Несмотря на очевидные успехи, достигнутые в лечении инсульта, в настоящее время распространенность данной патологии как в России, так и во всем мире остается чрезвычайно высокой. Ежегодно инсульт поражает 5-6 млн человек в мире и около 500 000 человек в нашей стране [1-3]. В США один инсульт развивается каждые 4 мин, и один из каждых 18 летальных исходов в популяции обусловлен этим заболеванием [2]. Заболеваемость инсультом в Российской Федерации в 2001-2003 гг. среди лиц старше 25 лет составила 3,48±0,21 на 1000 населения в год [4]. 30-дневная летальность при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК) составляет 35%, а годичная достигает 50% [5]. К сожалению, смертность от инсульта в России за последние годы существенно возросла: если в 1995 г. она составляла 279,2 на 100 000 населения, то в 2001 г. - 331,0, а в 2005 г. достигла 345,0 [1]. Инсульт является причиной инвалидизации около 40% трудоспособного населения России, и лишь 20% лиц, перенесших инсульт, могут вернуться к профессиональной деятельности [1]. Финансовые затраты, связанные с инсультом, составляют существенную часть ресурсов здравоохранения, что определяет чрезвычайно высокую актуальность проблемы профилактики ОНМК.
Ишемические инсульты, по данным эпидемиологических исследований, составляют около 85% от всех ОНМК [6]. Отдельного внимания заслуживают кардиоэмболические инсульты (КЭИ), которые развиваются вследствие эмболии в сосуды головного мозга из камер сердца. В настоящее время, по данным разных авторов, КЭИ составляют 20-30% всех ишемических инсультов, в то время как в 70-е годы их доля не превышала 3-8% [7, 8]. Более частое выявление КЭИ связано с внедрением в практику новых методов диагностики эмбологенной кардиальной патологии, прежде всего чреспищеводной эхокардиографии. КЭИ имеют худший прогноз, чем другие формы инсульта, в связи со значительной величиной эмболов, формирующихся в камерах сердца, а значит, большим размером очага инфаркта мозга [9].
Заболевания, являющиеся причиной КЭИ, можно условно разделить на три группы: 1) патология камер сердца - постинфарктный кардиосклероз, дилатационная кардиомиопатия; 2) патология клапанов сердца - хроническая ревматическая болезнь сердца (прежде всего митральный стеноз), сенильный кальциноз клапанов, инфекционный эндокардит, миксоматозная дегенерация створок клапанов; 3) парадоксальная эмболия, возникающая при пороках сердца с право-левым сбросом крови.
Наиболее частой причиной кардиоцеребральной эмболии является неклапанная фибрилляция предсердий (ФП), с которой ассоциируется 15% всех инсультов и не менее 45% КЭИ [10]. Фибрилляция предсердий является самым частым нарушением ритма сердца: ее распространенность в общей популяции составляет 1-2% [11, 12]. Частота ФП увеличивается с возрастом, так как данное нарушение ритма выявляется менее чем у 0,5% лиц 40-50 лет и у 5-15% лиц старше 80 лет [11]. Для ишемических инсультов, связанных с ФП, характерны более высокая частота инвалидизации и больший риск рецидива инсульта по сравнению с инфарктами мозга другой этиологии. Риск смерти при инсульте, обусловленном ФП, в 2 раза выше, чем при других инсультах, а затраты на лечение таких инсультов больше в 1,5 раза [11].
Причины неклапанной ФП многообразны. Это нарушение сердечного ритма может развиваться при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (прежде всего постинфарктном кардиосклерозе), кардиомиопатиях, опухолях сердца, констриктивном перикардите [13]. Достаточно часто ФП сочетается с хронической сердечной недостаточностью, которая может быть как следствием, так и причиной аритмии. Из экстракардиальных причин следует в первую очередь отметить гипертиреоз, который в ряде случаев может быть единственным этиологическим фактором ФП. Развитию ФП в значительной мере способствуют также ожирение, хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая болезнь почек, сахарный диабет [14].
