Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Бойко А.Н.

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Гусев Е.И.

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, Москва

Лаквинимод - новый таблетированный препарат с нейропротективным эффектом для лечения рассеянного склероза (обзор)

Авторы:

Бойко А.Н., Гусев Е.И.

Подробнее об авторах

Просмотров: 1519

Загрузок: 12


Как цитировать:

Бойко А.Н., Гусев Е.И. Лаквинимод - новый таблетированный препарат с нейропротективным эффектом для лечения рассеянного склероза (обзор). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(2‑2):93‑99.
Boĭko AN, Gusev EI. Laquinimod is an oral drug with a marked neuroprotective effect for pathogenetic treatment of multiple sclerosis (review). S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2013;113(2‑2):93‑99. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
На­ру­ше­ния сна при бе­ре­мен­нос­ти. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(5-2):99-104
Ког­ни­тив­но-по­ве­ден­чес­кая те­ра­пия при хро­ни­чес­кой миг­ре­ни и со­че­тан­ной хро­ни­чес­кой ин­сом­нии: прос­пек­тив­ное ран­до­ми­зи­ро­ван­ное ис­сле­до­ва­ние. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(5-2):110-117
Роль це­реб­ро­вас­ку­ляр­ных за­бо­ле­ва­ний в прог­рес­си­ро­ва­нии рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):53-57
Ви­та­ми­ны груп­пы B и за­бо­ле­ва­ния пе­ри­фе­ри­чес­кой нер­вной сис­те­мы. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):75-82
Ас­те­ния у мо­ло­дых па­ци­ен­тов и воз­мож­нос­ти ее кор­рек­ции. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):133-137
Опыт при­ме­не­ния рис­дип­ла­ма при се­мей­ном слу­чае спи­наль­ной мы­шеч­ной ат­ро­фии 5q у па­ци­ен­тов с го­мо­зи­гот­ной де­ле­ци­ей ге­на SMN1 и оди­на­ко­вым ко­ли­чес­твом ко­пий ге­на SMN2. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):138-141
Ле­че­ние за­бо­ле­ва­ний че­ло­ве­ка ме­то­дом клиз­мен­ной трансплан­та­ции фе­каль­ной мик­ро­би­оты. Ме­то­ди­чес­кие ре­ко­мен­да­ции. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(6):79-87
Оп­ти­чес­кая ко­ге­рен­тная то­мог­ра­фия в ди­аг­нос­ти­ке рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(3):59-68
Воз­мож­нос­ти фи­зи­оте­ра­пев­ти­чес­кой сти­му­ля­ции при гла­уком­ной оп­ти­чес­кой ней­ро­па­тии пос­ле ан­тиг­ла­уком­ных опе­ра­ций. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(3):88-94
Пер­спек­тив­ные нап­рав­ле­ния в ле­че­нии син­дро­ма по­ли­кис­тоз­ных яич­ни­ков (об­зор ли­те­ра­ту­ры). Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):94-104

Рассеянный склероз (РС) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний ЦНС и ведущей причиной нетравматической инвалидности молодых людей, поражая в странах Европы и Северной Америки до 0,1% населения [1, 3, 17]. Этиология и патогенез этого заболевания продолжают являться предметом изучения. В последние годы были разработаны и внедрены в повседневную практику эффективные методы патогенетического лечения РС, позволяющие контролировать активность воспалительной аутоиммунной демиелинизации. Важным компонентом патологического процесса при РС является прогрессиру­ющая нейродегенерация. Она может быть следствием очагового воспаления и разрушения миелина, протекать с этими процессами параллельно или даже опережать демиелинизацию [1, 20]. Нейродегенеративные изменения при РС развиваются в белом и сером веществе мозга, в том числе в подкорковых ядрах (таламусе), локально и диффузно.

Современные препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС) первой линии (бета-интерфероны и глатирамера ацетат) и второй линии (финголимод, натализумаб, митоксантрон) позволяют во многих случаях контролировать аутоиммунное воспаление в ткани мозга. Возможности предупреждения или компенсации нейродегенеративных изменений пока невелики. В связи с этим большое внимание неврологов, занимающихся проблемой РС, привлекли результаты клинических исследований препарата лаквинимод (нервентра, далее - ЛАК), являющегося лекарственным средством для лечения РС. Этот препарат обладает иммунорегулирующим, противовоспалительным и нейропротективным эффектами.

