В течение последних лет большое внимание в литературе уделяется сосудистому компоненту в патогенезе рассеянного склероза (РС), в том числе гипотезе о нарушениях венозного кровотока при РС [1]. Необходимо отметить, что уже в ранних патоморфологических исследованиях при РС в веществе головного мозга был описан веноцентрический паттерн локальной воспалительной демиелинизации, отнесенной к аутоиммунному процессу. Впервые гипотеза о значении венозной обструкции в образовании склеротических бляшек при РС была высказана в 30-х годах. Данные о преимущественном расположении очагов демиелинизации вокруг мозговых венул были впоследствии подтверждены с помощью магнитно-резонансной венографии высокого разрешения [2]. Механизм обструкции связывался с тромбозом, подтверждением которого являлась связь острых инфекций и беременности с нарушением коагуляции, с одной стороны, и обострениями РС, с другой стороны [3].

Новым стимулом для активного обсуждения этих позиций явилась описанная Р. Zamboni и соавт. [4] связь между РС и венозными нарушениями, для обозначения которых был введен термин «хроническая цереброспинальная венозная недостаточность» (ХЦСВН, chronic cerebrospinal venous insufficiency). В качестве характеристик ХЦСВН описаны множественные внутрипросветные стенозирующие мальформации (перемычки, перегородки, аномально сформированные клапаны или, реже, сегментарные гипоплазия/агенез) принципиальных путей экстракраниального венозного дренажа, в частности внутренних яремных вен (ВЯВ) и непарной вены, что препятствует нормальному оттоку крови из головного мозга. Также отмечена высокая частота рефлюксов как в интра-, так и в экстракраниальной венозных системах, потеря постуральной регуляции венозного оттока, включение коллатеральных путей оттока.

При выявлении ХЦСВН с помощью транскраниального и экстракраниального дуплексного сканирования (ДС) авторами предложено измерение 5 ультразвуковых параметров, которые оценивают как венозный кровоток, так и анатомию вен. Для постановки диагноза ХЦСВН необходимо наличие по меньшей мере 2 из 5 перечисленных ниже критериев.

1. Постоянно присутствующий рефлюкс во ВЯВ и/или позвоночных венах в горизонтальном и вертикальном положениях. Рефлюкс определяется как обратный физиологическому направлению кровоток длительностью >0,88 с. Кровоток регистрируется во время короткого периода апноэ, следующего за нормальным выдохом (не проба Вальсальвы).

2. Рефлюкс в глубоких венах мозга. С помощью транскраниального допплеровского сканирования оценивается наличие рефлюкса по меньшей мере в одной из глубоких вен мозга (внутренняя мозговая вена, базальная или вена Розенталя, большая мозговая вена или вена Галена). Оценка проводится в положениях сидя и лежа. Венозный кровоток индуцируется при дыхании пациента, установленное время рефлюкса >0,5 с.

3. Наличие стенозов в проксимальном отделе ВЯВ или другие анатомические нарушения. Используется В-режим высокого разрешения. Оценивается наличие стенозов вен и площадь поперечного сечения ВЯВ: значение ≤0,3 см² взято в качестве референтного.

4. Невозможность определения кровотока по ВЯВ и/или позвоночным венам при допплеровском исследовании, несмотря на многочисленные глубокие вдохи в горизонтальном и вертикальном положениях.

5. Отрицательная разница между поперечным сечением ВЯВ в горизонтальном и вертикальном положениях.

В приведенном выше исследовании Р. Zamboni и соавт. [4] 2 или более параметров ХЦСВН не были выявлены ни у одного обследованного из контрольной группы или при других неврологических заболеваниях, но при этом определялись у больных с клинически достоверным РС, что позволило предположить 100% чувствительность, специфичность и прогностическое значение указанных изменений.

В последующих исследованиях были получены противоречивые результаты, как согласующиеся с рассмотренными данными, так и не подтверждающие их [5-8].