Основным фактором, способствующим формированию тромбов при ФП, является замедление кровотока в ушке левого предсердия (ЛП). Ушко ЛП (auricula sinistra) представляет собой небольшое мышечное расширение ЛП, располагающееся в непосредственной близости к левым легочным венам [15]. Устье ушка ЛП располагается на границе передней и верхней стенок ЛП и ограничено снизу митральным клапаном, а сверху - левыми легочными венами. В отличие от ушка правого предсердия, ушко ЛП имеет трубчатую или конусовидную форму и узкое устье, а также сложный рельеф внутренней стенки, обусловленный наличием мышечных трабекул и гребенчатых мышц, а в ряде случаев - дольчатое строение [16].
Физиологически ушко ЛП является «декомпрессионной камерой» во время повышения давления в ЛП, прежде всего при систоле левого желудочка (ЛЖ) [17]. Если при синусовом ритме изгнание крови из ушка ЛП осуществляется за счет систолы предсердия, то при фибрилляции предсердий опорожнение ушка ЛП происходит пассивно. Результат - замедление кровотока в ушке ЛП, что в сочетании с дисфункцией эндотелия и гиперкоагуляцией вызывает формирование тромба в соответствии с классической триадой Вирхова. Анатомические особенности ушка ЛП (большая длина, узкий просвет, неровность внутренней поверхности) существенно повышают вероятность тромбообразования [17].
Основным методом, позволяющим оценить функцию ушка ЛП, является чреспищеводная эхокардиография (ЧП-ЭхоКГ). В последние годы эта методика находит широкое применение не только в терапевтической, но и в неврологической практике. Преимуществом ЧП-ЭхоКГ перед традиционной трансторакальной ЭхоКГ является возможность существенно улучшить визуализацию [18]. Факторами риска инсульта, выявляемыми при ЧП-ЭхоКГ, являются тромбоз полостей сердца, замедление скорости кровотока в ушке ЛП, а также феномен «спонтанного эхоконтрастирования» («дым» или «туман» различной плотности при эхокардиографическом исследовании). Считается, что появление данного феномена свидетельствует о локальной гиперкоагуляции [19]. Учитывая особенности анатомии ушка ЛП, ЧП-ЭхоКГ целесообразно выполнять в нескольких позициях. Тем не менее даже в этом случае возможны диагностические ошибки, когда за тромбы принимаются структуры ушка и наоборот.
На сегодняшний день патогенез тромбоза при замедлении скорости кровотока изучен достаточно подробно. Было показано, что скорость образования активного фактора Х (Ха) уменьшается по мере увеличения скорости кровотока [20]. Напротив, замедление кровотока ведет к повышению наработки фактора Ха вследствие ухудшения смывания его активатора (внутренней теназы) со стенок сосудов или сердца; следствием этого является повышение свертываемости крови [21]. Только сейчас мы начинаем понимать важность работ Вирхова, который задолго до открытия факторов свертывания крови совершенно точно охарактеризовал механизмы развития тромбоза.
Итак, не вызывает сомнений, что одной из приоритетных задач терапии ФП является профилактика тромбоэмболических осложнений и прежде всего КЭИ. Ведущую роль в профилактических мероприятиях играют оральные антикоагулянты (ОАК). Профилактика КЭИ у пациентов с ФП является мультидисциплинарной проблемой: в ней должны участвовать не только неврологи, но также кардиологи и терапевты, которые зачастую сталкиваются с эмбологенной патологией задолго до развития инсульта.
В настоящее время в клинических рекомендациях по ведению пациентов с ФП закреплено представление о стратегиях лечения ФП: 1) антиаритмическая - контроль ритма подразумевает восстановление синусового ритма и при необходимости последующее назначение антиаритмиков для предотвращения рецидивов ФП; 2) антиаритмическая - контроль частоты сердечных сокращений: сохранение ФП и назначение препаратов, урежающих частоту сокращений желудочков (β-блокаторы, дигоксин); 3) антикоагулянтная - назначение ОАК для профилактики кардиоэмболических осложнений. Исследования AFFIRM и RACE не выявили преимуществ какой-либо из антиаритмических стратегий в отношении заболеваемости и смертности [22]. Вне зависимости от того, какая стратегия будет выбрана, профилактика тромбоэмболических событий является центральным звеном терапии ФП, поскольку оказывает прямое воздействие на прогноз для жизни и здоровья пациента [23].
