У 5—10% пациентов с рассеянным склерозом (РС) первые клинические признаки заболевания появляются в детском и подростковом возрасте [1—5]. У таких пациентов применяются препараты для иммуномодулирующего лечения РС как первой, так и второй линии выбора [6—9]. Тем не менее большинство препаратов для лечения РС в педиатрической популяции используется в режиме «off-label», так как бо́льшая их часть, в том числе средства, изменяющие течение РС (ПИТРС), проходили клинические испытания только при лечении взрослых больных. В ряде стран применение иммуномодулирующих препаратов для лечения РС разрешено только с 12 лет и старше.

В свете регистрации первого таблетированного иммуномодулирующего препарата для лечения РС (финголимод одобрен к применению в США, Европе и России в 2010 г., в Канаде и Австралии в 2011 г.), а также на пороге регистрации ряда других новых инъекционных и таблетированных препаратов, в течение ближайших нескольких лет практикующие неврологи будут неизбежно сталкиваться с противоречиями в возрастных рекомендациях по большинству медикаментов, особенно не прошедших официальных испытаний в педиатрической популяции больных. К счастью, недавно, после того как эти вопросы были поставлены перед Европейским (EMA) и Американским (FDA) фармацевтическими агентствами, были разработаны планы по проведению исследований новых фармацевтических препаратов для лечения РС у детей и подростков с целью уточнения спектра возрастных показаний и противопоказаний.

При проведении терапевтических исследований в педиатрической популяции больных РС необходимо учитывать возможность включения сравнительно малого числа больных, и это неизбежно накладывает огромный отпечаток на дизайн исследования и достоверность статистического обсчета. Более того, исследователи в педиатрии сталкиваются с особенностями принятия решений родителями пациентов, что накладывает дополнительные этические обязательства на исследователей, значительно лимитируя клинический опыт использования новых медикаментов по сравнению со взрослой популяцией. Все перечисленное выше явилось причиной создания методических рекомендаций IPMSSG по применению современных иммуномодулирующих препаратов для лечения детского РС с учетом всех специфических медицинских, этических и социальных особенностей детского и подросткового возраста, а также принимая во внимание необходимость и особенности статистического анализа клинической информации.

IPMSSG представляет группу специалистов, работающих в области РС: детских и взрослых неврологов, клиницистов и исследователей, представителей обществ РС и других сопряженных профессиональных и общественных организаций, которые работают на благо повышения качества помощи больным РС и другими демиелинизирующими заболеваниями у детей и подростков1. Члены группы проанализировали доступные данные о клиническом опыте лечения педиатрического РС, результаты опубликованных клинических исследований, используя региональные и международные информационные ресурсы на английском, итальянском, испанском, французском, немецком и русском языках. Изученные исследования были распределены по степени доказательности (классы I—IV), согласно рекомендациям Американской академии неврологии [10]. Объединенные данные были представлены на обсуждение во время конференции, организованной Международной федерацией РС и Канадским обществом РС 26 сентября 2010 г.

Все существующие рекомендации, отражающие консенсусы по лечению больных РС детей и подростков, посвящены только ремиттирующим формам заболевания [11] и не содержат информации по поводу лечения первично-прогрессирующих форм РС у детей, так как данная форма педиатрического РС встречается крайне редко и исследования в данной области ограничиваются единичными клиническими наблюдениями.

В целом РС с дебютом в детском и подростковом возрасте клинически идентичен РС, дебютирующему во взрослом возрасте. Однако некоторые особенности педиатрического варианта заболевания необходимо учитывать. Для детей на ранних стадиях заболевания характерны в 2—3 раза более частые обострения, нежели для взрослых больных (среднегодовая частота обострений у детей — 1,12—2,76 по сравнению с 0,3—1,78 у взрослых [12]). Приблизительно у 1/3 детей уже на ранних стадиях заболевания выявляются когнитивные нарушения [13, 14]. При длительных клинических исследованиях было выявлено прогрессирование когнитивных расстройств в течение ближайших 2 лет у 75% пациентов [15]. Формирование стойкой инвалидизации по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale) занимает у пациентов с педиатрическим дебютом РС больше времени, чем у взрослых больных [2—18]. Тем не менее раннее начало заболевания приводит к тому, что к этапу накопления стойких неврологических нарушений больные приходят в более раннем возрасте, чем взрослые. Гипотезу о большей выраженности процесса воспалительной демиелинизации у детей и подростков с РС по сравнению со взрослыми подтверждают сравнительные МРТ-исследования [19, 20].

