оптимизации терапии МИ приобретает особую актуальность, а унификация рационального лечения пациентов указанного профиля должна осуществляться не столько на эмпирическом опыте, сколько на основе результатов фундаментальных исследований факторов риска развития ЦВЗ и типовых механизмов повреждения нервной ткани в условиях ишемии. Согласно данным ВОЗ, установлено свыше 300 факторов риска, ассоциированных с МИ: модифицируемые (артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз, курение, гиподинамия, ожирение, нерациональная диета, сахарный диабет, стресс, злоупотребление алкоголем), немодифицируемые (возраст, наследственность, национальность, пол) и «новые» факторы (гипергомоцистеинемия, васкулиты, коагулопатии) [2, 3].

В настоящее время отмечается существенное омоложение АГ и атеросклероза [4]. Кроме того, одной из возможных причин МИ, особенно среди молодых людей, является употребление наркотических веществ, в основном кокаина. Точные патогенетические механизмы, лежащие в основе МИ на фоне приема кокаина, до настоящего момента не известны. Предполагается целый комплекс взаимодействующих патогенных факторов: вазоспазм, церебральный васкулит, повышение прокоагулянтной активности крови, кардиоэмболия, А.Г. При этом, как было установлено, около 75% пациентов, перенесших кокаин-индуцированный МИ, не имели в анамнезе каких-либо факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [5].

Генетическая предрасположенность к МИ относится к основным немодифицируемым факторам риска. Однако ассоциативные исследования между определенными генотипами ЦВЗ и заболеваниями трудновоспроизводимы. В частности, анализ клинических ассоциаций с генами ренин-ангиотензиновой системы, генами NO-синтаз, генами, кодирующими метаболизм липидов, генами программированной клеточной гибели у больных с ИИ дал противоречивые результаты, и лишь немногие из выявленных связей были подтверждены на независимых популяциях [6].

В последние годы большое внимание уделяется изучению гендерных различий в развитии ЦВЗ и МИ. В частности, установлено, что в процентном соотношении у женщин МИ диагностируются значительно чаще, чем у мужчин; во всем мире МИ является 3-й причиной смертности среди женщин и лишь 5-й у мужчин. В основе этого гендерного феномена лежит очевидный факт: женщины отличаются от мужчин по многим физиологическим параметрам (генетические особенности системы свертываемости крови, гормонального статуса, наличие возможности вынашивания и рождения ребенка). По данным аутопсийного материала и результатам нейровизуализационных исследований, у женщин значительно чаще обнаруживаются аневризмы церебральных сосудов (в особенности, задней соединительной артерии), которые, кроме всего прочего, имеют больший риск разрыва по сравнению с таковыми у мужчин. Однако наиболее очевидное гендерное различие выявлено относительно частоты развития у женщин особого клинического варианта инсульта — церебрального венозного тромбоза (ЦВТ). В основе его лежит формирование тромботических масс в венозных синусах головного мозга размером 1 см и более; при этом более 70% всех случаев ЦВТ приходится на женщин, что связано с двумя факторами: использованием оральных контрацептивов и беременностью, особенно при наличии сопутствующей патологии протромботических факторов крови, таких как мутация гена протромбина [7]. Согласно современным международным рекомендациям, при наличии высокого риска развития ЦВТ или после свершившегося ЦВТ показан прием антикоагулянтов в течение минимум 6 мес (целевой уровень международного нормализованного отношения (МНО) 2,0—3,0) [2]. В целом риск развития МИ у женщин, использующих оральные контрацептивы, в 1,4—2 раза выше, чем у женщин, не принимающих их. Кроме того, риск значительно повышается при наличии сопутствующих факторов: АГ, ожирение, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, курение [2]. Однако ведущей причиной развития как ИИ, так и геморрагического инсульта (ГИ) у женщин в период беременности и после родов является повышение артериального давления (АД) [8].

Все вышеуказанные факторы риска инициируют «стартовое» патогенетическое звено ИИ — эндотелиальную дисфункцию и изменение реологических свойств крови, которые лежат в основе тромбообразования. Несмотря на наличие типовых патофизиологических закономерностей, «биологический профиль» острой церебральной ишемии индивидуален и определяется не только патогенными факторами, но и компенсаторными возможностями мозгового кровотока, фоновым состоянием метаболизма мозга и реактивностью нейро-иммуно-эндокринной системы.