Механизм действия ЛАК

ЛАК является производным линомайда (роквинимекс), но он химически и фармакологически существенно от предшественника отличается. Химически он представляет собой 1,2-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-3-гуинолинкарбоксамид (рис. 1).

Рисунок 1. Химическая структура ЛАК.
Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и поэтому имеет возможность оказывать влияние на воспаление и нейродегенеративный процесс непосредственно в ткани мозга. Клиническое исследование роквинимекса при РС на этапе 3-й фазы было остановлено из-за нежелательных побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы [16, 21, 24]. Химическая модификация структуры роквинимекса привела к созданию ЛАК, имеющему существенно лучший профиль безопасности и переносимости. Кардиологических побочных эффектов не было отмечено ни на 1-й, ни на 2-й, ни на 3-й фазе клинических исследований ЛАК. При этом иммунорегулирующее влияние препарата существенно усилилось [6].

Таким образом, ЛАК является вторым поколением хинолин-3-карбоксамида с повышенной эффективностью, меньшим количеством нежелательных явлений [13] и отсутствием иммуносупрессивного действия [22].

На модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) у мышей на фоне превентивной терапии ЛАК (25 мг/кг с момента иммунизации в течение 28 дней) отмечено достоверное снижение активности демиелинизации по сравнению с группой контроля [23]. Этот эффект был связан со снижением продукции интерлейкина 17 (ИЛ-17) - основного цитокина, запускающего иммунопатологический процесс, а также с подавлением миграции Т-клеток в ткань мозга [23]. Авторы данного исследования отметили существенное уменьшение аксональной дегенерации при превентивной терапии ЛАК, что сложно было объяснить только иммунорегуляторным действием препарата.

На моделях ЭАЭ было также показано, что ЛАК резко снижает инфильтрацию ткани мозга лимфоцитами, вызывает иммунорегуляторный сдвиг Th1-активности в сторону Th2/3-активности, подавляет активность Th17-клеток и продукцию ИЛ-17, а также стимулирует продукцию нейротрофических факторов, в частности мозгового нейротрофического фактора - brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (от англ. brain) [2, 22, 23]. Адаптивный перенос ЛАК-стимулированных лимфоцитов животным с ЭАЭ существенно подавлял течение экспериментального заболевания. В другом исследовании ЛАК снижал клиническую активность ЭАЭ, подавляя воспалительный ответ Т-клеток, восстанавливал ранее сниженную продукцию BDNF у больных животных до нормального уровня [2]. Более того, на фоне курса ЛАК снижались все признаки повреждения ткани мозга при ЭАЭ, в том числе астроглиоз, демиелинизация и аксональная дегенерация, что подтверждает и иммунорегулирующее, и нейропротективное действие препарата [2]. Мыши с ЭАЭ, получавшие ЛАК, продуцировали противовоспалительные цитокины, в отличие от нелеченых животных (не получавших ЛАК) или мышей линии LLF, которые генетически дефектны (knockout strain) по BDNF.

Показано, что ЛАК снижает активность провоспалительных моноцитов, стимулирующих аутоиммунные реакции и непосредственно участвующих в разрушении миелина и аксонов. На модели мышей с ЭАЭ было показано, что ЛАК блокирует повышение числа провоспалительных CD11b(+)CCR2(+)Ly6C(high) моноцитов в крови и ткани мозга больных животных. Этот эффект был связан со снижением активности матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) и ряда хемокинов (CCR2 и CCL2) [14].

На особой модели ЭАЭ, вызванной введением купризола, ЛАК существенно уменьшал активацию микроглии и астроцитов. Этот и другие эффекты препарата связывают с его влиянием на пептидный комплекс NF-&kgr;B (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), отвечающий за передачу сигнала с поверхностных молекул в ядро клетки для индукции синтеза провоспалительных цитокинов (транскрипция генов воспаления) [4]. При участии этой системы активационный сигнал передается в антиген-представляющие клетки, в том числе макрофаги, а также астроциты и микроглию. При этом снижаются локальная продукция гамма-интерферона и фактора некроза опухоли α (ФНО-α), активация астроцитов и микроглии, что является важным фактором для поддержания аутоиммунного воспаления и развития нейродегенеративных изменений. NF-&kgr;B - транскрипционный фактор, участвующий в регуляции активационных процессов в клетке. В неактивных клетках димер NF-&kgr;B расположен в цитоплазме клеток и связан с ингибиторами, называемыми I&kgr;B. При сигнал-индуцированной деградации I&kgr;B-белков (при участии комплекса I&kgr;B-киназы) активируется система NF-&kgr;B, она транлоцируется в ядро клетки и связывается с рядом участков на ДНК, стимулируя транскрипцию большого количества провоспалительных генов. Этот быстрый ответ позволяет клетке немедленно отвечать на внешний стимул, такой как липополисахарид, ФНО-α и ИЛ-1β [15].