Помимо неинвазивной ультразвуковой методики, наличие ХЦСВН было подтверждено при проведении инвазивной катетерной венографии [9]. Кроме этого, при выполнении катетерной венографии у пациентов с РС были выявлены множественные зоны венозных стенозов и выделены 4 паттерна их распределения при ХЦСВН, которые отчасти были характерны для определенных вариантов течения болезни [4, 10].

МРТ в настоящее время является основным методом диагностики и широко применяется для из­учения различных аспектов патогенеза РС [11]. Однако при использовании неинвазивной методики МР-венографии с оценкой аномалий ВЯВ у пациентов с РС и здоровых обследованных показаны ограниченные возможности данной методики по сравнению с ДС и селективной венографией [12].

Предпочтительность использования ультразвуковой методики для выявления ХЦСВН была показана в проведенном метаанализе [13], в ходе которого была выявлена статистически значимая взаимо­связь между ХЦСВН и РС. Однако отмечена гетерогенность результатов исследований, что обусловлено различными определениями ХЦСВН, характеристикой пациентов и методологическими особенностями.

Согласно результатам мультицентрового исследования 710 пациентов с РС [14], диагноз ХЦСВН был подтвержден у 86% больных, однако частота выявления этой патологии значительно варьировала между лечебными учреждениями - участниками исследования. Была получена связь с возрастом начала болезни (на 5 лет позже у пациентов с ХЦСВН), тяжестью неврологического дефицита (на 1 балл по шкале EDSS больше у пациентов с ХЦСВН) и с течением болезни (чаще отмечена при прогредиентном течении). Связь ХЦСВН с прогрессирующим течением отмечена также и в других исследованиях [15, 16], включая популяционное исследование методом «случай-контроль».

При объяснении возможного механизма взаимосвязи ХЦСВН и РС учитывался перивенулярный паттерн локализации очагов РС. Предполагалось, что хронический венозный рефлюкс при ХЦСВН приводит к повышению трансмурального давления в микроциркуляторном русле, способствует растяжению венозных стенок и разделению плотных эндотелиальных контактов гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Дисфункция данного барьера способствует экстравазации в экстрацелюллярное пространство воспалительных клеток и эритроцитов с последующей их деградацией. Подобные изменения могут приводить к нейродегенерации через воспалительные реакции, поскольку венозная гипертензия может оказывать стимулирующее влияние на молекулы адгезии, облегчать адгезию макрофагов и Т-лимфоцитов, их миграцию и инфильтрацию [13]. В качестве другого альтернативного механизма рассматривается возможность проникновения через ГЭБ не клеток, а компонентов плазмы (коллоид), что приводит к осмотическим изменениям, нарушению системы транспорта в аксонах и дендритах, вызывая их дезинтеграцию с развитием последующего воспалительного ответа [17]. Также предполагалось, что патологический венозный рефлюкс в церебральных и спинальных венах повышает экспрессию молекул адгезии, в частности ICAM-1, цереброваскулярным эндотелием, что может увеличивать проницаемость ГЭБ. Воспаленный и активированный эндотелий может секретировать провоспалительные цитокины, включая фактор роста опухоли β. Исходя из этих позиций, моноциты могут трансформироваться в антиген-презентирующие клетки и инициировать аутоиммунную атаку против миелинсодержащих клеток [18]. Наконец, большое внимание уделялось также взаимосвязи между отложениями железа вокруг вен в паренхиме ЦНС и аутоиммунными реакциями [19, 20].

Описания венозных стенозов при РС вызвали значительный интерес и способствовали выполнению ряда исследований с проведением эндоваскулярной терапии, включая ангиопластику и стентирование при РС. При этом подобное вмешательство обсуждалось даже как «лечение освобождения» («liberation treatment») при РС. Однако исследования не были слепыми и рандомизированными, что не соответствует принципам доказательной медицины. Кроме того, некоторые из них характеризовались непродолжительным периодом наблюдения с оценкой только безопасности лечения без анализа его эффективности.