Нейропластические и ауторегулирующие церебральный кровоток механизмы мозга в совокупности с гуморальными факторами гомеостаза столь надежны, что в каждый текущий момент могут адекватно обеспечивать энергетические потребности нервной системы и сохранять клиническое благополучие. Но когда наступает истощение этих защитных механизмов или срыв ауторегуляции церебральной гемоперфузии в условиях либо внезапного уменьшения просвета сосуда (тромбоз, эмболия), либо повреждения целостности сосудистой стенки, остро или подостро возникает дестабилизация обменных процессов в мозговой ткани и, как следствие, развивается клиническое событие — инсульт.

В связи с этим в современной неврологии господствует парадигма нейродинамического характера и потенциальной обратимости церебральной ишемии, которая обосновывает необходимость проведения неотложных лечебных мероприятий по восстановлению мозгового кровотока и защите клеток мозга от ишемического поражения. В ее основе лежат подробно изученные основные патофизиологические закономерности повреждения мозговой ткани в «ядерной» зоне и зоне пенумбры при нарушениях церебральной гемодинамики: глутаматная эксайтотоксичность с накоплением внутриклеточного Са2+, повышение синтеза оксида азота и формирование оксидантного стресса, развитие локальной воспалительной реакции, внутримозговые микроциркуляторные нарушения и диашиз, вызывающие некроз и/или апоптоз нейронов и клеток нейроглии [9].

Многообразие факторов риска и патофизиологических механизмов повреждения вещества мозга при МИ способствует формированию различных патогенетических форм МИ, в частности, в настоящее время общепризнанной классификацией подтипов ИИ является классификация TOAST [10]. Выделяют пять патогенетических подтипов ИИ: атеротромбоэмболический, кардиоэмболический, вследствие окклюзии мелкого сосуда (лакунарный), инсульт другой установленной этиологии и инсульт неустановленной этиологии.

В большинстве случаев разграничение патогенетических форм некоторых подтипов ИИ бывает весьма условно; а вследствие размытости диагностических критериев высока частота врачебных ошибок. Поэтому, с одной стороны, категория больных с цереброваскулярной патологией постоянно расширяется, включая пациентов с АГ, разнообразными психосоматическими расстройствами и др. С другой стороны, недооценка вероятности развития МИ у больных с коморбидной патологией способствует актуализации проблемы немых инсультов, которые выявляются при нейровизуализации. Именно это подтверждает доминирующее в научных кругах представление о сосудисто-мозговом патологическом процессе как об определенном континууме: поражение мозга не возникает просто так, без уже сложившихся нейроморфологических изменений, в частности, повреждения сосудистой стенки или снижения активности нейроваскулярной единицы [11].

С учетом всего вышесказанного, очевидно преобладание вторичных механизмов поражения вещества головного мозга при МИ. В связи с этим рациональное лечение больных указанного профиля должно включать воздействия, направленные на лечение основного заболевания, инициировавшего поражение мозговой ткани (атеросклероз, АГ, васкулит и др.); восстановление церебральной гемодинамики (реперфузия), метаболизма нервной ткани (нейропротекция) и коррекцию основных неврологических синдромов (симптоматическая терапия). Подразумевается формирование лечебно-профилактических модулей в соответствии с патогенетической реконструкцией ЦВЗ у конкретного больного [4, 11].

В связи с этим основное направление медикаментозной терапии ГИ в остром периоде, как и в случае ИИ, направлено на предупреждение вторичного повреждения мозговой ткани, обусловленного церебральной гипоперфузией. Взвешенная стратегия рационального ведения пациентов с МИ включает мониторинг уровня АД, температуры тела, показателей электролитного баланса и гликемии крови, а также профилактику тромбоэмболии легочной артерии (введение прямых антикоагулянтов по рекомендации Американской академии неврологии, 2010). Следует отметить, что в случае ГИ возможно развитие вторичных патологических состояний, требующих специфической терапии. Во-первых, у некоторой части больных на 3—5-е сутки заболевания возникает спазм сосудов головного мозга с развитием в 15—20% случаев вторичного И.И. Для профилактики этого состояния используют блокаторы кальциевых каналов (нимодипин) и парентеральное введение магния сульфата. Во-вторых, у больных с ГИ часто формируется эпилептический синдром, что требует назначения противосудорожных препаратов. В-третьих, возможно острое развитие гидроцефалии, оптимальным способом лечения которой является дренирование желудочков головного мозга с установкой катетера (вентрикулостомия, наружное дренирование) [4, 12].

