Васкулиты (ангииты) с поражением центральной нервной системы (ЦНС) - относительно редкие заболевания и тем не менее они представляют собой весьма гетерогенную группу, требующую проведения широкой дифференциальной диагностики [1]. Это касается в первую очередь хронических демиелинизирующих заболеваний ЦНС, в частности рассеянного склероза. В основе различных классификаций васкулитов - варианты патогенеза и патоморфологии, калибр вовлеченных сосудов, а также варианты паттерна поражения: системный или ограниченный определенной локализацией. Варианты таких васкулитов представлены в табл. 1.

В качестве «референтной» нозологической формы с четко очерченными клиническими проявлениями, доступностью для прижизненной верификации и эффективностью патогенетической терапии можно рассматривать гигантоклеточный височный артериит, заболеваемость которым в возрастной группе старше 50 лет составляет до 20 на 100 000 населения в год [18]. В противоположность височному артерииту другие васкулиты с поражением ЦНС проявляются широким разнообразием симптомов в зависимости от локализации, типа течения, тяжести процесса и встречаются существенно реже: от 0,2 до 4 случаев на 100 000 населения в год.

Рассматриваемые заболевания чрезвычайно сложны для диагностики, что связано не только с редкостью и гетерогенностью клинической картины, но и определяется следующими причинами: 1) отсутствием высокочувствительных инструментальных методов, верифицирующих морфологические изменения стенки сосудов при изолированном интракраниальном или интрацеребральном поражении; 2) ограничениями в использовании инвазивных исследований (рентгеновская ангиография, биопсия лептоменингеальных или интракраниальных сосудов) в связи с рисками, обусловленными локализацией и патогенезом процесса [2, 24]; 3) отсутствием лабораторных биомаркеров при изолированных формах васкулитов; 4) отсутствием патогенетической терапии с подтвержденной эффективностью, что позволяло бы в диагностически сложных случаях проводить предварительное лечение и уточнять диагноз.

Несмотря на перечисленные ограничения, в каждом индивидуальном случае клинический диагноз должен быть сформулирован, даже если он является вероятным или спорным. Это требует определения совокупности клинических, инструментальных и лабораторных признаков, которые могут служить исходными вероятными диагностическими параметрами, а в последующем разработке на их основе диагностических алгоритмов.

Цель настоящего исследования - выделение и предварительная стратификация клинических, нейровизуализационных и лабораторных показателей, которые с высокой вероятностью могут быть обусловлены «сосудистым» и/или «воспалительным» характером патологического процесса и, следовательно, могут служить исходными диагностическими параметрами.

Материалом для выбора вероятных диагностических признаков служили данные литературы и 22 собственных наблюдения.

Оценивали демографические данные, неврологические симптомы и синдромы, характер развития и течения заболевания, а также данные нейровизуализации (они были очень неоднородными как по примененным методикам исследования, так и по выявляемым изменениям, поэтому количественный их анализ был затруднен), результаты лабораторных исследований, включавшие тесты для определения системных васкулитов в сыворотке крови и воспалительные параметры цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). На основании совокупности данных по каждой категории обследований проводили полуколичественную стратификацию.

Следует заметить, что в большинстве опубликованных исследований верифицированные случаи изолированных ангиитов ЦНС немногочисленны, проявления гетерогенны, а информативность выделенных в них диагностических признаков при использовании в клинике может оказаться существенно ниже у пациентов с легким или стертым течением процесса. В большинстве публикаций заключения авторов о значимости того или иного признака основываются на косвенных доказательствах, включая «отсутствие причины, лучше объясняющей» соответствующие клинические симптомы или данные дополнительных исследований.

Общепринятая классификация первичных васкулитов в ревматологии базируется на трех последовательных этапах диагностики с определением калибра пораженных сосудов, особенностей патоморфологии сосудистой стенки и ведущих иммунопатологических признаков [14]. Такой подход возможен в связи с доступностью для оценки системных иммунологических сдвигов (исследование периферической крови, сыворотки) и пораженных периферических сосудов (биопсия). Для васкулитов с поражением ЦНС аналогичная классификация не разработана, так как во многих случаях невозможно получить прижизненные диагностические доказательства.