Препарат также снижает активность антигена и уменьшает вероятность развития феномена «распространения эпитопа» аутоиммунных реакций, характерного для РС [11]. ЛАК уменьшает адгезию и хемотаксис клеток, при этом лимфоциты имеют сниженную экспрессию молекул адгезии VLA-4 [23]. Важно отметить, что все противовоспалительные и иммунорегулирующие эффекты ЛАК не связаны с изменением состояния системы бета-интерферонов [19]. Это также происходит из-за подавления активности системы NF-кB, участвующей в регуляции активности клеток [11].

Таким образом, за счет блокады клеточной активационной системы NF-&kgr;B ЛАК оказывает отчетливое иммунорегуляторное действие, снижая уровень адгезии, хемотаксиса, активность антигена, продукции ИЛ-17, что приводит к уменьшению инфильтрации клеток в ткань мозга и воспаления, подавляет активацию микроглии и особенно астроцитов, а также стимулирует продукцию нейротрофических факторов, в частности BDNF [5].

Результаты клинических исследований 2-й фазы при РС

В первом исследовании 2-й фазы 209 больных ремиттирующим РС были разделены на 2 группы, получавшие 0,1 мг и 0,3 мг препарата в день (по 3 содержащие указанные количества препарата таблетки в день) в течение 24 нед. В этом мультицентровом двойном слепом рандомизированном исследовании ЛАК только в группе больных, получавших 0,3 мг препарата, т.е. дозозависимо, при сравнении с плацебо достоверно (на 44%) снижал общее число активных очагов на МРТ [18]. Не было получено достоверного снижения частоты об­острений или приостановки прогрессирования инвалидности.

В другом исследовании (2-й фазы) 306 больных активным ремиттирующим РС (условием включения было наличие хотя бы одного очага на МРТ, активно накапливающего парамагнитный контраст) были рандомизированы для получения 0,3 или 0,6 мг ЛАК, или плацебо (в соотношении 1:1:1) на протяжении 36 нед. В результате было отмечено снижение количества активных очагов на 40,4% при лечении бо'льшей дозой ЛАК - 0,6 мг в день [7]. Препарат хорошо переносился, не было отмечено ни одного эпизода серьезных нежелательных побочных эффектов, в том числе кардиологических.

Неврологические клиники Москвы и Санкт-Петербурга принимали активное участие в обоих исследованиях 2-й фазы этого препарата. При использовании дозировок 0,3 и 0,6 мг препарата в день была установлена безопасность ЛАК, а также снижение активности воспалительной демиелинизации по данным МРТ. В первом исследовании этот результат был получен на более низкой дозировке - 0,3 мг в день, так как чувствительность МРТ была повышена использованием тройной дозировки гадолиния для парамагнитного контраста, более активно выявляющей воспалительные очаги на Т1-взвешенных изображениях [18]. Этот противовоспалительный эффект по данным МРТ был подтвержден и во втором исследовании 2-й фазы, в котором основной дозировкой явилась 0,6 мг в день и использовалась обычная дозировка парамагнитного контраста [7].

Результаты клинических исследований 3-й фазы при РС

В настоящее время завершены два больших исследования 3-й фазы, в которых основной целью было доказательство позитивного влияния ЛАК в таблетках в дозировке 0,6 мг в день на частоту об­острений заболевания и на прогрессирование инвалидности при РС. Подтверждением прогрессирования заболевания считалось повышение балла по EDSS как минимум на 1, если исходный балл по EDSS был от 0 до 5,0, или на 0,5, если исходный балл по EDSS был 5,5 и выше, каждые 3 мес.

