В настоящее время при широком применении препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза - РС (ПИТРС), во многих ситуациях появляется возможность контролировать активность патологического процесса, добиваться длительно стабильного состояния пациента [1]. В связи с этим особое практическое значение приобретает оценка остаточных нарушений после обострений (при суб­оптимальном действии ПИТРС) и медленно прогрессирующего нарастания инвалидности. С одной стороны, изменение клинической картины РС связано не только с лучшей диагностикой более мягких случаев, с ранней диагностикой уже после первого эпизода заболевания, но и с увеличением продолжительности жизни пациентов, повышением значения симптоматического лечения и реабилитации для поддержания высокого качества жизни. С другой стороны, многие препараты, снижающие активность патологического процесса при РС, вызывают ряд проблем, связанных с их безопасностью и переносимостью. Все это повышает значение длительных наблюдений, особенно за большими группами пациентов, с использованием различных шкал оценки связанного со здоровьем качества жизни (КЖ).

В настоящее время Всемирная организация здравоохранения и региональные органы управления здравоохранения уделяют повышенное внимание методам оценки КЖ пациентов. Американское и общеевропейские агенства по регистрации препаратов (FDA и EMA) обязывают при проведении клинических исследований при хронических заболеваниях человека оценивать показатели КЖ, связанные со здоровьем [17, 20]. Опубликованы детальные рекомендации по проведению таких исследований [12, 15].

В России исследования КЖ при РС проводятся более 10 лет. В этих работах используются в основном неспецифические шкалы, такие как опросник SF-36 [5, 6, 8]. Первые исследования в период появления и внедрения ПИТРС в нашей стране установили, что показатели КЖ у пациентов с PC снижаются уже на начальных стадиях заболевания [5-7] и по мере нарастания неврологического дефицита и степени инвалидизации КЖ продолжает снижаться [5, 7]. В настоящее время имеется возможность исследовать КЖ при РС не только с использованием SF-36, но и специально разработанных для РС шкал, таких как опросник MusiQoL, применяемый во многих странах [8, 13, 14, 18, 19]. Сотрудники российских неврологических клиник, в частности кафедры неврологии и нейроохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, принимали участие в разработке и валидизации этой шкалы [8, 18].

Исследования КЖ, связанного со здоровьем, как и все методики, зависящие от состояния пациента, всегда имеют ряд ограничений, в первую очередь из-за влияния социальных характеристик, уровня образования, особенностей организации жизни и медицинской помощи в данной популяции. Поэтому большое значение имеют программы, которые охватывают разные территории и популяции, но используют при этом стандартные методические подходы. При этом возможно минимизировать влияние таких факторов, как уровень образования, социальное окружение, претензии к качеству оказания помощи или организации здравоохранения в отдельной популяции и т.д. Недавние исследования [21, 22] показали, что при достаточном количестве наблюдений и использовании мультицентрального подхода стирается влияние таких важных характерных для РС факторов, как хроническая утомляемость, депрессия или умеренные когнитивные нарушения.

При этом огромное влияние на показатели КЖ имеют эффективность и переносимость длительной терапии ПИТРС. Важно отметить, что снижение КЖ может существенно повлиять на приверженность к курсу ПИТРС, возможность регулярного продолжения длительного лечения без нарушений схемы введения препарата и «лекарственных каникул» [9, 10].

В данном сообщении представлены первые результаты большого наблюдательного исследования, целью которого было использованием MusiQoL - специфической шкалы КЖ при РС и сравнение получаемых с ее помощью результатов с данными другого крупного российского исследования, в котором использовалась та же шкала [1, 16].

Исследование проводилось в рамках программы DISCLER-1. Эта программа осуществляется во многих странах при поддержке International Society of Internal Medicine (ISIM), а в РФ - региональной общественной организации «Лига содействия клиническим исследованиям».