Как было видно из приведенной выше классификации церебральных васкулитов (см. табл. 1), используется несколько критериев категоризации, например особенности патогенеза, патоморфологические черты, размер и локализация пораженных сосудов. Клиническое использование этих классификаций в случаях преимущественного или изолированного поражения сосудов головного мозга на этапе диагностики затруднительно.

В соответствии с МКБ-10 выделяют идиопатический ангиит ЦНС (ИА ЦНС), предполагающий отсутствие известных причин заболевания (этиологических факторов). Использование этого нозологического термина имеет практические ограничения, поскольку требует зачастую невыполнимого исключения многочисленных вторичных васкулитов/ангиитов. Кроме того, в публикациях приводятся различные патоморфологические характеристики идиопатического ангиита ЦНС, что свидетельствует как о возможной его гетерогенности, так и о недостатках диагностических критериев.

С точки зрения современной клинической неврологии более целесообразной представляется другая формулировка диагноза: изолированный церебральный (цереброспинальный) васкулит или изолированный ангиит ЦНС. Это определение подразумевает отсутствие проявлений васкулита любой другой локализации, но при этом не исключает вторичного характера процесса (наличия этиологических факторов, которые потенциально могут вызывать вас­кулит). На обоснованность такой позиции указывают данные ряда исследований [6, 8]. Изолированный ангиит ЦНС встречается редко и патоморфологически представляет собой сегментарный гранулематозный ангиит исключительно в пределах сосудов ЦНС. В типичных случаях поражаются артерии мелкого и среднего калибра, но иногда вовлечены вены головного мозга и оболочек [6]. Заболевание может быть инициировано разными триггерами и в большинстве случаев считается Т-клеточно-опосредованным. Тем не менее не исключена его гетерогенность, поскольку воспаление не всегда сопровождается гранулематозом и наблюдается поражение разных сосудов, что может быть обусловлено разными аутоантигенами, вовлеченными в иммунопатологический процесс [8].

Изолированные ангииты ЦНС могут быть вторичными, на фоне системного или органоспецифического заболевания. Из инфекционных церебральных васкулитов наиболее хорошо изучены менинговаскулярные формы третичного сифилиса. Известен также артериит Хюбнера, который поражает преимущественно средние и крупные сосуды, поражение тканей в зоне васкулита имеет специфичные для данной инфекции черты; характерны фокальные стенозы и окклюзии с развитием ишемических инсультов. Васкулиты ЦНС, ассоциированные с вирусными инфекциями, чаще проявляются панартериитом с преимущественным поражением медии сосудистой стенки. Эти васкулиты демонстрируют черты смешанного Т- и В-клеточно-опосредован­ного иммунопатологического процесса с ведущей ролью интерферона-гамма в развитии воспаления сосудистой стенки [10, 23]. Васкулиты ЦНС при коллагенозах включают поражение сосудов при системной красной волчанке (СКВ), узелковом полиартериите, синдроме Шегрена и ревматоидном арт­рите [18]. При СКВ страдают главным образом мелкие артерии (с диаметром <2 мм), и частота волчаночных церебральных васкулитов невысока - от 6 до 13% по данным аутопсий. Более частыми причинами ишемических инсультов при СКВ считают вторичный антифосфолипидный синдром, цереб­ральную ангиопатию вследствие артериальной гипертензии и кардиоэмболические осложнения [16]. Волчаночный васкулит иногда поражает более крупные артерии с формированием трансмурального ангиита и аневризм. Такой васкулит может осложняться ишемическим или геморрагическим инсультом. При узелковом полиартериите развивается фибриноидный некроз сосудистой стенки и также характерно образование аневризм, следствием чего являются осложнения в виде инсультов у 12% больных [4]. Васкулиты ЦНС, ассоциированные с лекарственной зависимостью, встречаются при злоупотреблении симпатомиметиками и их производными: эфедрином, метамфетамином, а также героином, кокаином и фенилпропаноламином. Патоморфологические изменения сходны с узелковым полиартериитом. Паранеопластические васкулиты наиболее изучены при лимфомах ходжкинского и неходжкинского типов. Их описывают с высокой частотой - у 25% больных, особенно на поздних стадиях лимфопролиферативного процесса, нередки осложнения в виде геморрагических инсультов, а также картина объемного образования и вовлечение спинного мозга. Паранеопластические васкулиты имеют патоморфологические черты идиопатического ангиита ЦНС.

