Предварительные результаты наблюдательной программы "Совет" по применению препарата натализумаб для лечения больных ремиттирующим рассеянным склерозом

Рассеянный склероз (РС) - хроническое заболевание центральной нервной системы, в основе которого лежат аутоиммунные и воспалительные реакции, приводящие к нейродегенеративным изменениям. В 1993 г. в области терапии РС была совершена революция - было одобрено использование первого препарата, изменяющего течение РС (ПИТРС), - рекомбинантного человеческого интерферона (β-интерферон-1b). С начала XXI века ПИТРС стали широко ипользоваться в практике неврологов. Эти препараты были отнесены к препаратам 1-й линии (1-го поколения). Однако они не всегда оказывают достаточный терапевтический эффект. Имеется группа труднокурабельных, злокачественно протекающих форм РС. В этих случаях, несмотря на применение ПИТРС, может сохраняться достаточно высокая активность заболевания, проявляющаяся в частоте обострений и активности болезненного процесса по данным МРТ, что приводит к быстрому нарастанию инвалидизации пациентов. В связи с этим при отсутствии адекватного ответа на препараты ПИТРС 1-й линии стали использоваться созданные позднее препараты 2-й линии (2-го поколения). Одним из таких препаратов и является натализумаб.

Натализумаб (тизабри) является иммуномодулирующим препаратом, первым селективным ингибитором молекул адгезии. Он был одобрен для лечения ремиттирующего РС (РРС). Использование данного препарата возможно у тех пациентов, которые не реагируют в достаточной степени на терапию интерферонами и глатирамера ацетатом, либо у пациентов, у которых отмечено злокачественное, быстропрогрессирующее течение РС. На территории России данный препарат для применения у пациентов с РРС был зарегистрирован в 2010 г.

С сентября 2011 г. проводится постмаркетинговая наблюдательная программа «Совет», позволяющая получить опыт применения данного препарата для лечения российской популяции больных РРС. Предварительные результаты работы излагаются в настоящей статье.

К настоящему времени начали терапию препаратом натализумаб 69 пациентов с РРС. Отбор пациентов проводился по следующим критериям:

1. Пациенты с активным течением заболевания, несмотря на лечение интерфероном бета (не менее 1 обострения в течение предыдущего года терапии и не менее 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или не менее 1 очага, видимого при применении контрастных средств для МРТ, содержащих гадолиний; пациенты без ответа на применяемую терапию, а именно, с неизмененным или увеличенным количеством обострений на фоне терапии по сравнению с периодом до назначения интерферона бета или с тяжелыми обострениями на фоне терапии интерфероном бета;

2. Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым РРС;

3. Получение письменного информированного согласия пациента на тарапию препаратом натализумаб и согласие на предоставление персональных данных;

4. Диагноз РРС по критериям Мак Дональда (2005);

5. Возраст от 18 до 65 лет;

6. Оценка по EDSS от 0 до 6 баллов;

7. Пациенты с ремиссией на протяжении 30 дней на момент подписания информированного согласия;

8. Прекращение терапии интерфероном бета за 2 нед до начала терапии препаратом натализумаб;

9. Отрицательный тест на беременность и согласие пациентки на применение адекватного предохранения на период лечения.

В выборку вошли 69 человек, 37 (53,62%) мужчин и 32 (46,38%) женщины в возрасте от 18 до 60 лет (средний - 34,04±8,76 года). Средняя частота об­острений за год до начала терапии препаратом натализумаб была 1,81, тяжесть по шкале EDSS в среднем на момент начала терапии составляла 3,73±1,12 балла.

В соответствии с критериями включения большинство пациентов до начала терапии натализумабом принимали препараты ПИТРС 1-й линии. Распределение пациентов по виду предшествующей терапии было следующим: копаксон принимали 23 (24,2%) больных, бетаферон - 19 (20,0%), ребиф - 12 (12,6%), ребиф-22 - 3 (3,1%), ронбетал - 11 (11,6%), экставиа - 9 (9,5%), авонекс - 5 (6,3%), генфаксон - 6 (6,3%); не принимали ПИТРС - 6 (6,3).

Инфузии препарата проводились каждые 4 нед в течение 1 ч на протяжении 12 мес, также в течение 1 ч после инфузии проводилось наблюдение за пациентами для мониторинга возможных побочных эффектов. Для предотвращения развития серьезных нежелательных реакций все пациенты проходили регулярные клинические осмотры с целью их раннего выявления и коррекции [3, 6].

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 6.0 с применением параметрических и непараметрических методов. Статистически значимыми различия считались при уровне значимости p<0,05.

В обработку данных вошла информация о 68 пациентах. Из исследования был исключен 1 пациент, у которого терапия была отменена, так как в ходе проведения 3-й инфузии развилась генерализованная аллергическая реакция.

В результате терапии отмечено достоверное снижение частоты обострений с 2,22±0,98 до 0,18± 0,42 в год (р<0,0001). Аналогичные данные получены в ходе ряда других исследований, где было выявлено, что применение препарата натализумаб увеличивает долю пациентов, у которых полностью отсутствует клиническая активность заболевания. Так, по данным исследования AFFIRM [5], отсутствие клинической активности заболевания на фоне терапии натализумабом в течение 2 лет отмечено у 71% пациентов. Таким образом, натализумаб позволяет остановить развитие неврологических нарушений у пациентов с РРС. Значительное снижение частоты обострений позволило существенно снизить частоту госпитализаций, что в большой степени повышает качество жизни пациентов.