Интерфероны-β и глатирамера ацетат более 15 лет применяются как препараты первой линии выбора у взрослых больных РС, а также широко используются в педиатрической популяции больных на основании результатов исследований I класса доказательности у взрослых пациентов. Опубликован ряд педиатрических исследований с результатами IV класса доказательности в отношении их безопасности и эффективности у педиатрических больных РС [21—29] (табл. 1, 2, 3, 4). Опрос 42 клиницистов в США показал, что все они имели положительный опыт использования ПИТРС первой линии для лечения детей и подростков с РС [30]. В целом ряде других публикаций [31—33] также нашло отражение использование доступных ПИТРС первой линии выбора в педиатрии в качестве стандарта для клинической практики1,2 [68].

На основе перечисленных фактов IPMSSG рекомендует всем педиатрическим пациентам с достоверным ремиттирующим РС [11] в качестве стандарта первой линии терапии назначать препараты интерферона-β или глатирамера ацетат3.

На сегодняшний день опубликованных данных по применению интерферонов-β и глатирамера ацетата у детей с первым демиелинизирующим эпизодом, или КИС, не существует. В то же время ряд исследовательских групп обнаружили, что наличие на МРТ во время первого демиелинизирующего эпизода четко очерченных очагов перевентрикулярной локализации или в мозолистом теле, а также зон локальной атрофии (так называемых черных дыр) в Т1-режиме свидетельствует о высоком риске прогрессирования демиелинизирующего процесса в дальнейшем [34—37]. Есть основания предполагать, что у детей и подростков с КИС и картиной МРТ, указывающей на высокий риск РС, назначение интерферонов β или глатирамера ацетата может отсрочить дальнейшие обострения заболевания. В России на данный момент применение ПИТРС аннотировано только у больных достоверным РС.

Только в 2 опубликованных исследованиях [26, 27] обсуждаются различные режимы дозирования интерферонов-β у детей и подростков с РС, но ни в одной из доступных публикаций нет информации по титрации доз интерферонов-β. В этом случае следует принимать во внимание результаты терапевтических исследований, проведенных с участием взрослых больных, которые показали отсутствие непосредственной зависимости эффективности интерферонов-β от индекса массы тела. Мы рекомендуем при хорошей переносимости препарата титровать интерфероны- β до полной дозы, рекомендованной во взрослой неврологической практике; у детей моложе 12 лет или с дефицитом массы тела может быть использована дозировка 22 мкг интерферона-β-1а для подкожного введения. Глитирамера ацетат во взрослой практике начинают применять непосредственно с полной дозы; согласно доступным данным литературы, у детей и подростков с РС этот препарат также не титруется.

Ретроспективные исследования [21, 24—28] показали существование сходного краткосрочного профиля безопасности у детей и взрослых при применении интерферонов-β и глатирамера ацетата. Изучение долгосрочного профиля безопасности интерферонов-β и глатирамера ацетата у детей и подростков является важной задачей будущих исследований вне зависимости от результатов, полученных при лечении взрослых больных [10]. Необходимо помнить, что профиль долгосрочной безопасности ПИТРС в педиатрической популяции включает в себя влияние терапии на рост и половое созревание ребенка и подростка, о чем на сегодняшний день пока ничего не известно.