Многоцентровое проспективное исследование предполагает наблюдение за больными РС, которым проводится медикаментозное лечение. В этом сообщении анализируются данные, касающееся наблюдения за пациентами с диагнозом РС по критериям МакДоналда (2005) [23], получающими глатирамера ацетат (ГА, или копаксон, производство компании «TEVA», Израиль), на протяжении не менее 12 мес. Курс лечения ГА проводили по стандартной схеме в рекомендуемой дозировке 20 мг подкожно ежедневно. ГА назначался согласно Рекомендациям Всероссийского общества неврологов [8] и по технологии, утвержденной Росздравнадзором в 2009 г.^[1]

Ретроспективно оценивали данные клинического состояния пациентов за 6 и 3 мес до начала терапии, на момент начала курса ГА, а также ежемесячно на протяжении последующих 12 мес. Во время осмотров регистрировали наличие обострений за последний месяц, их тяжесть и длительность, скорость нарастания подтвержденного (устойчивого не менее 3 мес) неврологического дефицита по шкале EDSS, а также выраженность побочных реакций.

В исследовании принимали участие 129 неврологов из неврологических клиник 69 городов РФ^[2]. Исследование проводилось по единому протоколу и индивидуальной регистрационной карте, включающей основные клинико-демографические показатели.

Для изучения КЖ при РС [14, 18, 19] в настоящее время опросник MusiQoL считается одним из наиболее информативных и специализированных. Этот опросник включает 9 подшкал: ДА - дневная активность, ПС - психологическое самочувствие, КС - клинические симптомы, ОСД - отношения с друзьями, ОСС - отношения с семьей, ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь, Коп - копинг (совладающее поведение), ОС - отношения с социумом, ОСЗ - отношение к системе здравоохранения и ОИ - объединяющий общий индекс. Среднее время заполнения опросника составило 18 мин при первом визите и по 15 мин при последующих. Данные предшествующего анализа показывают, что при РС наибольшее влияние на общий результат тестирования ОИ при исследованиях до и на фоне лечения оказывают показатели физической активности ДА и психологического состояния, а в меньшей степени - восприятие симптомов заболевания КС [1, 16]. Результаты использования этого опросника в разных популяциях подтвердили его высокую информативность для изучения КЖ при РС [1, 8, 13, 14, 16, 18, 19, 22].

Статистическая оценка изменения производилась в зависимости от типа данных: для количественных переменных - с использованием парного критерия Стьюдента или знакового критерия, а для качественных переменных - с помощью критерия Мак-Немара (для связанных категорий). Оценка динамики показателей отдельных шкал MusiQoL и индексов по шкале EDSS производилась с использованием смешанной модели повторных измерений MMRM (Mixed Model Repeated Measurements). Этот метод позволяет анализировать результаты продолжительных наблюдений во времени без замещения пропущенных данных в предположении, что наблюдения пропущены в случайном порядке (missing at random). Для определения динамики шкалы EDSS применяли математическое моделирование с оценкой коэффициента уклона кривой. Для оценки ассоциаций индексов по шкалам КЖ и клинико-демографических показателей использовали корреляционный анализ с расчетом коэффициента Спирмана и логистическую регрессию. Для сравнения интервальных и ординальных показателей (подшкалы, ОИ) использован непараметрический критерий Манна-Уитни. Оценка показателей качества жизни проводилась для одной и той же выборки пациентов с использованием следующих двух подходов: 1) расчет динамики показателей КЖ (по сравнению с исходным визитом оценки) при помощи непараметрических и параметрических методов; 2) расчет влияния независимого фактора в рамках общей линейной модели, в этом случае фактор визита был включен в модель как внутригрупповой фактор, а независимые факторы (пол, наличие соматической патологии и др.) включались в качестве межгрупповых факторов. Анализ проводили с использованием возможностей статистических программ SPSS 11.0, MAP-R, LISREL и WINSTEP.