Важно отметить, что пароксизмальная форма ФП ассоциируется со столь же высоким риском развития инсульта, что и персистирующая и постоянная формы ФП, а потому профилактика развития ОНМК у пациентов с ФП должна проводиться вне зависимости от ее формы [11, 12].
На сегодняшний день разработаны шкалы, позволяющие оценить риск развития КЭИ у пациентов с неклапанной ФП. Хронологически первая - CHADS2-VASC (С - cardiac failure, сердечная недостаточность, Н - hypertension, артериальная гипертензия, А - age, возраст, D - diabetes, сахарный диабет, S - stroke, инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе) [24-26]. ОНМК или ТИА в анамнезе оцениваются в 2 балла, а остальные используемые в шкале факторы - в 1 балл (см. схему).
Практическое применение шкалы CHADS
Тактика назначения антитромботической терапии при использовании данной шкалы зависит от суммы баллов: 1) в случае низкого риска (0 баллов) антитромботическая терапия не проводится, включая женщин моложе 65 лет без других факторов риска; 2) при среднем риске (1 балл) назначается оральный антикоагулянт с учетом индивидуального профиля и предпочтений пациента; 3) высокий риск (2 балла и более) требует назначения оральных антикоагулянтов.
Современные представления об антикоагулянтной профилактике КЭИ, обеспечивающей достаточную эффективность и приемлемую безопасность, не оставляют места для антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота или двойная терапия ацетилсалициловая кислота+клопидогрел), поскольку последние не обладают достаточной эффективностью в предотвращении инсульта и при этом число кровотечений не отличается от таковой при применении ОАК. Антитромбоцитарную терапию (более эффективно сочетание ацетилсалициловая кислота+ клопидогрел, использование одной ацетилсалициловой кислоты менее эффективно) следует рассматривать лишь у пациентов, отказывающихся принимать ОАК или не переносящих антикоагулянты по причинам, не связанным с кровотечениями. При наличии противопоказаний к ОАК или антитромбоцитарной терапии можно рассмотреть вопрос об окклюзии, закрытии или удалении ушка ЛП.
Необходимо также разграничивать первичную и вторичную профилактику инсульта. Первичная профилактика проводится у пациентов без ОНМК или ТИА в анамнезе, т.е. сумма баллов по шкале CHA
Наиболее широко применяемым пероральным антикоагулянтом на сегодняшний день остается варфарин. Его эффективность при профилактике КЭИ у пациентов с ФП была доказана в ряде крупных исследований (EAFT, SPAF-I, SPAF-II, SPAF-III, AFASAK, BAATAF и др.). Метаанализ данных исследований [28, 29] продемонстрировал, что индивидуально подобранная по уровню международного нормализованного отношения (МНО) доза варфарина существенно снижает риск возникновения ишемического инсульта (на 68%) или системных эмболий в сравнении с плацебо, а общая смертность на фоне приема терапевтических доз варфарина снижается на 33%.
Тем не менее применение варфарина в реальной клинической практике встречает ряд трудностей. Это связано прежде всего с узким терапевтическим окном, вследствие чего поддержание МНО на целевых значениях (2,0-3,0) является сложной задачей, особенно у пациентов группы высокого риска. Многие лекарственные препараты (антибиотики, барбитураты, статины, антисекреторные, снотворные препараты, оральные контрацептивы и др.) ослабляют или потенцируют эффект варфарина [30]. Продукты, содержащие витамин К (зеленые листовые овощи, капуста, шпинат, зеленый чай, шиповник и др.), существенно снижают антикоагулянтное действие препарата [30]. Описаны и генетические аномалии, изменяющие метаболизм варфарина в организме [31].
Сложности практического применения варфарина приводят к тому, что даже в наше время, когда доказаны его неоспоримые преимущества перед аспирином, варфарин получает лишь небольшая часть пациентов, которым он абсолютно показан. Это было продемонстрировано при метаанализе 98 исследований, посвященных изучению стратегий профилактики ОНМК у пациентов с ФП, проведенным I. Ogilvie и соавт. [32]. Оценивались: число пациентов, нуждающихся во вторичной профилактике инсульта; число больных, нуждающихся в первичной профилактике; число пациентов, получавших ОАК в реальной клинической практике. На основании этих показателей рассчитывался уровень лечения - процентное соотношение лиц, получавших ОАК в реальной практике, и лиц, которым данные препараты были абсолютно показаны. Лечение считалось достаточным, если данное соотношение составляло 70% и более, с учетом того, что у ряда пациентов (около 15%) имелись абсолютные противопоказания к применению ОАК. Оказалось, что лечение получают менее 50% нуждающихся в этом пациентов, при том, что число назначений не зависело от использованной шкалы стратификации риска инсульта. Авторы метаанализа [32] делают вывод, что антикоагулянтная терапия у пациентов с ФП и высоким риском развития ОНМК в реальной клинической практике проводится недостаточно эффективно, и назрела явная необходимость оптимизации профилактических мероприятий. Основными причинами недостаточно частого назначения врачами варфарина являются страх риска серьезных кровотечений, сложность поддержания МНО в пределах целевых значений, незнание результатов современных исследований, в которых показано, что польза варфарина в предотвращении инсульта существенно превосходит возможный риск кровотечения.
В нашей стране не проводилось крупных исследований, подобных метаанализу I. Ogilvie и соавт. [32], тем не менее очевидно, что проблема недостаточной профилактики инсульта в России не менее актуальна. Применение варфарина в нашей стране ограничивается еще и трудностями определения МНО в амбулаторных условиях, в связи с чем часть пациентов прекращает прием препарата вскоре после выписки из стационара, у других из-за неадекватного дозирования варфарина на амбулаторном этапе развиваются повторные эмболические события или кровотечения. Данная проблема могла бы быть решена с помощью домашнего контроля МНО портативными анализаторами, однако такой способ контроля можно рекомендовать далеко не всем пациентам из-за дороговизны приборов и расходных материалов. Особенности неврологических больных, перенесших инсульт (пожилые пациенты с когнитивными нарушениями, снижением памяти, нарушением двигательной активности), также затрудняют амбулаторный контроль и самоконтроль МНО. Но именно этой группе больных с ФП однозначно показана профилактика антикоагулянтами.
Таким образом, назрела явная необходимость внедрения в клиническую практику новых оральных антикоагулянтов НОАК, не менее эффективных, чем варфарин, но превосходящих его по показателям безопасности и более удобных в применении. Одним из таких препаратов является ривароксабан (ксарелто) - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха. Как известно, данный фактор является ключевым звеном каскада свертывания, образуя комплекс с фактором Vа, кальцием и тромбоцитарным фосфолипидом - так называемую протромбиназу, которая преобразует протромбин в тромбин [33]. Особенность действия ривароксабана заключается в том, что препарат не ингибирует сам тромбин, а уменьшает его образование путем блокирования активности фактора Xа, предотвращая «тромбиновый взрыв». Этот механизм действия обеспечивает более эффективное предотвращение фибринообразования, чем инактивация непосредственно тромбина, поскольку одна молекула фактора Xа вызывает образование около 1000 молекул тромбина. Кроме того, ингибирование тромбина с большей долей вероятности, чем ингибирование фактора Xа, может вызвать побочные эффекты, так как тромбин помимо коагуляторной функции обладает фибринолитическим и противовоспалительным действием [34]. Ривароксабан, в отличие от прямых ингибиторов тромбина, не нарушает регуляторные функции последнего в отношении гемостаза [34].