Полного консенсуса в отношении оценки адекватности ответа на терапию ПИТРС ни у детей, ни у взрослых не существует, поэтому препараты для лечения «агрессивных» форм заболевания применяются довольно бессистемно [38—41]. Опубликованные рекомендации по лечению РС у взрослых пациентов гласят, что 1—2 обострения в год или отсутствие роста частоты обострений [42—44], появление 2 или более новых Т2-очагов на МРТ головного мозга или 1 или более очага, активно накапливающего гадолиниевый контраст, в течение первого года лечения могут считаться критериями неэффективности терапии [29]. По данным ретроспективного исследования 258 педиатрических пациентов с РС, 44% из них в течение первых 3 лет терапии перешли на лечение другим препаратом в связи с недостаточной терапевтической эффективностью исходного препарата [32]. Эти факты свидетельствуют о высокой частоте замены препаратов в связи с их кажущейся неэффективностью, а также подчеркивают необходимость определить четкие критерии адекватности ответа на терапию у детей и подростков с Р.С. Но пока такие исследования не проведены, и мы сформулировали рабочие рекомендации по определению эффективности интерферонов-β и глатирамера ацетата у педиатрических больных РС.

Данные рекомендации, безусловно, требуют дальнейшей разработки, и они могут быть изменены при получении новой достоверной информации.

Критериями неадекватного ответа (неэффективности) на ПИТРС первой линии можно считать соответствие хотя бы одному из следующих положений: повышение или отсутствие снижения частоты обострений или наличие новых Т2-гиперинтенсивных очагов или очагов Т1, накапливающих контрастное вещество на МРТ по сравнению с исследованием, проведенным до начала лечения; 2 и более достоверных клинических обострения или дважды, с интервалом не менее 1 мес, выявленные активные очаги на МРТ за период 12 мес или менее плохое восстановление после обострений (прогрессирование инвалидизации на 1 балл или более по шкале EDSS за 3 мес. Данные критерии неэффективности терапии применимы при условиях минимального времени применения препарата в полной дозе перед оценкой эффективности лечения 6 мес и полной приверженности лечению.

Решение об адекватности ответа на терапию должно приниматься с учетом индивидуальных особенностей пациента и течения заболевания (симптоматика и тяжесть обострений, локализация очагов, скорость прогрессирования заболевания, степень когнитивных нарушений).

Данные об особенностях субклинического течения РС у детей и подростков также являются прерогативой дальнейших исследований, поэтому при выборе терапии предпочтительно ориентироваться в основном на клинические проявления заболевания. Принятие решения о смене терапии должно учитывать возможные побочные эффекты нового препарата.

В случае недостаточной эффективности лечения можно либо произвести замену препарата на другой, относящийся к первой линии (другой интерферон-β или глатирамера ацетат), либо перейти на препарат второй линии выбора из перечисленных ниже. Исследования, проведенные с участием взрослых пациентов с РС, получавших лечение интерферонами-β, показали, что обнаружение в сыворотке нейтрализующих антител к интерферонам-β ассоциируется со снижением терапевтического эффекта самих интерферонов [45]. В педиатрической когорте пациентов с РС таких исследований проведено еще не было, однако, исходя из биологической общности патогенеза заболевания, можно сделать вывод о нецелесообразности продолжения терапии интерферонами-β пациентов с клинической неэффективностью интерферонов и наличием нейтрализующих антител в сыворотке.

У ряда пациентов с неадекватным ответом на ПИТРС первой линии может быть применен 6—12-месячный курс комбинированной терапии в виде присоединения к стандартным дозам интерферонов-β или глатирамера ацетата ежемесячных инфузий высоких доз солей преднизолона. При назначении такой комбинированной терапии должен учитываться спектр возможных осложнений кортикостеродов, таких как остеопороз, артериальная гипертензия, гипергликемия, катаракта и повышенный риск инфекционных процессов.

Как свидетельствуют исследования, проведенные с участием небольших групп больных детей, некоторые из них нуждаются в агрессивной терапии препаратами второй линии, такими как натализумаб [29, 39, 40] и циклофосфамид [46]. Так или иначе, лишь продолжительные, масштабные исследования с фармакокинетическим и фармакодинамическим мониторированием эффективности и безопасности лечения смогут ясно определить место препаратов второй линии в лечении педиатрического РС [47—49].

Окончательное решение о смене иммуномодулирующего препарата в каждом конкретном клиническом случае должно приниматься совместно лечащим врачом, пациентом и его семьей на основании тщательного анализа потенциальных пользы и риска при применении всех возможных вариантов терапии [50, 51].