Основная мишень при лечении пациентов в остром периоде ИИ — гемогипоперфузия в ишемизированной зоне головного мозга. В 1995 г. после многолетних исследований был опубликован доклад Национального института неврологических заболеваний и инсульта, представивший миру результаты лечения ИИ с помощью внутривенного введения тканевого активатора плазминогена (ТАП) [10]. На настоящий момент внутривенное введение ТАП является единственным способом лечения ИИ с доказанной эффективностью, поскольку способствует ранней реканализации у 45—71% больных. Эффективность тромболизиса высока в отношении атеротромботического и кардиоэмболического инсультов, составляющих 34 и 22% всех подтипов ИИ. В целом у пациентов, получивших ТАП, возможность благоприятного исхода с минимальным неврологическим дефицитом или его полным отсутствием через 3 мес увеличивается на 30—50% [10].

Кроме этого, для восстановления церебральной гемоперфузии целесообразно осуществлять мониторинг уровня АД и объема циркулирующей крови, поэтому основу терапии по увеличению перфузии головного мозга составляет борьба с А.Г. Однако необходимо помнить, что в ишемизированных участках головного мозга происходит нарушение ауторегуляции, поэтому чрезмерное снижение АД будет вызывать понижение перфузионного давления в зоне ИИ и усиливать неврологический дефицит [9].

Экстренно проводимая терапия неразрывно связана с вторичной профилактикой инсульта, которая направлена на предотвращение повторных МИ (общий риск повторного МИ в первые 2 года после перенесенного МИ составляет от 4 до 14% [10]. Стержнем вторичной профилактики инсульта считаются антиагреганты, гипотензивные препараты и статины [13].

По данным метаанализа результатов 287 клинических испытаний, установлено, что прием антиагрегантных средств уменьшает риск серьезных сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, МИ, сосудистая смерть) на 25% у больных, ранее перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) [15]. При мультиинфарктном состоянии пациентов на фоне множественных кардиоэмболий, ангио- и коагулопатий показан прием антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель или дипиридамол) и антикоагулянтов (при нарушениях ритма сердечной деятельности показан варфарин или непрямые оральные антикоагулянты). При анализе результатов крупных международных многоцентровых исследований установлена относительная эффективность использования ацетилсалициловой кислоты в остром периоде МИ [3]. Антикоагулянты необходимо назначать с осторожностью не раньше 2—14-го дня от дебюта ИИ и после выполнения нейровизуализации для исключения геморрагической трансформации и отека головного мозга [9].

В основе острой церебральной ишемии при атеротромботических инсультах (30—50% от общего числа ИИ) лежат тромботические осложнения атеросклероза, развивающиеся в области относительно молодых атеросклеротических бляшек, наиболее подверженных повреждениям и разрывам. Эффективность антитромботической терапии при данной патологии была доказана многочисленными клиническими исследованиями и систематизированным обзором AntithromboticTrialists’ Collaboration [8]. В ходе метаанализа результатов крупных клинических исследований по изучению эффективности антиагрегантных средств, воздействующих на различные звенья тромбообразования показано, что антиагрегантные препараты обладают в большинстве случаев примерно одинаковым действием. Поэтому за исключением случаев, где показана целесообразность применения варфарина, в основе выбора препарата лежит его безопасность, а также особенности гемостаза у конкретного пациента.

После МИ или ТИА рекомендуется снижать АД с помощью диуретиков и/или ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента с учетом индивидуальной переносимости выбранной терапии (уровень доказательности I) [14].

Третьим компонентом эффективной вторичной профилактики инсульта является снижение уровня холестерина в крови. Прием статинов снижает риск повторного ИИ в среднем на 24% [15]. Вероятно, имеет значение плейотропное действие статинов — их противовоспалительный эффект, реализующийся в области атеросклеротических бляшек и приводящий к стабилизации последних. В ряде крупных исследований (The Copenhagen City Heart Study, HonoluluHeartProgram) была выявлена прямая связь между уровнем холестерина, в особенности липопротеинов низкой плотности и ИИ [2, 16].

При атеротромботическом ИИ пациентам со стенозом более 70% от объема сосуда, наряду с антиагрегантами и антисклеротической терапией (диета, статины), целесообразно оперативное лечение. В 1991 г. были опубликованы данные многоцентрового исследования в США и Канаде по сравнительной оценке эффективности консервативного и оперативного лечения симптомных форм стеноза сонной артерии (более 70%). Были получены убедительные данные о достоверно значимой эффективности оперативного вмешательства [13].