При этом необходимо учитывать, что, по данным некоторых авторов [21], риск серьезных осложнений составляет 1,6%, при этом подчеркивается необходимость мониторирования сердечной деятельности для выявления интраоперационной аритмии, а также проведения ультразвукового исследования для подтверждения проходимости вен и идентификации пациентов с острым венозным тромбозом. Были описаны [22] различные осложнения данного оперативного лечения, включая тромбоз стента ВЯВ, тромбоз церебрального венозного синуса, миграцию стента, повреждение черепных нер­вов, повреждения, связанные с венозной катетеризацией. Все это способствовало публикации в 2011 г. [23] рекомендаций Европейского кардиоваскулярного и интервенционного радиологического общества, согласно которому эндоваскулярные дилатационные вмешательства для лечения венозных стенозов у пациентов с РС следует проводить только в рамках тщательно организованных клинических исследований.

Учитывая противоречивость существующих данных, концепция ХЦСВН вызвала среди занимающихся проблемой РС специалистов дискуссию, которая способствовала проведению целого ряда исследований.

Цель настоящего исследования - оценка состояния ВЯВ у пациентов с РС с помощью метода ДС.

Был обследован 21 пациент с РС, 17 женщин и 4 мужчины, в возрасте от 20 до 68 лет (средний - 43,9±12,9 года). Длительность РС составила от 0,5 года до 27 лет (средняя - 11,8±10,7 года).

В исследование были включены пациенты с различными вариантами течения болезни: ремиттирующий РС в стадии обострения - 14 человек, вторично-прогрессирующий РС - 7 человек. При этом если в подгруппе с вторично-прогрессирующим РС возраст пациентов был старше 40 лет, то среди пациентов с ремиттирующим РС были пациенты как в возрасте от 20 до 40 лет, так и старше 40 лет (более позднее начало РС, относительно мягкое течение). Степень инвалидизации по шкале EDSS также значительно варьировала: от 2,5 до 7 баллов (средний балл - 4,5±1,2). Контрольную группу составили 8 здоровых добровольцев, сопоставимых с группой пациентов по полу и возрасту.

Работа была одобрена локальным этическим комитетом ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН. Обследуемые включались в исследование только на добровольной основе после подписания информированного согласия.

ДС проводилось на приборе экспертного класса iU22 («Philips») линейным датчиком высокого разрешения L9-3. Исследование ВЯВ выполняли с минимальным давлением датчика на область шеи с обильной гелевой подушкой сначала в положении лежа, затем - в положении сидя.

В работе учитывались следующие УЗ-критерии:

1. Выявление в В-режиме стенозов или мальформаций (перегородки, аномально сформированные клапаны, мембрана, кольцо) ВЯВ. Cтеноз определялся при площади поперечного сечения <0,3 см² при оценке в горизонтальном положении на уровне середины щитовидной железы (уровень наименьшего поперечного сечения).

2. Отсутствие кровотока по ВЯВ в режиме цветового допплеровского картирования и в спектральном допплеровском режиме.

3. Рефлюкс во ВЯВ в горизонтальном и вертикальном положении. Рефлюкс в любой вене >0,88 с в спектральном допплеровском режиме расценивался как патологический. Кровоток оценивался в период апноэ после нормального выдоха (без пробы Вальсальвы). Датчик устанавливали в продольной и поперечной плоскостях сканирования с сохранением положения при переходе обследуемого из горизонтального в вертикальное положение. Исследование ВЯВ включало 3 уровня: 1) уровень грудного выхода; 2) уровень середины щитовидной железы; 3) уровень каротидной бифуркации.

4. Отсутствие физиологического увеличения площади поперечного сечения ВЯВ при переходе из положения сидя в положение лежа при измерении на уровне середины щитовидной железы.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 6.1 («Stat Inc.», США). Описательная статистика представлена в виде значений медиан (Me) и квартилей [25%; 75%]. Для проверки гипотезы о различии групп больных проводился U-тест Манна-Уитни. Статистически достоверными считали различия при р<0,05.

