В настоящее время рассеянный склероз (РС) рассматривается как иммунно-опосредованное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), при котором аутореактивные CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, В-лимфоциты (CD 19+), антитела, макрофаги и цитокины оказывают повреждающее действие на миелиновую оболочку, что приводит к гибели аксонов. При Р.С. развиваются очаговое воспаление с образованием периваскулярных воспалительных инфильтратов в головном и спинном мозге и нейродегенерация, проявляющаяся диффузным повреждением аксонов и апоптозом нейронов. Воспалительные и дегенеративные процессы при РС различаются по проявлениям, течению, биохимическим и патоморфологическим характеристикам, которые определяют реакцию на терапию. Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение об активном проникновении через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга CD4+ и СD8+ Т-лимфоцитов, потенциально аутоагрессивных к антигенам миелина, которые начинают локально пролиферировать, привлекать другие клетки крови и запускать эффекторные реакции, повреждающие миелин и аксон. Начальные события цепи патогенеза РС разворачиваются в периферической крови, где происходит специфическое распознавание внешних антигенов Т-лимфоцитами. После контакта с антигенами на антиген-представляющих клетках активированные CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты дифференцируются в клетки, продуцирующие различные типы цитокинов, которые, с одной стороны, оказывают местное повреждающее действие, способствуя выбросу антигенов, а с другой — лавинообразно привлекают все большее количество клеток крови в ткань мозга путем усиления активности адгезии и антиген-представления. В результате активации Т-лимфоциты становятся способными «защищать» организм не только от чужеродных антигенов, но и атаковать антигены (аутоантигены) нервной ткани.

Открытие противовоспалительных и иммуносупрессивных свойств препарата лефлуномид при ревматоидном артрите, активным метаболитом которого является терифлуномид, послужило основанием для дальнейшего его изучения в преклинических моделях других воспалительных заболеваний, включая экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ) [1]. Поскольку после приема внутрь лефлуномид быстро и практически полностью конвертирует в терифлуномид, последний был выбран для изучения при РС [2]. Доклиническая эффективность терифлуномида изучалась на двух различных моделях ЭАЭ и продемонстрировала клинические, гистопатологические и электрофизиологические доказательства его эффективности как профилактического и терапевтического средства [3].

Точный механизм действия терифлуномида у пациентов с РС продолжает изучаться, однако на сегодняшний день известно, что терапевтический эффект препарата реализуется за счет ингибирования дегидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ), ключевого митохондриального фермента синтеза пиримидина в активированных, быстро делящихся Т- и В-лимфоцитах, что приводит к уменьшению выраженности воспалительной реакции [4]. Цитостатические эффекты терифлуномида распространяются только на клетки, использующие ДГОДГ для синтеза пиримидина, и не распространяются на медленно делящиеся клетки кроветворной системы, которые используют «запасной» путь образования пиримидина без участия ДГОДГ. Таким образом, число «покоящихся» лимфоцитов не снижается, благодаря чему сохраняется иммунологический надзор. В исследованиях показано, что терифлуномид блокирует экспансию только высокоаффинных клонов Т-клеток, а низкоаффинные клоны не затрагиваются и таким образом могут реализовывать защитные иммунные реакции. Доказательством этому послужил анализ результатов плацебо-контролируемых исследований терифлуномида (>2500 пациенто-лет), в которых небольшое снижение относительного уровния лимфоцитов и нейтрофилов (≈15%) не было ассоциировано с увеличением риска инфекций [5]. Напротив, сезонная вакцинация против вируса гриппа пациентов, получающих терифлуномид, показала достаточный протективный уровень антител [6]. Кроме того, известно, что терифлуномид обладает целым рядом эффектов, которые не зависят от ингибирования фермента ДГОДГ. Так, в исследованиях показана способность терифлуномида ингибировать тирозинкиназу, циклооксигеназу-2, ядерный фактор активации κ-легких цепей в В-клетках, циклооксигеназу, секрецию провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 [7, 8].