Однако универсальным компонентом комбинированного лечения МИ считается нейропротективная терапия. Это обусловлено тем, что нейропротекторы лишены большинства ограничений, связанных с временным фактором (период терапевтического окна), тяжестью состояния пациентов, и могут быть использованы на всех сроках заболевания. Нейропротекцию условно разделяют на первичную, направленную на прерывание глутамат-кальциевого биохимического каскада (быстрые реакции, разворачивающиеся в первые минуты и часы после МИ и способствующие формированию очагового некроза на фоне острой ишемии мозга), и вторичную, обеспечивающую прерывание отсроченных механизмов клеточной гибели. Нейропротекция как неотъемлемый кластер комбинированной терапии включает применение антиоксидантов, противовоспалительных препаратов, митохондриальную терапию и стимуляцию адаптивной нейропластичности, и создает возможность для решения двух клинических задач: увеличение периода терапевтического окна для проведения активной реперфузии и торможение каскада патологических процессов, инициирующих отсроченную гибель нервных клеток (апоптоз и некроз). Использование средств, влияющих на метаболизм ацетилхолина в головном мозге, патогенетически оправдано и доказано в ряде крупных зарубежных и отечественных исследований. В недавно завершенном исследовании СОЛНЦЕ было продемонстрировано, что на фоне терапии холином альфосцератом восстановление пациентов с МИ происходит в более ранние сроки [17].

Идеальная нейропротективная терапия должна быть направлена на гомеостатический контроль над максимальным числом компонентов ишемического каскада при ИИ, что осуществимо посредством применения некоторых препаратов разнонаправленного действия. К их числу в первую очередь относятся антигипоксанты. Достижением отечественной науки в области создания антиоксидантных лекарств является мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), по которому в нашей стране накоплен уникальный опыт применения у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга [18]. В соответствии с Федеральным законом от 12.04.10 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в 2016 г. подтверждена референтность (оригинальность) препарата мексидол (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, раствор для внутривенного и внутримышечного введения). Механизм действия мексидола связан с ингибированием свободно-радикальных процессов и перекисного окисления липидов, способностью стабилизировать биомембраны клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать рецепторные комплексы и ионные токи, усиливать связывание эндогенных трофических веществ, улучшать синаптическую передачу. В связи с этим нейропротективная терапия с использованием антигипоксантов должна начинаться в пределах терапевтического окна, так как ее проведение в этот период уменьшает вероятность тяжелых неврологических нарушений, удлиняет безопасный период для проведения тромболитической терапии. Опыт применения мексидола при тромболитической терапии в дозе 500 мг в сутки в течение 21 дня позволил уменьшить размеры ишемического очага, увеличить длительность периода терапевтического окна и уменьшить число соматических осложнений. Комбинация тромболитической терапии и мексидола может способствовать предупреждению развития завершенного инфаркта и увеличить положительные исходы по показателям неврологической недостаточности и социальной адаптации [19]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании В.И. Скворцовой и соавт. [20] приведены результаты применения мексидола в комплексной терапии острого периода ИИ, установлена его эффективность при атеротромботическом и кардиоэмболическом вариантах, особенно при раннем (до 6 ч) его назначении за счет оптимизации работы дыхательной цепи митохондрий.

В клиническом исследовании Г.И. Ижбульдиной [14] выявлено, что нейропротективная терапия 59 пациентов со среднетяжелым ИИ привела к повышению выживаемости (ни одного летального исхода); а у пациентов группы с тяжелым ИИ отмечалось более быстрое уменьшение неврологического дефицита, особенно заметное улучшение речи, ранняя активизация — на 4—5-е сутки от дебюта заболевания.

Таким образом, переплетение этиологических факторов, вызывающих прогрессирование ЦВЗ и развитие МИ, делает задачу дифференциальной диагностики их патогенетических форм крайне сложной. Конструирование модулей рациональной терапии пациентов с МИ напрямую связано с современными представлениями о механизмах повреждающего действия острой церебральной ишемии, а иерархия встающих перед врачом задач и целей терапии определяется типом и тяжестью МИ, а также стадией заболевания. Очередность решения задач определяется тем, что каждая из них имеет конкретную временну´ю конфигурацию. Так, если восстановление церебральной гемодинамики (реперфузия) ограничивается 3—6 ч (терапевтическое окно), то нейропротекция не имеет столь жесткого временно́го ограничения. Лечение сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, АГ, тромбозы, врожденные пороки сердца и др.) не должно осуществляться без учета стадии и формы ЦВЗ. Современная интерпретация патогенеза МИ требует обязательного назначения пациентам антигипоксантов и холинэргических (антихолинэстеразных) средств длительными курсами для увеличения устойчивости миоцитов и нейронов к гипоксии.