Систематизация изолированных ангиитов ЦНС представлена ниже.

1. Изолированный ангиит ЦНС. Синонимы: идиопатический ангиит ЦНС (IACNS); первичный ангиит ЦНС (PACNS).

2. Вторичные изолированные церебральные васкулиты:

2.1. Инфекционные: туберкулез, сифилис, боррелиоз, токсоплазмоз, ВИЧ и другие вирусы) с системными или органоспецифическими проявлениями соответствующей инфекции (преимущественно не васкулита).

2.2. Вирус-индуцированные: HSV, CMV, VZV, EBV, HHV6, гепатиты В, С - без системных клинических проявлений соответствующей инфекции.

2.3. Васкулиты при системных заболеваниях (СКВ, синдромы Шегрена, Чарг-Штраусса, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, болезнь Бехчета, саркоидоз).

2.4. Лекарственные/токсические: цитостатики, амфетамины, эфедрин, кокаин, героин.

2.5. Ассоциированные с неопластическим процессом: лимфомы, лейкемии, множественные метастазы.

Предлагаемая систематизация составлена с учетом этапов клинической диагностики. На первом этапе используется принцип топического диагноза (изолированный, церебральный процесс) с последующим уточнением этиологии (первичный или вторичный процесс). При этом важно еще раз подчеркнуть, что в ряде случаев вторичные церебральные васкулиты могут проявляться как изолированные, а именно - без одновременных признаков васкулита другой локализации; без клинических проявлений другой локализации, свойственных этиологическому фактору (менинговаскулярный сифилис, нейроборрелиоз, гепатит С); при вирус-индуцированных васкулитах вирусная инфекция может служить лишь триггером аутоиммунного процесса, а в ряде случаев провоцировать рецидивы (герпетические вирусы).

Во многих исследованиях отмечено, что заболевание чаще развивается у женщин в возрасте 35-50 лет. В наших наблюдениях женщины составили большинство: 20 из 22 случаев (90,9%). Возраст на момент начальных симптомов варьировал от 23 до 53 лет.

Вероятный диагноз изолированного ангиита ЦНС основывается на клинических проявлениях, предполагающих многоочаговый сосудистый и воспалительный характер поражения головного мозга и, в более редких случаях, спинного мозга. Семиология васкулитов зависит от многих факторов, включая локализацию процесса, особенности патоморфологии и патогенеза. Выраженность клинических проявлений церебральных васкулитов варьирует от минимальных до угрожающих жизни. Головная боль является частым начальным симптомом и при некоторых формах васкулитов доминирует. Частота головной боли в наших наблюдениях - 90,9%. Другое частое проявление васкулита - повторя­ющиеся инсультоподобные эпизоды. Среди обследованных нами пациентов эпизоды острого развития неврологической дисфункции, включая характерные для инсультов паттерны, наблюдались в 16 (72,7%) случаев. Разные васкулиты могут существенно отличаться по частоте развития инсультов, а также по другим сопутствующим симптомам.

Поражение крупных сосудов (главным образом артерий) с сегментарными стенозами приводит к развитию территориальных ишемических инсультов, которые могут сопровождаться геморрагической трансформацией. Иногда развиваются паренхиматозные и/или субарахноидальные кровоизлияния. В основе геморрагических событий могут лежать трансмуральные сегментарные некрозы стенок сосудов. Отличительными чертами инсультов вследствие васкулита могут быть демографические особенности, например молодой возраст, отсутствие классических факторов риска цереброваскулярной болезни (признаки атеросклероза, артериальная гипертензия и ряд других), а также множественность инсультоподобных эпизодов неврологической дисфункции, особенно не соответствующих классической топической локализации тромбоэмболических инсультов. Такое «каскадное» развитие повторных инсультов со супенеобразным нарастанием неврологического дефицита характерно для тяжелого течения гранулематозных и некротизирующих васкулитов с высокой активностью патологического процесса.