На сегодняшний день ряд новых препаратов еще находится в стадии апробации у взрослых больных Р.С. Некоторые из этих лекарственных средств претендуют в будущем на важную роль в лечении педиатрических форм РС, но, естественно, нуждаются в проведении специальных терапевтических исследований у детей и подростков. Однако на данный момент остается неясным, какие препараты в первую очередь нуждаются в изучении. Остановимся на отдельных лечебных средствах.

Натализумаб одобрен для лечения ремиттирующих форм «взрослого» РС на основании исследований класса I в США и Европе для пациентов с неадекватным ответом на иммунотерапию первой линии или с тяжелым, быстро прогрессирующим течением болезни [52, 53]. В России натализумаб лицензирован для применения с 18 лет. Препарат хорошо переносится, но существует риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), вызываемой вирусом JCV, и потенциальной гепатотоксичности. Этот риск зависит от длительности терапии натализумабом. Данные о риске ПМЛ у детей отсутствуют.

В литературе имеется несколько сообщений [29, 39] о случаях применения натализумаба у детей, больных РС. В одном из таких исследований из 269 пациентов педиатрического возраста с прогрессирующим РС, наблюдаемых в США, 15 (5,5%) применяли натализумаб в качестве второй или третьей линии терапии. Только 2 из детей, получавших натализумаб, впоследствии изменили терапию: у одного возникла реакция гиперчувствительности, и еще один прекратил терапию вследствие побочных эффектов (желудочно-кишечные расстройства). Несмотря на большое количество литературы, касающейся ПМЛ [49—51], до сих пор не было сообщений о случаях ПМЛ, связанных с больными детского возраста [54, 56]. Поскольку риск ПМЛ возрастает с продолжительностью применения натализумаба, это послужило поводом для ограничения у детей общей продолжительности непрерывного лечения до 2 лет. Для пациентов с хорошим ответом на терапию в течение 24-месячного периода проводится деэскалация к препаратам первой линии терапии, как это предложено для взрослых, с предварительным отмывочным периодом в течение 3 мес (в индивидуальном порядке может быть принято решение об уменьшении этого срока) [57].

Митоксантрон эффективен в отношении снижения числа рецидивов и случаев инвалидности при рецидивирующе-ремиттирующем и вторично-прогрессирующем РС у взрослых. Он был одобрен американской организацией Federal Drug Administration (FDA) для лечения активного РС у взрослых в 2000 г. Однако с приемом митоксантрона связан повышенный риск тяжелых осложнений, таких как лейкемия, кардиомиопатия, инфекции и бесплодие. Кроме того, такие его побочные эффекты, как тошнота, рвота и алопеция, существенно ограничивают использование этого препарата [58, 59]. Все это привело к сокращению его использования у взрослых с РС. IPMSSG не рекомендует применение митоксантрона у детей. Тем не менее специалисты ряда стран, в том числе России и Украины, имеют позитивный опыт использования митоксантрона у больных детского возраста с агрессивным течением РС [57].

Финголимод был одобрен к применению у взрослых больных РС с 2010 г. в Европе и России. При приеме финголимода необходимо с настороженностью относиться к возможным оппортунистическим инфекциям и макулярному отеку; FDA рекомендует проводить кардиоваскулярный мониторинг пациентов, что связано с повышенным риском возникновения брадиаритмии. План исследования финголимода у педиатрических больных РС был одобрен EMA в 2012 г. [56]. В настоящее время в мире и в России в том числе проводится международное мультицентровое исследование применения финголимода у детей и подростков с ремиттирующим РС (PARADIGMS).

Терифлуномид был зарегистрирован в России в 2014 г. для лечения РС с 18 лет. В настоящее время началось двухлетнее многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах исследование TERIKIDS, направленное на оценку эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетических свойств терифлуномида при пероральном приеме 1 раз в сутки у детей с рецидивирующими формами РС с периодом открытого последующего наблюдения.

