Восстановительная терапия после инсультов является важной медико-социальной задачей [1]. По данным ВОЗ, лишь половина выживших после инсульта сохраняют функциональную состоятельность [2]. Существенный вклад в инвалидизацию пациентов вносят постинсультные когнитивные нарушения различной степени тяжести [3]. Познавательные нарушения служат неблагоприятным прогностическим фактором, предвещающим снижение возможностей восстановления неврологических функций [4]. Постинсультные когнитивные нарушения по своему происхождению являются гетерогенным состоянием: относительно редко единичный инсульт поражает стратегически значимые для когнитивных функций отделы головного мозга, гораздо чаще острый сосудистый эпизод приводит к манифестации ранее существовавшей микроваскулярной патологии или латентно развивающегося дегенеративного поражения головного мозга [4-6].

Главной клинической особенностью сосудистых когнитивных нарушений является расстройство управляющих функций в виде снижения скорости психических процессов, нарушения произвольного внимания, инертности при смене деятельности, персевераций или «застревания» на одном из этапов программы, импульсивности [7, 8]. Патофизиологической основой данного нейропсихологического дефекта является функциональное разобщение между лобными долями, ответственными за управление произвольной деятельностью, и другими церебральными структурами вследствие диффузного поражения глубинных отделов белого вещества [5, 9].

Ранняя диагностика потенциально курабельных сосудистых когнитивных нарушений позволяет замедлить или предотвратить дальнейшее развитие когнитивного снижения с помощью своевременной патогенетически обоснованной терапии [8, 10]. Диагностика когнитивных нарушений основывается на клиническом анализе с применением нейропсихологических и нейрофизиологических методов. Нейрофизиологическое исследование с использованием методики регистрации когнитивных вызванных потенциалов или Р300 позволяет подтвердить когнитивное снижение уже на начальных стадиях и контролировать эффективность проводимой терапии [11, 12]. Сущность метода когнитивных, или «эндогенных», вызванных потенциалов заключается в регистрации электрической реакции головного мозга на тот или иной стимул, отражающей не только его восприятие, но и распознавание и запоминание значимых стимулов [13, 14]. По результатам большинства исследований, наибольшее диагностическое значение при когнитивных нарушениях имеют такие параметры пика Р3, как удлинение латентного периода, отсутствие ответа либо нестабильность [13, 14]. Анализ когнитивных вызванных потенциалов актуален при различных поражениях головного мозга - болезни Паркинсона [15], кортико-базальной дегенерации [16], рассеянном склерозе [17] и др. [18-21]. У больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, состояние когнитивных вызванных потенциалов изучено недостаточно [22, 23]. Особое значение имеет оценка изменений параметров вызванных потенциалов в периоде реабилитации больных после инсульта.

Ключевое значение в терапии сосудистых когнитивных нарушений, несомненно, принадлежит адекватной коррекции сосудистых факторов риска [8, 10, 24]. С этой целью широко применяются антихолинэстеразные (АХЭ) препараты. Их использование основано на их способности блокировать фермент АХЭ, увеличивая содержание в головном мозге ацетилхолина - важнейшего медиатора для процессов поддержания внимания, запоминания поступающей информации, регуляции уровня бодрствования и психической активности [25, 26]. Препараты этого фармакологического класса успешно применяются с середины 80-х годов при болезни Альцгеймера и в настоящее время входят в стандарт терапии этого заболевания [27, 28]. Во многих исследованиях [8, 9, 27, 29-32] доказано наличие центрального ацетилхолинергического дефицита и эффективность АХЭ-препаратов при смешанной и сосудистой деменции. Однако крупных контролируемых исследований для оценки эффективности АХЭ-препаратов при постинсультном варианте сосудистой деменции не проводилось [33]. Общепринятым показанием к назначению ингибиторов АХЭ считается диагноз деменции, который может быть поставлен формально лишь спустя 6 мес после инсульта [34]. Остается открытым и требует дальнейшего изучения вопрос об эффективности ингибиторов АХЭ при когнитивных расстройствах, не достигающих степени деменции, поскольку полученные к настоящему времени данные, относящиеся к этой проблеме, противоречивы. Хотя в соответствии с результатами многих международных исследований способность более или менее существенно замедлять прогрессирование когнитивных расстройств и наступление деменции у ингибиторов АХЭ не доказана [35, 36], отмечается положительный симптоматический эффект некоторых препаратов (в частности, галантамина) при синдроме умеренных когнитивных нарушений [25, 37].