При изолированных ангиитах ЦНС с поражением артерий среднего калибра повторные ишемические инсульты чаще бывают лакунарными и развиваются в известных зонах кровоснабжения перфорантных артерий или в зонах смежного кровообращения. В соответствии с локализацией некоторые лакунарные инсульты могут развиваться бессимптомно.

Наиболее трудной для диагностики является группа изолированных васкулитов, поражающих мелкие сосуды (артериолы, а иногда капилляры, венулы и мелкие вены). Именно «венозная составляющая» сближает семиологию этих васкулитов с многоочаговыми воспалительными заболеваниями, включая рассеянный склероз и др. По данным литературы и собственных наблюдений, в этой группе также преобладают женщины, наиболее характерным возрастом считается четвертое-пятое десятилетия жизни, хотя встречаются случаи более раннего развития заболевания. Эпизоды неврологического дефицита, развивающиеся остро или подостро, трудно определить как характерные «сосудистые паттерны». Наиболее часто встречаются цефалгии (от умеренных до выраженных и атипичных по длительности, менингеальному или гипертензионному компоненту), невропатии зрительного и других черепных нервов, вестибулярный синдром в сочетании с церебеллярной атаксией, пирамидные расстройства, дисфазия или дизартрия, возможны эпилептические припадки. Типичным также считается течение с повторными инсультоподобными эпизодами и ступенеобразным нарастанием неврологического дефицита. Несмотря на тяжелые проявления, заболевание иногда может протекать монофазно, с хорошим восстановлением функций и благоприятным прогнозом. Эту форму обозначают термином доброкачественная ангиопатия ЦНС [7].

В табл. 2 представлены наиболее часто встречающиеся клинические проявления церебральных ангиитов, которые могут служить исходными диагностическими параметрами.

С точки зрения специфичности наиболее значимым методом лучевой диагностики церебральных васкулитов является цифровая субтракционная рентгеновская ангиография. Внутривенное введение рентгеновского контрастного вещества позволяет получить внутрисосудистое контрастирование и визуализировать субстрат болезни - изменение внутренних контуров и просвета сосудов. Типичный паттерн васкулита при ангиографии - множественные сегментарные сужения сосудов в виде «четок». Характерными, но редко визуализируемыми признаками являются множественные аневризматические расширения. Ограничения ангиографии связаны с ее невысокой чувствительностью, что обусловлено возможностью визуализировать только сосуды крупного и среднего диаметра. Васкулит мелких артерий и вен остается за пределами разрешающей способности метода. Лишь у 40-70% пациентов с доказанным по результатам биопсии церебральным васкулитом регистрируются ангиографические изменения, причем в половине случаев они могут иметь неспецифический характер, т.е. не выявлять паттерна множественных сегментарных стенозов [9, 13, 25]. В связи с этим диагностическая информативность рентгеновской ангиографии (по совокупности чувствительности и специфичности) при изолированном ангиите ЦНС может не превышать 20%. Кроме того, большинство авторов указывают на риски, связанные с ангиографией [2, 17].

К наиболее серьезным осложнениям ангиографии относится развитие ишемического инсульта, что обусловлено не только воздействием контрастного вещества, но и связанным с заболеванием состоянием интимы поврежденных сосудов, а также сужением их просвета.