В первом исследовании - ALLEGRO (Assessment of oral laquinimod in preventing progression of MS) ЛАК сравнивали с плацебо, а во втором - BRAVO (Benefit-Risk assessment of AVOnex and laquinimod) - с плацебо и β-интерфероном-1а внутримышечно (β-ИФН-1а 30 мкг внутримышечно 1 раз в нед).

В исследование ALLEGRO были включены более 1100 пациентов из 145 неврологических центров мира. Условиями включения были диагноз РС по критериям McDonald 2005), ремиттирующий тип течения заболевания, возраст 18-55 лет, тяжесть состояния по шкале EDSS от 0 до 5,5 балла. Принималось во внимание наличие как минимум одного из перечисленных критериев: 1 и более подтвержденных документально обострения за 1 год до скрининга; 2 и более подтвержденных документально обострения в течение 2 лет до скрининга; 1 и более подтвержденных документально обострения между 1 и 2 годами до скрининга и 1 и более очагов, накапливающих контраст, в течение 1 года до скрининга.

Исключались пациенты с обострением в период между скрининговым визитом и визитом исходного уровня, с прогрессирующим течением РС, при беременности или кормлении грудью, с предшеству­ющим лечением глатирамера ацетатом, β-ИФН в течение 2 мес до скрининга, с предшествующим когда-либо лечением препаратами второй линии (натализумабом, кладрибином) или трансплантацией стволовых клеток.

В результате рандомизации 556 больных получали плацебо и 550 - ЛАК в дозировке 0,6 мг в день.

В целом клинические и демографические характеристики пациентов в этих группах были сопоставимы. У подавляющего большинства пациентов было зарегистрировано как минимум одно обострение в течение 1 года до исследования; у 45% из них выявлялись активные очаги на МРТ при исходном визите и 40% ранее получали лечение (в любое время) [8].

После курса ЛАК (первичная конечная точка) отмечено достоверное снижение частоты обострений по сравнению с плацебо на 23% (рис. 2).

Рисунок 2. Влияние ЛАК на частоту ежегодных обострений забо­левания (ось ординат), по данным исследования 3-й фазы ALLEGRO. Достоверность различий между плацебо и препаратом (23%) на уровне p<0,004.
При анализе чувствительности первичной конечной точки с помощью различных статистических методов (пуассоновская регрессия, негативный биноминал, ANCOVA) были получены сходные статистически достоверные величины эффекта. Еще более заметное влияние оказывал препарат на прогрессирование инвалидности - снижение на 36% по сравнению с плацебо (рис. 3) при оценке показателей, подтвержденных через 3 мес и до 46% при использовании показателей EDSS, подтвержденных через 6 мес.
Рисунок 3. Влияние ЛАК на прогрессирование инвалидности по шкале EDSS, по данным исследования 3-й фазы ALLEGRO. По оси абсцисс - дни лечения; ниже - число больных, получавших ЛАК в дозе 0,6 мг (верхняя линия цифр) и плацебо (нижняя линия цифр). По оси ординат - процент больных с подтвержденным прогрессированием заболевания.
ЛАК достоверно замедлял прогрессирование нейропсихологических изменений, в частности хронической усталости [12]. Эти позитивные клинические эффекты были подтверждены данными МРТ: снижение активности воспалительного процесса нашло отражение в уменьшении на 37% количества очагов, накапливающих контраст, и на 30% - новых очагов повышенной интенсивности на Т2-изображениях (рис. 4).
Рисунок 4. Влияние ЛАК на активность очагового поражения мозга, по данным исследования 3-й фазы ALLEGRO. а - очаги, накапливающие контраст на Т1-взвешенных МРТ-изображениях; б - новые очаги на Т2-взвешенных МРТ-изображениях.
Еще более выраженным действие препарата было в отношении атрофии мозга, т.е. диффузной нейродегенерации - было отмечено снижение этого показателя на 32,8% по сравнению с плацебо (рис. 5).
Рисунок 5. Влияние лечения ЛАК в течение 24 мес на прогрессирование атрофии мозга (по данным МРТ), по результатам исследования 3-й фазы ALLEGRO. По оси ординат - изменение в процентах объема головного мозга по сравнению с исходными показателями.
Это дало основание сделать вывод, что препарат обладает выраженным нейропротективным действием, которое преобладает над противовоспалительным иммунорегулирующим действием [8]. Последующее 36-месячное открытое наблюдение за пациентами подтвердило стойкость выявленных клинических изменений.