Циклофосфамид, как и ритуксимаб, официально не одобрен к применению при РС ни у детей, ни у взрослых. Однако опыт применения и того, и другого препарата, в том числе у пациентов детского возраста, накоплен достаточно большой [46, 61—67]. Не совсем благоприятный профиль безопасности, допускающий возможность инфекционных осложнений, нарушений менструального цикла, бесплодия и вторичных малигнизаций для циклофосфамида и случаи ПМЛ для ритуксимаба. Эти данные свидетельствуют о необходимости развития дополнительных исследований по систематизации имеющегося опыта и более точного определения места этих препаратов в терапии РС.

Иммуноглобулины G для внутривенного введения (ВВИГ) также стоят несколько особняком от других препаратов, применяемых при РС у больных разного возраста. Но результаты применения ВВИГ в неврологической практике весьма противоречивы: ряд исследователей наблюдали положительный клинический эффект, но без эффекта по данным МРТ, другие отмечали позитивную динамику на МРТ без изменений в клиническом течении заболевания. Это может быть частично обусловлено недостаточной ясностью механизмов действия ВВИГ, а также разными дозами и характеристиками отдельных ВВИГ. В целом при РС ВВИГ сейчас считаются препаратами второго выбора для патогенетического лечения после интерферонов-β и глатирамера ацетата [69—71].

В изучении РС у детей и подростков остается много нерешенных вопросов. Более того, существуют возрастные особенности иммунного ответа [48], которые могут обусловливать фармакодинамику и фармакокинетику разных препаратов. Поэтому проблема зависимости эффективности и безопасности препаратов для лечения РС от возраста пациентов остается актуальной [51].

IPMSSG считает, что постмаркетинговое исследование перспективных препаратов для лечения РС должно проводится с целью поиска новых эффективных и относительно безопасных методов лечения не только у взрослых пациентов, но и у детей и подростков. Дизайн педиатрических исследований должен учитывать всю доступную информацию об особенностях механизма действия препарата, данные о его эффективности и безопасности (см. Приложение). Только тщательный анализ систематизированных данных сможет дать ответы на вопросы об эффективности и безопасности применения ПИТРС у детей и подростков с Р.С. Получение таких данных сегодня возможно только в рамках длительных мультицентровых рандомизированных клинических исследований. Поэтому все дети и подростки с достоверным РС [11], должны рассматриваться как потенциальные участники такого рода исследований.

Приложение

Рекомендации IPMSSG по постмаркетинговому исследованию экспериментальных препаратов для лечения педиатрического РС [68]

1. Применение новых терапевтических методик у педиатрических больных РС возможно только в контексте тщательно спланированных клинических исследований. Повсеместное применение таких препаратов в режиме «off-label» препятствует проведению современных грамотных контролируемых терапевтических исследований у педиатрических больных.

2. Новые и экспериментальные препараты с высокой потенциальной эффективностью и токсичностью могут быть представлены для педиатрического исследования только по получении достоверных данных об отсроченной безопасности, на основании применения у взрослых больных. Повторное исследование спектра эффективности и безопасности у детей и подростков для таких агрессивных препаратов является обязательным.

3. Новые и экспериментальные препараты с доказанной эффективностью и безопасностью после проведения исследований III фазы с участием взрослых пациентов повторно должны быть изучены в педиатрической группе пациентов.

4. Педиатрические терапевтические исследования могут проводиться в тандеме с III фазой исследований у взрослых при условии доступных данных о благоприятном соотношении эффективности и безопасности, позитивном опыте применения у детей и подростков препарата с аналогичным механизмом действия или данных о применении этого препарата в педиатрии для лечения других заболеваний.

5. Плацебо-контролируемые исследования педиатрического РС должны быть непродолжительными и иметь четкий и частый мониторинг неврологического статуса пациентов с целью раннего выявления значимого ухудшения состояния больных, получающих плацебо, для выведения их из исследования.

6. В ситуациях, когда необходимость применения специфической терапии ограничена очень малыми группами пациентов (например, у пациентов со злокачественными или резистентными формами РС), проведение клинического исследования может быть нецелесообразным. В таких случаях данные об использовании препарата у каждого пациента объединяются в общую базу, на основании которой делаются выводы об его эффективности и безопасности.

7. Все педиатрические исследования, проведенные у больных РС, должны быть объединены в общий банк данных для сбора и анализа информации об отсроченном влиянии различных методов терапии на рост и развитие пациентов.