Магнитно-резонансная ангиография (МРА) в режиме TOF (time-of-flight) является неинвазивным методом нейровизуализации и широко применяется для диагностики аномалий развития и другой патологии интракраниальных сосудов. При васкулитах с поражением церебральных артерий крупного и среднего диаметра этот метод в ряде случаев позволяет предположить множественные сегментарные стенозы (рис. 1).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) с использованием стандартных протоколов для исследования головного мозга (Т1SE, постконтрастные Т1SE, Т2SE, FLAIR) регистрирует изменения у 40-75% больных изолированным церебральным ангиитом [3, 11, 12, 17, 22, 26]. При этом описаны различные паттерны МРТ, выраженность которых в определенной степени отражает клиническую активность болезни. Возможно выявление множественных очагов измененного сигнала в паренхиме мозга с разной степенью накопления контрастного вещества, асимметричных подкорковых инфарктов, изолированного лептоменингеального контрастирования с интактностью паренхимы мозга или, наоборот, диффузного паренхиматозного контрастирования, а также фокального коркового лентовидного усиления сигнала [12, 22, 26]. Иногда выявляются признаки множественных микрогеморрагий. Картина МРТ при изолированном ангиите ЦНС может имитировать демиелинизирующее заболевание или глиому [3, 11, 15]. Именно это разнообразие изменений при церебральном васкулите, их «неспецифичность», сходство с рядом других патологических процессов отражает сложности в выделении нейровизуализационных диагностических критериев. Наиболее информативна МРТ многоочаговых ишемических и постишемических изменений разной давности при исключении любых других, кроме васкулита, причин сосудистой патологии (см. рис. 1). Иногда только характерное топическое распределение периваскулярных изменений сигнала указывает на поражение мелких артерий головного мозга (рис. 2), также требуя исключения ряда заболеваний и состояний.

Термин «ангиопатия», возможно, отражает не отсутствие васкулита, а трудность верификации воспаления сосудистой стенки, если оно минимально по выраженности и распространенности. Именно в этих случаях, при доброкачественном течении выполнение биопсии (лептоменингеальных сосудов или сосудов паренхимы мозга) с клинической точки зрения представляется необоснованным. Во-пер­вых, чрезвычайно трудно выбрать участок для информативной биопсии: даже при гигантоклеточном височном артериите, который имеет хорошо очерченную клиническую картину, а височная артерия доступна для исследования, во избежание ложно­отрицательных результатов рекомендуемый размер биоптата составляет не менее 3 см [18]. Во-вторых, верификация диагноза мало влияет на выбор терапии при доброкачественных формах ангиита. В-третьих, риск инвазивной процедуры превышает возможную диагностическую пользу. Вышеперечисленные обстоятельства требуют оптимизации диагностических алгоритмов при изолированных ангиитах ЦНС, особенно при поражении мелких сосудов. Наиболее перспективным представляется применение расширенных протоколов МРТ, особенно с учетом возможностей высокопольной МРТ, а также новых импульсных последовательностей и специализированных программ с высоким разрешением. Перечень и возможная значимость МРТ-семиотики при церебральных васкулитах представлена в табл. 3.

Изменения показателей крови отражают системное воспаление и поэтому не характерны для изолированного поражения мозговых сосудов. Однако в ряде случаев можно наблюдать повышенную СОЭ (до 35-40 мм/ч) при повторных анализах (в 13,6% наших наблюдений), редко - повышение С-реактивного белка, антинейтрофильных антител (p-ANCA, c-ANCA), антинуклеарных антител. Определение антиэндотелиальных антител (HUVEC - к эндотелию крупных сосудов, RATEC - мелких) используют в лабораторной диагностике воспаления сосудов. По нашим данным, в 10 из 14 случаев вероятного изолированного церебрального ангиита в сыворотке крови выявлено умеренное повышение титров антител к HUVEC - от 1:40 до 1: 160 (при верхней границе нормы 1:20). Этот показатель свидетельствует об иммунопатологическом процессе с вовлечением эндотелия сосудов, и оценка его чувствительности и специфичности в комплексной диагностике изолированных ангиитов ЦНС представляется перспективной.