Биодоступность терифлуномида составляет почти 100%, при этом максимальная плазменная коцентрация его достигается через 1—2 ч после перорального приема. Известно, что фармакокинетические свойства препарата не зависят ни от приема пищи, ни от демографических параметров пациента (пол и возраст) [9]. Препарат практически полностью (>99%) связывается с белком и почти не проникает через ГЭБ [10]. Период полувыведения препарата составляет 10—12 дней. Терифлуномид первично экскретируется через желудочно-кишечный тракт с желчью и подвергается печеночно-кишечной рециркуляции. В отличие от лефлуномида внутрипеченочный метаболизм терифлуномида отсутствует, и, следовательно, снижается вовлечение ферментной системы цитохрома CYP450 [11]. Это может потенциально уменьшать клинически значимые лекарственные взаимодействия терифлуномида.

Впервые для лечения пациентов с РС терифлуномид (абаджио) был одобрен в 2012 г. в США. В 2013 г. абаджио был зарегистрирован в Европейском союзе, Чили, Аргентине, Австралии, Швейцарии, Канаде, Мексике, Южной Корее и Израиле. В июле 2014 г. абаджио был также одобрен Министерством здравоохранения Российской Федерации в качестве средства монотерапии пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой рассеянного склероза (РРС). На сегодняшний день это один из наиболее полно изученных препаратов для лечения РС, эффективность которого была подтверждена в крупных рандомизированных клинических исследованиях.

Клинические исследования терифлуномида были начаты в 2003 г. В них были включены 4000 пациентов с РС, среди которых 70 пациентов из российских центров (62 из них наблюдаются вплоть до настоящего времени). Необходимо подчеркнуть, что в программу изучения препарата включены клинические исследования как моно-, так и комбинированной терапии, проведено прямое сравнительное исследование терифлуномида с другими препаратами, а также исследования его влияния при клиническом эпизоде болезни [12—16]. В двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III (TEMSO и TOWER) доказано подтвержденное в течение 12 нед достоверное замедление прогрессирования неврологического дефицита при использовании терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с плацебо и влияние препарата в дозах 7 и 14 мг на частоту обострений РС [14, 15]. Данные, полученные при МРТ-исследованиях, подтвердили клиническую эффективность терифлуномида. Прямое сравнительное исследование доказало сходную клиническую эффективность терифлуномида в дозе 14 мг и высокодозного β-ИНФ-1а для подкожного введения [16]. К настоящему времени в мире насчитывается более 30 000 пациентов, лечившихся абаджио в условиях реальной клинической практики [17].

На основании проведенных клинических исследований можно сделать вывод, что препарат в целом хорошо переносится пациентами. Недавно было проведено обобщение данных применения терифлуномида в дозах 7 и 14 мг у 2400 пациентов [5].

В клинических исследованиях терифлуномида изучались также нежелательные явления (НЯ): были отмечены соответствующие реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и диарея), которые чаще были легкой либо средней степени тяжести, исчезали в течение первых 3 мес терапии и не требовали проведения специального лечения. Другим часто наблюдаемым НЯ было повышение уровня печеночных ферментов. При этом чаще всего отмечалось бессимптомное повышение уровня АЛТ. Различий между группами в частоте повышения АЛТ >3 верхних границ нормы и в частоте серьезных НЯ со стороны печени выявлено не было [5]. Ни один случай повышения АЛТ не сопровождался повышением уровня билирубина. Анализ результатов исследований II фазы и TEMSO [18, 19] показал, что у 4,3% пациентов из группы плацебо, у 11,4% — в группе терифлуномида 7 мг и у 15,2% — в группе терифлуномида 14 мг было отмечено истончение волосяного покрова. Менее 1% пациентов прекратили терапию в связи с этим Н.Я. Механизм выпадения волос аналогичен таковому при стрессе, после родов и других транзиторных состояниях, при этом отмечено ускоренное выпадение зрелых волос в фазу покоя (telogen effluvium), а не молодых волос в фазу роста (anagen effluvium), как на фоне химиотерапии. У большей части пациентов, получающих терапию, ускоренное выпадение волос самопроизвольно прекращается через 3—6 мес после начала приема препарата и без прерывания терапии. Кроме того, отмечены незначительное повышение уровня артериального давления (САД на 2,8 мм рт.ст. в среднем и ДАД на 1,3 мм рт.ст. в среднем) и периферическая нейропатия. Частота злокачественных новообразований и серьезных инфекций была сопоставима в группах терифлуномида и плацебо.