В общую популяцию для клинико-демографического анализа вошли сведения о 6447 пациентах из 6602, получавших препарат ГА. Не были включены в анализ 155 пациентов, у которых при анализе анкет не было уверенности в точном представлении анамнеза и/или клинических данных. Большинство пациентов - 6407 (99,0%) были европейской расы. Средний возраст на начало наблюдения составил 37,8±0,25 года, 68% были женщины. Длительность РС у пациентов в среднем составляла 6,16±0,35 года.

За 6 мес до начала сбора данных 280 (4,3%) из 6474 пациентов имели обострения РС легкой степени, 654 (10,1%) пациенты - обострения средней степени тяжести и 54 (0,8%) - тяжелые обострения РС. На протяжении 12 мес наблюдения вообще не было обострений у 84,7% больных. За 6 мес до начала обследования 676 (10,4%) пациентов имели госпитализации в связи с обострениями РС, за 3 мес до начала исследования таких пациентов было 326 (5,0%), на момент начала обследования - 215 (3,3%). Во время наблюдения не было госпитализаций по поводу обострения РС у 87,2% больных.

При помесячном анализе не было обострений на протяжении 1, 12 и 15-го месяцев, имеются указания на сохранение обострений у части пациентов на 2-6-м месяцах курса ГА, что, вероятно, указывает на более медленное накопление терапевтического эффекта ГА.

Средний показатель тяжести РС у этой группы пациентов по шкале EDSS составил 2,98±0,06. Он достоверно не менялся на протяжении всего времени наблюдения. Математическое моделирование показывает, что изменение EDSS по месяцам обследования было незначимым. Коэффициент уклона прямой равен -0,002, но стандартная ошибка велика по сравнению с коэффициентом =0,015 (p=0,879, H0:β=0).

Побочные явления в виде местных реакций в области инъекций или системной реакции по типу панических атак были зафиксированы у 138 (2,1%) из 6602 пациентов и ни в одном из случаев они не были причиной отмены препарата, что указывает на хорошую переносимость препарата (при сроке использования от 12 до 15 мес).

Таким образом, на фоне проведения курса терапии ГА у большой группы (6447) больных была отмечена отчетливая позитивная динамика в виде увеличения количества пациентов без обострений; у 84,7% обострений совсем не было, а у 87,2% не было госпитализаций по поводу обострений РС. На протяжении 12-го месяца эффект препарата достигает максимума, и в данной группе больных совсем не отмечено обострений на протяжении месяца. Показатели тяжести РС по шкале EDSS существенно не меняются на протяжении года, что указывает на стабилизацию состояния большинства пациентов. При этом отмечена отличная переносимость терапии.

Эти данные согласуются с результатами 10-летнего наблюдения за больным РС в условиях Московского городского центра рассеянного склероза (МГЦРС), функционирующего на базе городской клинической больницы №11, которое проводилось при активном участии сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии (зав. кафедрой акад. РАМН Е.И. Гусев) Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова. В том случае, если препарат оптимально действует на пациента с ремиттирующим РС, терапевтическое влияние сохраняется длительное время, а частота обострений в среднем по группе не превышает 0,14 в год [2]. При этом отмечается стабилизация показателя EDSS, который достигает достоверного отличия по сравнению с контролем только на 10-й год наблюдения [2].

В окончательный анализ вошли результаты оценки КЖ 534 пациентов, получавших ГА не менее 12 мес и аккуратно заполнявших MusiQoL по крайней мере на трех стадиях обследования (в момент включения, через 6 и 12 мес). Средний возраст на момент начала наблюдения в этой подгруппе был 38,0±0,25 года, 68,2% составили женщины, средняя длительность РС - 6,03±0,08 года.