Изменения в ЦСЖ наблюдают у 80-90% больных с верифицированным биопсией диагнозом изолированного ангиита ЦНС. Они включают мононук­леарный плеоцитоз до 80 мм³, а также повышение уровня белка до 1,7 г/л [5, 18-20]. Повышенное содержание клеток в ЦСЖ является одним из немногочисленных прямых лабораторных признаков воспаления в пределах ЦНС при отсутствии биопсии, что очень важно для диагностики васкулитов. Иногда описывают наличие олигоклональных иммуноглобулинов (IgG) в ЦСЖ при церебральных васкулитах, что также является прямым свидетельством воспалительного иммунопатологического процесса. Однако частота этого феномена составляет менее 15%, что не позволяет считать его значимым диагностическим показателем. У обследованных нами пациентов с вероятным изолированным церебральным васкулитом олигоклональные IgG в ЦСЖ выявлены в 18,8% случаев (3 из 16 больных) и повышенная концентрация свободных легких цепей Ig в 13,6% случаев (3 из 22 больных).

Интерпретация положительного интратекального синтеза олигоклональных IgG в индивидуальных случаях сложна в связи с его высокой информативностью в диагностике рассеянного склероза и трудностями дифференциальной диагностики этих двух состояний. Лабораторные показатели, имеющие потенциальную значимость в диагностике изолированных ангиитов ЦНС, суммированы в табл. 4.

Важное значение различные лабораторные показатели приобретают при исключении вторичного характера процесса. При вторичных церебральных васкулитах, связанных с системными заболеваниями, диагностика собственно церебрального васкулита должна быть подтверждена диагнозом основного заболевания. При СКВ лабораторным подтверждением диагноза является наличие антинуклеарных антител и антител к двуспиральной ДНК. При саркоидозе выявляют медиастинальную лимфоаденопатию и повышение уровня ангиотензинконвертирующего фермента, а подтверждение диагноза требует биопсии лимфоузлов или других пораженных тканей. При болезни Бехчета основное значение в диагностике имеет клиническая триада оральных афтозных изъязвлений, генитальных изъязвлений и увеита. При менинговаскулярном сифилисе наряду с частым плеоцитозом в ЦСЖ ведущей является серологическая диагностика. При васкулитах, ассоциированных с вирусной инфекцией, диагностическое значение может иметь выявление генетического материала возбудителя в ЦСЖ, особенно с использованием количественных методов ПЦР-диагностики, в совокупности с серологическими тестами: наличием в сыворотке высоких тит­ров антител к соответствующим вирусам.

Единых критериев и алгоритмов диагностики церебральных васкулитов, включая изолированный ангиит ЦНС, не существует.

Вероятный диагноз изолированного ангиита ЦНС предложено устанавливать при наличии головных болей или мультифокального неврологического дефицита на протяжении 3 мес, изменений в ЦСЖ на ангиограммах церебральных сосудов в виде чередующихся сегментарных стенозов и эктазий (в виде «нитки бус») при исключении других заболеваний [5].

Достоверный диагноз изолированного ангиита ЦНС требует биопсии, которая выявляет в спинальных, лептоменингеальных или корковых церебральных сосудах признаки воспаления, в том числе гранулематозного. Диагностическая чувствительность МРТ-изменений в комбинации с анализом ЦСЖ может достигать 100%, однако следует учитывать, что специфичность выявляемых изменений существенно ниже. Лептоменингеальная биопсия рекомендуется во всех случаях клинического подозрения на изолированный ангиит ЦНС при отрицательных данных артериографии, особенно при наличии плео­цитоза и повышения уровня белка в ЦСЖ [20].

Тем не менее существующие критерии диагностики изолированного ангиита ЦНС не всегда могут быть применимы в клинической практике. Одна из проблем, которая привлекает внимание исследователей, - увеличение частоты доброкачественных форм церебральных ангиитов/ангиопатий, которые отличаются мягкими проявлениями неврологической дисфункции и в большинстве случаев нормальным составом ЦСЖ. Именно эта категория больных не имеет веских, обоснованных клинических показаний для биопсии. Поэтому предлагаемые в качестве диагностически значимых показателей клинические, нейровизуализационные и лабораторные параметры могут быть использованы при обследовании пациентов с изолированными анги­итами ЦНС или при наличии вероятности этого диагноза. По мере накопления верифицированных случаев заболевания появится возможность количественно оценить значимость каждого из параметров или их сочетаний, что будет способствовать свое­временной и более точной диагностике церебральных васкулитов, включая клинически «стертые», малосимптомные, доброкачественные формы.