Процент пациентов, которые прекратили терапию терифлуномидом, был невысоким (в группе терифлуномида 7 мг — 11,0%, в группе терифлуномида 14 мг — 13,6% и в группе плацебо — 6,9%). В ходе длительного периода последующего наблюдения (9-летняя продолженная фаза исследования II) не выявлено новых явлений со стороны безопасности препарата [14, 20].

Учитывая, что большинство пациентов с РС — это лица репродуктивного возраста, вопросы безопасности препарата в отношении фертильности и деторождения были исследованы достаточно полно. Так, в эксперименте на животных была показана репродуктивная токсичность терифлуномида. В связи с этим по классификации FDA препарату была присвоена категория Х (препарат противопоказан при беременности). Однако на сегодняшний день известно о 83 случаях беременности в программе клинических исследований — 70 из них отмечены на фоне приема терифлуномида, 13 — у пациенток на фоне плацебо и β-интерферона-1а. У 26 пациенток родились здоровые новорожденные без каких-либо структурных или функциональных аномалий; у 29 и 13 пациенток отмечено медицинское либо самопроизвольное прерывание беременности соответственно; 1 беременность продолжается, исход еще 1 не известен [21]. Процент пациенток, у которых наблюдалось самопроизвольное прерывание беременности (19%), не превышает таковой в общей популяции больных с РС [22]. Тем не менее применение абаджио противопоказано во время беременности. Женщины детородного возраста должны использовать методы эффективной контрацепции во время лечения, а желающие забеременеть должны прекратить прием терифлуномида и пройти процедуру ускоренной элиминации препарата до достижения его уровня ниже 0,02 мг/л, при котором риск для плода отсутствует. Кроме того, известно о 16 исходах беременности у партнерш пациентов, получающих терапию абаджио, — 12 здоровых новорожденных, 1 случай самопроизвольного прерывания и 2 беременности продолжаются в настоящее время [21]. Риск эмбрифетальной токсичности со стороны мужчин в результате терапии терифлуномидом считается низким. Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо воздействия на фертильность. Несмотря на отсутствие данных для людей, влияние на мужскую и женскую фертильность маловероятно. Данные, полученные и (на моделях животных) свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния терифлуномида на ДНК в сперматозоидах [23].

В исследованиях на животных было отмечено также проникновение терифлуномида в грудное молоко. Однако попадает ли этот лекарственный препарат в грудное молоко у женщин, пока не известно. Поскольку не исключен риск развития серьезных НЯ, связанных с действием абаджио, у грудных детей, врачу следует принять решение о прекращении грудного вскармливания и начале или возобновлении терапии терифлуномидом с учетом степени необходимости его применения для матери.

Учитывая тот факт, что препарат получил регистрацию в РФ и будет применяться в терапии пациентов с РРС, целесообразно рассмотреть план ведения и обследования пациента до начала терапии, во время терапии и после ее завершения.

До начала терапии следует сделать следующее:

1. Провести тщательный сбор анамнеза основного заболевания, предшествующей терапии и перенесенных сопутствующих заболеваний, в том числе инфекционных и онкологических.

2. Поскольку препарат противопоказан пациентам с тяжелой активной инфекцией, тяжелым нарушением кроветворения (включая клинически значимую анемию, лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению), тяжелым иммунодефицитным состоянием, необходимо проведение клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, серологические исследования крови на ВИЧ-инфекцию, вирусные гепатиты В и С. Пациенты с активными острыми и хроническими инфекциями не должны начинать прием препарата абаджио до полного выздоровления.

3. C целью исключения латентной туберкулезной инфекции предпочтительно выполнение квантиферонового теста. Пациентам, имеющим латентную туберкулезную инфекцию, а также при подозрении на туберкулезную инфекцию рекомендована консультация фтизиатра для проведения соответствующего лечения и принятия решения о возможности начала приема препарата абаджио.

4. Поскольку на фоне терапии терифлуномидом может отмечаться повышение артериального давления (АД), необходимо проконтролировать его перед началом лечения. В случае отсутствия указаний в анамнезе предшествующего повышения АД и случайного выявления повышенных цифр АД пациента необходимо направить на консультацию кардиолога для исключения артериальной гипертензии и рассмотрения возможности начала терапии препаратом абаджио. Если же пациент страдает артериальной гипертензией, то от терапии терифлуномидом лучше воздержаться.