Оригинальный препарат ипидакрин (нейромидин), синтезированный отечественными учеными в конце 80-х годов, относится к неселективным обратимым ингибиторам АХЭ и бутирилхолинэстеразы [38, 39]. Препарат обладает также свойствами блокатора калиевых каналов [40], что выгодно отличает его от других АХЭ-препаратов, так как позволяет удлинить период возбуждения пресинаптической мембраны и время выброса ацетилхолина, таким образом повышая «рабочую» концентрацию медиатора в синаптической щели и усиливая ацетилхолин­ергическую передачу [25, 41]. К настоящему времени в ряде клинических исследований показано положительное влияние данного препарата на когнитивные функции и поведение пациентов при болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции [22, 27, 29, 42, 43]. В исследовании М.С. Головковой и соавт. [25] показана клиническая эффективность нейромидина при сосудистых когнитивных нарушениях различной степени выраженности через 3 и 6 мес терапии: наиболее выраженная положительная динамика наблюдалась в сферах памяти, внимания, абстрактного мышления, конструктивных способностей и общей психической активности. Поскольку большинство вышеупомянутых исследований включали относительно небольшое число пациентов и свидетельствовали о клинической эффективности, удовлетворительной безопасности и переносимости препарата, было целесо­образно дальнейшее расширение опыта применения ипидакрина, в том числе на этапе недементных когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта.

Цель настоящего исследования - определение состояния когнитивной сферы, сопоставление результатов нейропсихологического обследования с параметрами когнитивных вызванных потенциалов, объективная оценка терапевтической эффективности препарата нейромидин в раннем восстановительном периоде полушарного ишемического инсульта.

Комплексное клиническое, нейропсихологическое и нейрофизиологическое обследование было проведено 53 пациентам, 31 мужчине и 22 женщинам, в возрасте от 33 до 75 лет (средний - 57,46±10,76 года) в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта, которые составили основную группу испытуемых. В контрольную группу вошли 37 пациентов того же возраста, имевших сосудистое поражение головного мозга, но без инсульта в анамнезе. Группы были сформированы методом случайной выборки.

В исследование не включали больных с нарушениями сознания, выраженной афазией, а также наличием противопоказаний к применению нейромидина (эпилепсия, гиперкинезы, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки и др.).

Для подтверждения локализации очага и характера инсульта использовали компьютерную (КТ) и/или магнитно-резонансную томографию (MPT). Степень неврологического дефицита оценивали с помощью шкалы Национального института инсульта (NIHSS). Для объективизации адаптационных нарушений использовали индекс активности повседневной жизни Бартел. Нейропсихологическое обследование включало применение краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), батареи тестов для оценки лобной дисфункции (FAB), теста рисования часов (ТРЧ), теста «5 слов», теста на семантическую вербальную беглость (категориальные ассоциации), тестов на внимание (таблицы Шульте) и обратный счет. Для исключения псевдодеменции и определения уровня гипотимии использовали опросник CESD.

Регистрация когнитивных вызванных потенциалов была проведена 30 пациентам. Нейрофизиологическое обследование осуществляли на электронейромиографе с функциями исследования вызванных потенциалов компании «Нейрософт» в соответствии с рекомендациями В.В. Гнездицкого [13]. Применяли методику стимуляции в ситуации случайно возникающего события (odd-ball paradigm) на слуховые стимулы с соблюдением стандартных условий стимуляции: бинаурально, длительность стимула - 50 мс, интенсивность - 85 дБ, частота тона для значимого стимула - 2000 Гц, вероятность - 30%, для незначимого тона соответственно 1000 Гц и 70%, межстимульный интервал - 1 с. Проводилось 30 усреднений в условиях активного восприятия, эпоха анализа составляла 1000 мс. Активные электроды располагались в центральных отведениях С3 и С4, референтные электроды - на сосцевидных отростках, заземляющий - в точке Fpz. У всех больных сенсорная часть (P1-N1-P2) когнитивного вызванного потенциала была отчетливо выражена, что подтверждало нормальное функционирование слухового анализатора. Основными параметрами для статистического анализа стали латентные периоды компонентов N2 и Р3, поскольку эти показатели имеют наибольшее диагностическое значение по результатам ранее проведенных исследований [14].

Пациенты были обследованы дважды - через 1 мес после острого сосудистого эпизода до назначения нейромидина и через 2 мес терапии. Всем больным проводили лечение с применением препарата нейромидин (ипидакрин) фирмы «Олайнфарм» по следующей схеме: 10 мг внутримышечно (2 мл 0,5% раствора) 1 раз в сутки в течение первых 2 нед с последующим переходом на пероральный прием по 60 мг в сутки (таблетки по 20 мг 3 раза) в течение 40 дней. Помимо нейромидина все больные получали стандартную унифицировнную терапию, направленную на коррекцию сосудистых факторов риска (антигипертензивные, гиполипидемические, антиагрегантные и другие препараты).