В ходе выполнения программы был также отмечен некоторый регресс балла по шкале EDSS - с 3,69±1,0 до 3,27±1,17 (р=0,11). Речь идет о достигнутой за 12 мес терапии стабилизации состояния у пациентов с неэффективностью предшествовавшего лечения ПИТРС 1-й линии. Это соответствует ранее полученным данным [9] о том, что применение препарата натализумаб позволяет улучшить физическую трудоспособность у пациентов с исходным уровнем инвалидизации по шкале EDSS≥2 баллов. Восстановление нарушенных неврологических функций отмечается более чем у 1 из 4 пациентов (на 69% больше по сравнению с плацебо). Наши собственные данные, касающиеся динамики показателей внутри групп в зависимости от тяжести исходного неврологического дефицита, представлены в табл. 1.

Нежелательные реакции на протяжении 12 мес терапии были зафиксированы в 11 (15,94%) случаях (табл. 2), т.е. более чем в 80% случаев побочных реакций отмечено не было.

Хорошо известным фармакодинамическим свойством натализумаба является увеличение количества лейкоцитов в крови, которое снижается до исходных значений при его отмене. В связи с этим увеличение количества лейкоцитов (с 7,12·10⁹±2,4 до 8,71·10⁹±2,82, р=0,0005) не учитывали в качестве нежелательных реакций со стороны лабораторных показателей.

В данной выборке пациентов в 3 (4,35%) случаях отмечалось развитие инфузионных реакций. Инфузионными реакциями являются побочные реакции, которые происходят во время введения препарата или на протяжении 1 ч после введения. По данным 2-летних контролируемых международных клинических исследований, эти реакции наблюдались у 23,1% пациентов с РС, получавших натализумаб, против 18,7% в группе, получавшей плацебо [5].

Только у 1 (1,15%) пациента нежелательное явление послужило причиной отмены терапии натализумабом. При 3-й инфузии у него развилась серьезная нежелательная реакция (СНР) в виде генерализованной аллергической реакции без признаков анафилаксии. Развитие данной СНР связано с образованием нейтрализующих антител к натализумабу. Частота данной СНР соответствует международным данным по использованию натализумаба (исследоания AFFIRM, SENTINEL) [5, 10].

У 1 пациента к моменту начала терапии препаратом натализумаб была диагностирована болезнь Жильбера в стадии компенсации. После проведения первой инфузии было отмечено значительное увеличение уровня гипербилирубинемии, что заставило более тщательно проводить мониторинг функции печени (отслеживание уровня билирубинов каждые 2 нед) и применять гепатопротекторы.

В 2008 г. в приведенном FDA (Federal Drug Administration, США) обзоре безопасности применения натализумаба было отмечено 4 случая серьезной дисфункций печени, но ни в одном из них это не привело к смерти больного или необходимости трансплантации печени. В соответствии с этими наблюдениями в раздел «Особые указания и меры пред­осторожности» в инструкции по медицинскому применению натализумаба были внесены изменения, отражающие новые данные по безопасности его применения. В настоящее время рекомендовано проводить оценку функции печени до начала и во время лечения натализумабом [10].

В международных клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании натализумаба были зарегистрированы случаи развития оппортунистических инфекций. Наиболее опасной из них является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), которая до настоящего времени остается потенциально летальным заболеванием в связи с отсутствием специфической терапии. По данным на 03.07.12, в мире зарегистрировано 264 случая ПМЛ [1]. За 12 мес терапии препаратом натализумаб ни одного случая ПМЛ на территории России зафиксировано не было.

Серопозитивные по JCV пациенты имеют повышенный риск развития ПМЛ по сравнению с пациентами, у которых антитела к JCV отсутствуют. Однако ПМЛ развивается лишь у небольшого процента пациентов с наличием антител к JCV, поскольку инфицирование JCV является лишь одним из нескольких факторов, необходимых для развития ПМЛ. Анализ результатов теста на антитела к JCV более чем у 6000 пациентов с РС показал, что серопозитивными по JCV являются приблизительно 55%. Полученные результаты сопоставимы с таковыми, полученными в популяции здоровых взрослых людей при использовании аналогичной методики [4, 7, 8, 11]. Учитывая возрастание риска развития данного осложнения на 2-м году лечения препаратом натализумаб, пациентам в рамках настоящей программы был проведен анализ крови на наличие антител к JCV-вирусу. Серопозитивными оказались 8 (17,65%) пациентов и серонегативными - 6 (8,82%) (остальные пациенты на момент написания статьи в процессе обследования). В связи с полученными результатами и учитывая возрастание риска развития ПМЛ в течение 2-го года лечения, серопозитивные по JCV пациенты были переведены на терапию препаратами ПИТРС 1-й линии (учитывая предшествующий опыт применения этих препаратов). Дальнейшая тактика ведения этой когорты пациентов в настоящее время обсуждается.

В заключение можно отметить, что анализ литературы с 2004 г. и по на настоящий момент, где отражен опыт использования натализумаба в рамках клинических исследований и в постмаркетинговой практике, показывает, что общее число пациентов, получавших или получающих терапию препаратом натализумаб, составляет 99 600 человек. Накопленные наблюдения позволяют сделать вывод о том, что строгое соблюдение разработанной программы выбора и ведения пациентов при терапии натализумабом может обеспечить сохранение положительного баланса между преимуществами такой терапии и ее потенциальным риском [1, 2, 6, 10].