5. Терифлуномид противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Пациенты с заболеваниями печени в анамнезе входят в группу риска нарушения функции печени на фоне приема терифлуномида. Поэтому до начала терапии препаратом абаджио необходимо выполнить биохимический анализ крови с обязательным исследованием уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), уровня общего билирубина.

6. Женщинам детородного возраста до начала лечения необходимо оценить возможный потенциальный риск для плода и использовать эффективные средства контрацепции. В пределах 4 нед до планируемой даты начала приема препарата абаджио необходимо выполнить тест на беременность.

В процессе терапии рекомендуется:

1. В случае задержки менструации на фоне приема терифлуномида необходимо срочно проинформировать об этом врача и выполнить тест на беременность. В случае положительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с беременностью, рекомендовать проведение ускоренной элиминации. Если после проведения процедуры ускоренной элиминации концентрация терифлуномида превышает 0,02 мг/л, рекомендуется повторно выполнить процедуру ускоренной элиминации (описана ниже).

2. Каждые 2 нед в течение первых 6 мес лечения необходимо проводить мониторинг уровня АЛТ и АСТ. Впоследствии исследование уровня АЛТ и АСТ следует проводить каждые 8 нед. Для AЛT допустимым считается повышение уровня, кратное 2—3 верхним границам нормы, при этом мониторинг должен проводиться еженедельно. В случае появления клинических признаков и симптомов, таких как тошнота, рвота, боль в брюшной полости, утомляемость, потеря аппетита или желтуха и/или потемнение мочи, необходимо срочно выполнить исследование уровня АЛТ и АСТ. Терапия терифлуномидом должна быть прекращена, если есть подозрение на поражение печени. Необходимость прекращения терапии терифлуномидом также следует рассмотреть в случае подтвержденного повышения активности печеночных ферментов более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

3. Периодически на фоне терапии терифлуномидом следует проводить измерение АД (частота мониторинга — на усмотрение лечащего врача). В случае повышения АД необходима консультация кардиолога и подбор соответствующей антигипертензивной терапии.

4. Поскольку в плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что на фоне терапии терифлуномидом среднее уменьшение количества лейкоцитов крови составляет менее 15% от исходного уровня, но у некоторых пациентов возможно более выраженное уменьшение количества лейкоцитов, в первые 2 мес терапии целесообразно ежемесячно проводить мониторинг общего клинического анализа крови. Данная нежелательная реакция проходила в течение первых 6 нед. В случае выявления выраженных гематологических реакций, включая панцитопению, лейкопению или тромбоцитопению, терапию препаратом абаджиоследует прекратить и провести процедуру ускоренной элиминации.

5. Пациенты, принимающие терифлуномид, должны немедленно информировать лечащего врача о симптомах инфекции. При их появлении необходимо назначить противоинфекционную терапию по показаниям и обязательно выполнить общий клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

6. Поскольку у пациентов, принимавших препарат абаджио, были зарегистрированы случаи периферической нейропатии (полинейропатия и мононейропатия), в случае появления соответствующих жалоб следует проявить настороженность и при необходимости направить пациента на ЭНМГ.

7. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому противопоказано на фоне терапии абаджио.

Совместный прием терифлуномида с антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами, используемыми для лечения РС, не изучался. На основании клинических данных, относящихся к одновременному приему терифлуномида с β-интерфероном или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что в случае назначения терифлуномида нет никакой необходимости в периоде ожидания после курса β-интерферона или глатирамера ацетата, а также при назначении β-интерферона или глатирамера ацетата после курса терифлуномида.

В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба одновременная экспозиция и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии абаджио в течение 2—3 мес после прекращения приема натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на абаджио.

С учетом периода полувыведения финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2 мес необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения приема финголимода. Это может привести к сочетанному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на абаджио.

При необходимости (например, в случае планирования беременности) терифлуномид может быть практически полностью выведен из циркуляции с помощью процедуры ускоренной элиминации посредством любой из описанных ниже процедур, приводящих к снижению более чем на 98% уровня концентрации терифлуномида в плазме [24]:

— пероральный прием колестирамина в дозировке 8 г 3 раза в день в течение 11 дней. При плохой переносимости дозу колестирамина можно уменьшить до 4 г 3 раза в день;

— пероральный прием активированного угля 50 г порошка дважды в день (каждые 12 ч) в течение 11 дней.

Процедура ускоренного выведения может быть использована в любое время после прекращения приема терифлуномида.