При ультразвуковом исследовании ВЯВ визуализировали в В-режиме и режиме цветового допплеровского картирования в 100% случаев в обеих группах. Ни в одном случае не выявлено патологических изменений (стенозов или мальформаций) ВЯВ в В-режиме высокого разрешения. Патологический рефлюкс, обусловленный несостоятельностью клапанного аппарата ВЯВ, зарегистрирован лишь у 2 человек (по 1 в каждой группе), что составило 5 и 12% соответственно. У всех обследованных обеих групп наблюдалось адекватное увеличение диаметра ВЯВ при переходе из вертикального в горизонтальное положение.

Площадь поперечного сечения ВЯВ у пациентов с РС и лиц из группы контроля находилась в пределах нормальных величин и статистически не различалась между исследуемыми группами. В венах во всех случаях в спектральном допплеровском режиме регистрировался фазный, синхронизированный с дыханием кровоток. Более подробные данные о состоянии ВЯВ представлены в таблице.

Обсуждая представленные результаты, необходимо отметить относительно небольшое число больных, включенных в данное исследование, и целенаправленную разнородность группы пациентов с РС. В выбранной группе пациентов значительно варьировали возраст, длительность болезни и выраженность неврологического дефицита по шкале EDSS. Указанная гетерогенность отобранной группы об­условлена отмеченной в предыдущих исследованиях взаимосвязью ХЦСВН при РС с определенными клиническими характеристиками болезни (в том числе прогрессирующим характером течения и выраженностью инвалидизации). Однако в данном поисковом исследовании ни у одного пациента независимо от клинических особенностей течения РС не было выявлено изменений ВЯВ, соответствующих вышеперечисленным критериям ХЦСВН.

Полученные данные согласуются с результатами недавно опубликованных больших исследований взаимосвязи ХЦСВН и РС. Так, в многоцентровом исследовании СoSMo [24] (с применением метода «случай-контроль») распространенности ХЦСВН при РС приняли участие 35 центров РС с включением 1874 обследуемых в возрасте 18-55 лет. Необходимо обратить внимание на методику исследования: ДС выполнялось местным специалистом, затем результаты отправлялись на оценку одному из трех центральных исследователей для вторичной «ослеп­ленной» оценки. Учитывались согласованность оценки локального и центрального исследователей, а в случае несогласия - преобладающее мнение среди трех центральных специалистов для постановки диагноза ХЦСВН.

Ультразвуковые критерии ХЦСВН были те же, что в работе P. Zamboni и соавт. [4]. Согласно полученным данным, распространенность ХСЦВН при РС оказалась экстремально низкой, составив 3,26% среди пациентов с РС, 3,10% - среди пациентов с другими неврологическими заболеваниями (болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, оптикомиелит, острый рассеянный энцефаломиелит, энцефалит, неврологические проявления при системной красной волчанке) и 2,13% - в контрольной группе. Значимых различий между проанализированными группами выявлено не было, что позволило сделать вывод о том, что ХЦСВН не связана с РС.

Анализ по подгруппам пациентов с РС не вы­явил ассоциации между течением РС и ХЦСВН. Хотя при первично-прогрессирующем РС распространенность ХСЦВН была несколько выше, статистически значимых различий не выявлено. В целом отмечена значительно более частая постановка диагноза ХЦСВН при локальной оценке, однако различий между тремя проанализированными группами также не отмечено. Также получена значительная вариабельность результатов между участвующими центрами.

Наконец, была отмечена очень низкая согласованность между локальными исследователями и центральными экспертами при подтверждении диагноза ХЦСВН. Так, при высокой согласованности между локальными и центральными исследователями в случае отсутствия ХЦСВН (92%), при постановке диагноза ХЦСВН одинаковое согласованное положительное решение было только в 18% случаев.

Аналогичные отрицательные результаты ассоциации ХЦСВН с РС отмечены и в других недавно опубликованных исследованиях [25-27]. При этом, исходя из клинических характеристик включенных в исследование пациентов с РС, было сделано заключение, что ХЦСВН не является поздним вторичным феноменом при РС и не ассоциируется с инвалидизацией [27].