Статистическая обработка была выполнена при помощи пакета программ Statistica 6.0. Итоговые значения приведены в формате М±σ (среднее арифметическое ± среднее квадратическое отклонение). Для анализа значимых отличий между двумя независимыми выборками использовался t-тест для независимых выборок (тест Стьюдента), а также непараметрические тесты: U-тест по методу Манна-Уитни, тест Колмогорова-Смирнова, критерий Спирмена. При сравнении двух зависимых выборок использовался непараметрический тест Уилкоксона. По всем статистическим тестам достоверными принимались различия с уровнем значимости р<0,05.

В группе обследованных 31 (58,5%) пациент имел левостороннюю локализацию очага ишемии, 22 (41,5%) - правостороннюю. Характерными нейровизуализационными изменениями, помимо ишемического очага, были лейкоареоз, очаги демиелинизации в подкорковых структурах и лакунарные кисты. Наследственная предрасположенность по сосудистой, в том числе цереброваскулярной, патологии отмечалась более чем у ⅔ испытуемых, по когнитивным нарушениям - лишь у 3 (5,7%) пациентов. В неврологическом статусе выявлялись: гемипарез разной степени выраженности - у 53 (100%) пациентов, гемигипестезия - у 39 (73,6%), легкая моторная афазия - у 5 (9,4%), явления легкой брадикинезии - у 1 (1,9%) и симптомы орального автоматизма - у 35 (66%). Средний показатель NIHSS был равен 4,13±2,58 балла, индекса Бартел - 96,70±6,43 балла. У 27 (51%) больных, перенесших ишемический инсульт, были выявлены легкие и умеренные когнитивные расстройства, деменции ни у одного из испытуемых не было. Среднее значение суммарного результата теста MMSE было достоверно ниже (р=0,0022) результатов контрольной группы. Были зафиксированы значимые (р=0,0085) различия с контролем по субтесту MMSE «серийный счет» (табл. 1).

Были зарегистрированы различия с контролем по результатам теста FAB (р=0,0000), что отражало нарушение у больных функции лобных долей. Высокие показатели теста FAB, достигающие 16-18 баллов, наблюдались лишь у 10 человек, в то время как значительное снижение показателя (ниже 11 баллов) отмечалось у 9. Достоверно ниже результатов контрольной группы были следующие средние значения субтестов FAB: «концептуализация» (р=0,0110), «беглость речи» (р=0,0035), «динамический праксис» (р=0,0010) (см. табл. 1). Отличались от контрольной группы также результаты тестов на вербальную беглость (р=0,00015), внимание (р=0,0002) и обратный счет (р=0,0081) (табл. 2).

Степень неврологического дефицита не коррелировала с нарушением когнитивных функций, но имела обратную связь с индексом повседневной активности: при большей выраженности очаговых нарушений индекс Бартел уменьшался (r= -0,53; р=0,0001). Сниженный фон настроения (данные теста CES-D>19 баллов) отмечался у 6 пациентов, однако средний балл CES-D в группе не отличался от показателей контроля (см. табл. 2). Выявлена корреляционная зависимость между уровнем гипотимии и данными, отражающими состояние когнитивной сферы: MMSE (r= -0,27; р=0,0488), FAB (r= -0,29; р=0,0385); теста на семантическую вербальную бег­лость (r= -0,37; р=0,0073); внимание (r=0,29; р=0,0355).

Дальнейший анализ проводили с учетом пола, возраста, уровня образования, локализации процесса. При первом исследовании различий в результатах выполнения когнитивных тестов и степени неврологического дефицита между женщинами и мужчинами зарегистрировано не было, однако выраженность гипотимии была выше у женщин, чем у мужчин (12,91±7,54 и 7,29±5,05 балла; р=0,0020).