В настоящее время ривароксабан является одним из наиболее изученных пероральных антикоагулянтов. Многоцентровые исследования этого препарата, как завершенные, так и продолжающиеся, охватывают более 75 000 пациентов. Самой крупной является программа RECORD, включающая 4 рандомизированных двойных слепых исследования [35]. Анализ ее результатов показал, что ривароксабан эффективнее и безопаснее эноксапарина при снижении риска венозных тромбоэмболий у пациентов, перенесших протезирование тазобедренного или коленного сустава.
Не так давно было завершено крупное исследование ROCKET-AF [36], являющееся международным проспективным рандомизированным двойным слепым, двойным плацебо-контролируемым, многоцентровым исследованием III фазы. В нем сравнивалась эффективность ривароксабана (ксарелто) и варфарина в профилактике ишемического инсульта и тромбоэмболии сосудов большого круга кровообращения у пациентов с ФП. Исследование проводилось на базе 1158 клинических центров в 45 странах мира, в нем приняли участие 14 264 пациента в возрасте 18 лет и старше, страдающие персистирующей или пароксизмальной ФП (≥2 документированных пароксизмов в анамнезе), а также либо перенесшие ОНМК, ТИА или системную эмболию, либо имеющие 2 и более других факторов риска КЭИ (возраст ≥75 лет, артериальная гипертензия, клинические признаки сердечной недостаточности и/или фракцию выброса ЛЖ ≤ 35%, сахарный диабет). Контингент исследуемых пациентов был достаточно тяжелым: 86% обследованных лиц имели сумму баллов по шкале CHADS2-VASC ≥3. Больные были рандомизированы на 2 группы, получавшие ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки и плацебо варфарин, либо - варфарин в дозе, необходимой для достижения целевых значений МНО 2,0-3,0, и плацебо ривароксабан. Пациенты с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), которые составили около 25% всей исследованной популяции, получали ривароксабан в сниженной дозе - 15 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности определялась как инсульт и системная тромбоэмболия. Первичная конечная точка безопасности была комбинированной и включала совокупность больших и клинически значимых небольших кровотечений.
При анализе всех рандомизированных и включенных в исследование пациентов было установлено, что ривароксабан не уступал варфарину в предотвращении событий первичной конечной точки. Анализ больных, получавших исследуемые препараты и окончивших курс лечения без каких-либо нарушений протокола, оцениваемых в период применения препарата исследования, показал, что ривароксабан был эффективнее варфарина в профилактике событий первичной конечной точки: риск ОНМК и системной эмболии в группе ривароксабана оказался на 21% ниже в сравнении с группой варфарина. Таким образом, у комплаентных пациентов, регулярно принимавших препарат в продолжение всего курса лечения, ривароксабан оказался более эффективным, чем варфарин. Вторичная конечная точка эффективности определялась как сочетание инсульта, инфаркта миокарда, системной эмболии и смерти вследствие сосудистых причин.
В группе ривароксабана было отмечено существенное снижение риска достижения комбинированной вторичной конечной точки, причем частота развития инфаркта миокарда, смерти от сосудистых причин и общей смертности была статистически значимо ниже, чем в группе варфарина.
Ривароксабан не отличался от варфарина по показателям безопасности. Суммарная частота побочных эффектов в обеих группах была одинаковой. По совокупности больших и клинически значимых небольших кровотечений ривароксабан не отличался от варфарина. В то же время в группе ривароксабана было отмечено достоверно меньшее число смертельных и критических кровотечений, хотя кровотечения, сопровождавшиеся снижением уровня гемоглобина ≥2 г/дл, чаще встречались в группе ривароксабана, как и кровотечения, потребовавшие переливания ≥2 доз цельной крови или эритроцитарной массы. В группе ривароксабана отмечалось достоверно меньшее количество внутричерепных кровоизлияний, тогда как по частоте возникновения критических кровотечений других локализаций исследуемые препараты значимо не различались [36].