Результаты этого исследования были приведены в сравнении с данными другого большого мультицентрового исследования в России в 2009-2011 гг. - проект EMR200077-510. В это исследование были включены 1420 больных с диагнозом ремиттирующий РС по тем же критериям [23]. Больные не менее года получали препарат β-ИНФ-1а подкожно по 44 мкг 3 раза в неделю [1, 16]. Результаты этого исследования активно обсуждались в 2012 г. на XX Всероссийском съезде неврологов в Нижнем Новгороде и XXVIII Конгрессе ECTRIMS в Лионе (Франция) [1, 16]. В данном исследовании принимали участие неврологи из 56 неврологических клиник РФ^[3].

Сравнительная клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших ГА и β-ИФН-1а подкожно, представлена в табл. 1.

В табл. 2 представлены показатели по шкалам MusiQoL в двух терапевтических группах.

В динамике ОИ при терапии β-ИФН-1а не изменился к 12-му месяцу, его устойчивый уровень был расценен как позитивный факт [1, 16]. В то же время при лечении ГА к концу 12-го месяца отмечено достоверное улучшение показателя ОИ (см. табл. 2). При оценке отдельно по шкалам следует отметить, что на фоне β-ИФН-1а уже на отметке в 6 мес достоверно улучшились показали ПС, клинические симптомы КС и по шкале ОСЗ. Эта положительная динамика сохранялась и к 12-му месяцу наблюдения.

В группе пациентов, получавших ГА, при визите на 6-м месяце отмечена позитивная динамика только по шкале ОС, что, вероятно, связано с сохраняющими обострениями у части больных. При визите через 12 мес применения препарата отмечены достоверные улучшения показателей ДА, ПС, КС, ОСД, ОС, ОСЗ, что отразилось на достоверном улучшении ОИ (см. табл. 2). Таким образом, терапия ГА в период визита через 6 мес практически не приводила к улучшению показателей КЖ, а в период визита - 12 мес отмечалась достоверная позитивная динамика.

Эти позитивные изменения в динамике в шкалах КЖ наиболее отчетливо проявляются на примере шкалы КС, когда на фоне терапии β-ИФН-1а улучшение наступает быстрее (на 6-м месяце), а на фоне ГА - более медленно - к 12-му месяцу (рис. 1).

В корреляционный анализ клинико-демографических показателей и данные шкал MusiQoL были включены вместе по группам всех 3 исследований, что повышает статистическую силу ассоциаций.

В табл. 3 продемонстрированы только показатели коэффициентов корреляции, которые достигали статистически достоверного уровня.

В группе пациентов, получавших ГА, в целом были подтверждены эти ассоциации. В то же время отмечалась более сильная связь старшего возраста и женского пола с позитивной динамикой ряда шкал MusiQoL. Только в группе, получавшей ГА, отмечена прямая связь возраста с более высоким показателем ПС, т.е. пациенты старшего возраста в данной группе были лучше адаптированы к имеющимся неврологическим нарушениям. Также только в этой группе один из социальных параметров - ОСД был прямо связан с тяжестью РС по шкале EDSS. Шкала ДА была обратно связана с тяжестью РС по EDSS. Интересно отметить, что анализируемые клинико-демографические показатели практически не влияли на шкалы ОСС и ЛСЖ, отражающие семейную адаптацию пациентов, а также ОС и ОСЗ, отражающие их отношение к социальным факторам и системе здравоохранения. Подтвердилась ассоциация с более эффективной стратегией Коп у возрастных больных (см. табл. 3). При пошаговом внесении всех показателей в логический регрессионный анализ с ОИ наибольший вклад имел показатель возраст больных (В= -1,05, р=0,03).

Таким образом, шкала MusiQoL для определения КЖ, связанного со здоровьем, показала свою высокую информативность при оценке состояния больных РС на фоне ПИТРС в больших мультицентровых исследованиях, в частности на фоне курса ГА. Большое число наблюдений позволяет выявить достоверные ассоциации, отражающие позитивное влияние курса ПИТРС на качество жизни пациентов, несмотря на необходимость регулярных инъекций. На фоне ГА эти изменения становятся достоверными к 12-му месяцу терапии.