Нежелательные явления, в том числе и серьезные, в группе, получавшей ЛАК, были аналогичными таковым в группе плацебо. Наиболее частыми из них и отмечавшимися в группе, получавшей ЛАК чаще, чем в группе плацебо, были повышение ферментов печени (во всех случаях - преходящие, не связанные с печеночной недостаточностью или другими клиническими/лабораторными признаками поражения печени); боли в животе и спине, носившие кратковременный характер и не требовавшие отмены препарата; кашель. Смертельных случаев или жизнеугрожающих состояний при лечении ЛАК не было. Признаков иммуносупрессии не зарегистрировано, не было отмечено снижения числа лейкоцитов, повышения частоты малигнизации и инфекций по сравнению с плацебо [8].

Дополнительный анализ с использованием других аналитических методов, включая трансфера магнетизации, подтвердил, что ЛАК существенно замедляет прогрессирование как очаговой, так и диффузной нейродегенерации при РС [9].

Второе исследование - BRAVO с включением 1331 больного из 128 неврологических клиник всего мира подтвердило снижение частоты обострений и замедление прогрессирования инвалидности больных при лечении ЛАК при сравнении с плацебо, но отличия от терапии β-ИФН-1а 30 мкг внутримышечно не достигали степени достоверности по снижению частоты обострений [10]. При этом не было выявлено никаких новых нежелательных побочных реакций, что подтвердило высокую безопасность и хорошую переносимость курса ЛАК.

Участие российских неврологов в исследованиях 3-й фазы ЛАК

Специалисты российских неврологических клиник, в первую очередь центров РС, приняли активное участие в 3-й фазе исследования ЛАК. В двух исследованиях участвовали 11 неврологических клиник из России.

В исследование ALLEGRO были включены 113, а в исследование BRAVO - 128 больных РС из России. Всего получал ЛАК в рамках этих клинических исследований 241 российский пациент (по этому показателю в рамках рассматриваемого исследования Россия заняла 3-е место, уступая только США и Германии).

В двух исследованиях ЛАК принимали 97 больных, плацебо - 102 пациента и b-ИФН-1а 30 мкг внутримышечно - 42 пациента. При оценке выраженности клинического эффекта изучаемого препарата были подтверждены изложенные в предыдущих разделах обзора изменения - снижение частоты обострений на 21 и 22% по сравнению с плацебо и достоверное замедление прогрессирования.

Если суммировать результаты лечения всех получавших ЛАК пациентов и больных, получавших плацебо, то число больных с прогрессированием EDSS оказывается достоверно ниже в группе получавших ЛАК даже при таком уменьшении числа включенных пациентов по сравнению со всей группой больных, принимавших участие в ALLEGRO и BRAVO (рис. 6).

Рисунок 6. Результаты лечения ЛАК 241 пациента из российских неврологических клиник, принимавших участие в исследованиях 3-й фазы ALLEGRO и BRAVO (113 и 128 больных соответственно). а - среднегодовая частота обострений; б - среднее число пациентов (в %) без прогрессирования инвалидности по шкале EDSS; 1 - ЛАК в исследовании ALLEGRO; 2 - плацебо в исследовании ALLEGRO; 3 - ЛАК в исследовании BRAVO; 4 - плацебо в исследовании BRAVO; 5 - β-ИФН-1а 30 мкг внутримышечно в исследовании BRAVO.
По данным обследования всех российских пациентов, участвовавших в этих исследованиях, отмечено статистически достоверное уменьшение числа случаев прогрессирования EDSS на фоне курса ЛАК по сравнению с другими группами (получавшие плацебо или β-ИФН-1а 30 мкг внутримышечно) - p=0,029 с коррекцией по Ментел-Хэнзелу и p=0,048 с коррекцией по Йетсу.

Таким образом, ЛАК является безопасным и хорошо переносимым таблетированным препаратом для патогенетического лечения РС, обладающим как противовоспалительным и иммунорегуляторным, так и нейротрофическим действием. Это первый препарат для патогенетического лечения РС, при использовании которого так отчетливо проявляется нейропротективное действие, замедляющее прогрессирование нейродегенерации. Место данного препарата в комплексном лечении РС, естественно, будет уточняться.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.