Пациенты с умеренно выраженной почечной недостаточностью продемонстрировали благоприятный ответ на сниженную дозу ривароксабана (15 мг 1 раз в сутки) [37]. Отсутствие различий результатов данной группы и результатов всей исследованной популяции дает основания считать, что у больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью ривароксабан имеет преимущества перед варфарином при профилактике ОНМК. Следует остановиться также на сравнительном анализе эффективности и безопасности ривароксабана в рамках первичной и вторичной профилактики инсульта. Вторичная профилактика в рамках исследования ROCKET-AF проводилась более чем у половины пациентов. При сравнении первичных исходов эффективности и безопасности терапии ривароксабаном не было выявлено статистически значимых различий между группами первичной и вторичной профилактики. Вместе с тем у лиц, которым проводилась вторичная профилактика инсульта ривароксабаном, наблюдалась тенденция к снижению частоты серьезных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний а также смертельных внутричерепных кровоизлияний в сравнении с пациентами, получавшими ривароксабан в рамках первичной профилактики инсульта.
Таким образом, результаты исследования ROCKET-AF показали, что ривароксабан может стать альтернативой варфарину и позволит значительно снизить риск развития инсульта, являясь эффективным и безопасным препаратом у сложных пациентов с ФП с высоким риском инсульта.
Следует сказать об удобстве применения ривароксабана в клинической практике. Для применения по показанию «профилактика инсульта при ФП неклапанного происхождения» препарат выпускается в виде таблеток для приема внутрь, содержащих 20 мг или 15 мг ривароксабана. Он применяется только 1 раз в сутки, в отличие от других ОАК, назначаемых дважды в сутки; это позволяет повысить приверженность пациентов к лечению. Важно, что ривароксабан не имеет клинически значимых взаимодействий с лекарственными препаратами и пищевыми продуктами [38-41]. Во время приема ривароксабана не требуется лабораторного мониторинга показателей гемостаза [42].
Разумеется, данные преимущества вовсе не означают, что риск развития геморрагических осложнений при лечении ривароксабаном равен нулю. Как и при лечении любыми другими антикоагулянтами, при использовании ривароксабана следует с осторожностью назначать нестероидные противовоспалительные препараты, потенциально увеличивающие риск кровотечения [39, 40]. Кроме того, риск кровотечения может повыситься при совместном назначении ривароксабана с ингибиторами цитохрома P 450 и гликопротеида P (антимикотическими средствами из группы азолов) или ингибиторами протеазы ВИЧ (ритонавир) [42]. Аналогично другим ОАК, ривароксабан противопоказан при клинически значимом кровотечении; печеночной недостаточности, протекающей с коагулопатией; эрозивно-язвенном поражении желудочно-кишечного тракта; внутричерепном кровоизлиянии или вмешательстве на головном или спинном мозге в недавнем прошлом; при тяжелой артериальной гипертензии, не поддающейся контролю. У пациентов с повышенным риском кровотечения следует тщательно контролировать гемодинамические показатели и уровень гемоглобина, при любом снижении которого следует заподозрить кровотечение и безотлагательно начать поиск его источника. Тем не менее во всех исследованиях с участием ривароксабана показан низкий риск возникновения серьезных и влияющих на прогноз кровотечений на фоне терапии этим препаратом.
Одним из опасений практикующих врачей является то, что ривароксабан не имеет специфического антидота, в отличие от варфарина, антидотами которого являются препараты витамина К. Вместе с тем в современных работах показано, что концентрат активированного протромбинового комплекса (FEIBA), как и рекомбинантный фактор VIIa (NovoSeven), у здоровых добровольцев способен быстро и полностью обратить действие ривароксабана. [43-45].
Подводя итог, можно отметить, что ривароксабан, превосходя варфарин по эффективности, не уступает ему в отношении безопасности и значительно удобнее в применении. Стоит ожидать, что внедрение ривароксабана в неврологическую и терапевтическую практику позволит существенно повысить приверженность пациентов к лечению как при первичной, так и при вторичной профилактике инсульта.