По данным ряда авторов, к факторам риска ХЦСВН относятся сердечная патология, в частности наличие сердечных шумов, инфекционный мононуклеоз в анамнезе, синдром раздраженного кишечника. Отмечена тенденция к более частому выявлению ХЦСВН у курящих [28].

Безусловно, подобное расхождение между первоначальными и последующими результатами, свидетельствующими о распространенности ХЦСВН при РС, потребовало тщательного анализа; при этом обсуждается несколько возможных причин. Прежде всего, большинство из предложенных критериев критикуется как с концептуальных, так и с технических позиций [29, 30]. Необходимо учитывать, что церебральная венозная система имеет ряд физиологических особенностей. Так, в отличие от других отделов, церебральная венозная система лишена клапанов. Также интракраниальные вены не выполняют емкостную функцию, в отличие от вен конечностей, и, соответственно, способны расширяться в ограниченной степени. Другой уникальной чертой церебрального венозного дренажа является его зависимость от положения: если в горизонтальном положении ВЯВ являются основным путем оттока, то в вертикальном положении они обычно нагружены меньше [30]. Наконец, анатомические и ангиографические исследования показали асимметричность церебрального дренажа с преобладанием оттока через ВЯВ справа.

Необходимо отметить, что ДС является незаменимым методом исследования состояния магистральных артерий головы, в том числе для оценки ближайших и отдаленных результатов стентирования сонных артерий [31]. В то же время многие физиологические факторы могут влиять на результаты ультразвукового исследования вен шеи, включая положение головы, статус гидратации, использование абдукции руки для расслабления мускулатуры шеи, дыхание [26]. При этом сама ультразвуковая методика исследования венозной системы некоторыми авторами оценивается весьма критически в связи с невозможностью полноценно измерить интракраниальный венозный кровоток, значительной зависимостью результатов исследования от оператора, отсутствием четких диагностических критериев [7, 32]. Европейским Обществом нейросонологии и церебральной гемодинамики предложенные критерии ХЦСВН отнесены к дискутабельным в связи как с методологическими, так и техническими погрешностями; также подчеркивалась необходимость большей точности предложенных критериев [33]. Это послужило причиной детализации первоначального протокола ультразвуковой оценки ХЦСВН [34].

Гетерогенность результатов может быть также связана с техническими аспектами ультразвукового исследования, в частности с давлением на ультразвуковой датчик и, как следствие, компрессией легко сжимаемой ВЯВ; частотой повторения импульсов; различием способов оценки площади поперечного сечения; измерением рефлюкса в поперечной, а не в продольной ориентации датчика; использованием пробы Вальсальвы; гемодинамическим, а не анатомическим определением стеноза. Безусловно, большое значение для стандартизованной оценки имеют выбор референтных точек исследования, а также точность и однозначность определения тех или иных нарушений. Тип оборудования и опыт исследователя тоже могут отражаться на вариабельности результатов [26, 35]. Кроме того, необходимо учитывать, что ультразвуковое исследование вен очень чувствительно вследствие неблагоприятного соотношения «сигнал/шум» [29].

Обсуждается также значительная вариабельность результатов исследования CoSMo между центрами, что было нивелировано за счет разделения локальной и центральной оценки и, что очень важно, «ослеп­ленного» анализа центральными экспертами, что и отразилось на результатах исследования. Именно «ослепленность» исследования обсуждается как один из ключевых факторов объективной оценки истинной распространенности ХЦСВН при РС.

В заключение необходимо отметить, что согласно проведенным исследованиям [29, 30], а также учитывая серьезные методологические ограничения и спорную интерпретацию данных, представленные результаты должны послужить достаточно веской причиной для того, чтобы в настоящее время расценивать интервенционные методы лечения при РС как необоснованные и не рекомендовать сосудистые вмешательства при данном заболевании.