В то же время отмечено влияние возраста на результаты теста на семантическую вербальную беглость (r= -0,33; р=0,0179) и субтеста MMSE «ориентировка в пространстве» (r= -0,38; р=0,0151). Пациенты в возрасте до 60 лет (33 человека) достоверно лучше в сравнении с испытуемыми старшей возрастной группы выполнили тесты MMSE (р=0,0245) и «5 слов» (р=0,0140). Среди испытуемых были лица с неполным средним (8 человек), средним (17), средним специальным (18) и высшим (10) образованием. Отмечена корреляционная зависимость между уровнем образования и результатами теста на внимание (r= -0,28; р=0,0392), теста FAB (r=0,44; р=0,0009) и его субтестами «концептуализация» (r=0,44; р=0,0039), «динамический праксис» (r=0,51; р=0,0007), «простая реакция выбора» (r=0,36; р=0,0205), а также субтестом MMSE «речевые функции» (r=0,37; р=0,0169). Пациенты с локализацией очага поражения в левом полушарии имели более низкие, чем при правостороннем инсульте, результаты субтеста FAB «беглость речи» (р=0,0035), тестов на семантическую вербальную беглость (р=0,0452) и обратный счет (р=0,0262).

Основные параметры когнитивных вызванных потенциалов у пациентов, перенесших инсульт, представлены в табл. 3.

В проведенном исследовании латентность N2 у пациентов варьировала от 202 до 347 мс (среднее значение в отведении С3 составило 265,67±47,51 мс, в отведении С4 - 261,37±50,22 мс). Сохранение основных параметров компонента N2 свидетельствовало о правильности процессов дифференцировки и опознания значимых стимулов.

Латентность пика Р3, связанного с принятием решения, была представлена в диапазоне от 266 до 456 мс и в среднем составила 374,37±50,75 мс в отведении С3 и 375,63±50,46 мс в отведении С4, что соответствовало значению, рассчитанному для данной возрастной группы (358,13±12,23 мс). Межполушарной асимметрии основных параметров когнитивных вызванных потенциалов выявлено не было.

Отмечена обратная корреляционная зависимость между длительностью латентного периода Р3 в отведениях С3 и С4 и результатами тестов MMSE (r= -0,52; р=0,0030 и r= -0,52; р=0,0030 соответственно), FAB (r= -0,48; р=0,0068 и r= -0,47; р=0,0095), теста на семантическую вербальную бег­лость (r= -0,38; р=0,0396 и r= -0,38; р=0,0382), т.е. нарастание латентного периода Р3 отражало увеличение когнитивного дефицита. Прямая корреляционная зависимость зарегистрирована между длительностью латентного периода Р3 и временем выполнения теста на внимание (r=0,40; р=0,0287 в отведении С3 и r=0,41; р=0,0227 в отведении С4).

В результате терапии нейромидином отмечен регресс неврологического дефицита: средний показатель NIHSS достоверно снизился до 2,60±1,98 балла (р=0,0016), индекс Бартел увеличился до 99,00±3,78 балла (р=0,0373). При повторном нейропсихологическом исследовании после курса терапии выявлены значимые улучшения в когнитивной сфере: увеличение показателей тестов MMSE (р=0,0017), FAB (р=0,0002) с субтестами «концептуализация» (р=0,0014), «динамический праксис» (р=0,0072), «простая реакция выбора» (р=0,0279), «усложненная реакция выбора» (р=0,0340). Зарегистрированы лучшие данные по результатам тестов на семантическую вербальную беглость (р=0,0001) и обратный счет (р=0,0012). Оптимизация когнитивных показателей в результате терапии привела к исчезновению значимых различий параметров основных тестов с группой контроля (см. табл. 1 и 2). При повторном нейрофизиологическом исследовании после курса лечения нейромидином отмечалось статистически значимое уменьшение латентного периода компонента Р3 в отведениях С3 (р=0,0043) и С4 (р=0,0070, см. табл. 3).

Когнитивные нарушения характерны для пациентов, перенесших ишемический инсульт полушарной локализации. Независимо от локализации очага поражения отмечается преимущественное расстройство лобных функций. Наиболее стойкими в раннем восстановительном периоде инсульта являются нейродинамические нарушения в виде снижения произвольного внимания. Степень когнитивного снижения связана с низким уровнем образования и усугубляется возрастом больных. Применение нейромидина способствует восстановлению когнитивного снижения и регрессу двигательного дефицита в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. На фоне терапии нейромидином наиболее выраженная положительная динамика наблюдается в сферах фронтальных функций, счета, семантической вербальной беглости, конструктивного праксиса. Когнитивные вызванные потенциалы являются важным дополнительным методом оценки высших психических функций у пациентов, перенесших ишемический инсульт, и позволяют объективно оценить эффективность терапии. В результате лечения нейромидином зафиксировано статистически значимое улучшение показателей когнитивных вызванных потенциалов в виде уменьшения латентности волны Р3. Исследуемый препарат показал удовлетворительный профиль безопасности и переносимости и может быть рекомендован к применению в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта.