Введение

Эпидермальная сенсибилизация становится все более распространенной патологий в спектре круглогодичной аллергии, а ее клинические проявления варьируют у пациентов от дискомфорта, вызванного риноконъюнктивитом, до тяжелой бронхиальной астмы (БА), которая может оказать огромное негативное влияние на качество жизни (КЖ) пациента [1, 2]. Во всем мире существует значительная разница в процентном соотношении семей, содержащих домашних животных. По результатам интернет-опроса в 2022 г. (27 тыс. участников из 22 промышленно развитых стран) выявлено, что в среднем 23% населения имеют в качестве домашнего животного кошку и 33% — собаку, причем доля владельцев кошек колеблется от 6% в Южной Корее до 57% в России, а доля владельцев собак — от 7% в Южной Корее до 66% в Аргентине¹ [3].

По данным опроса, более ¹/₂ (57%) россиян имеют домашних животных. Самые популярные домашние животные — кошки, их содержат 43% семей (беспородные (28%) и породистые (18%)), собаки живут в 22% семей. Зачастую россияне содержат несколько разных домашних животных. Так, 16% опрошенных указали на более чем одного питомца. Например, 28% владельцев кошек также имеют в семье собаку (собак). У 43% россиян в настоящее время нет домашних животных. Никогда их не держали порядка ¼ опрошенных (23%)².

Шерсть и слюна животных содержат аллергены, которые легко распространяются в окружающей среде [4]. Воздействие аллергенов шерсти кошек и собак повсеместно, поскольку они присутствуют в больших количествах в домах с домашними животными, но также часто встречаются как в домах без домашних животных, так и в школах, магазинах, на работе и в других общественных местах [2]. В исследовании, проведенном в США, аллергены собак были выявлены в 817 из 818 домов, независимо от наличия в них животных [5]. При исследовании домашней обстановки мажорный аллерген кошки Fel d1 был обнаружен в 95% домов без кошек [6].

Аллергический ринит (АР) не является жизнеугрожающим состоянием, и его значимость часто недооценивается как врачами, так и самими пациентами: длительное время они не обращаются к специалистам, не обследуются, используют фармакологические препараты, предлагаемые провизорами в аптеках или по рекомендациям знакомых, занимаются самолечением, что приводит к хронизации аллергического воспаления и утяжелению симптомов [7].

Несмотря на наличие современных способов диагностики и лечения этой патологии, уровень контроля АР в клинической практике остается низким [8]. В свою очередь, АР является фактором риска развития БА. Так, у 25—35% пациентов с АР при непрекращающемся контакте с аллергеном со временем развивается БА [9]. Одной из важных рекомендаций при выявлении сенсибилизации к эпидермальным аллергенам является полная элиминация, однако в рутинной практике эта рекомендация в большинстве случаев не выполняется из-за невозможности расстаться с животным. Тем самым экспозиция аллергена сохраняется и симптомы продолжают беспокоить и прогрессировать.

Согласно Федеральным клиническим рекомендациям, при среднетяжелом и тяжелом течении АР на 2- и 3-й ступенях терапии рекомендовано использование комбинации интраназальных глюкокортикостероидов (ИнГКС) и антигистаминных препаратов. Преимущество комбинированной терапии состоит во взаимодополняющем действии на различные ключевые моменты патогенеза с целью достижения дополнительного эффекта и снижения риска нежелательных эффектов [10].

К этому классу препаратов относится фиксированная комбинация олопатадина и мометазона, которая зарегистрирована на территории РФ для лечения симптомов, связанных с АР, у пациентов от 6 лет и старше [11].

Олопатадин является селективным антагонистом гистаминовых H1-рецепторов (АГ), который одновременно стабилизирует тучные клетки, предотвращая высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления [12]. Он подавляет реакции гиперчувствительности немедленного типа и не оказывает значительного воздействия на α-адренергические, дофаминовые и мускариновые рецепторы 1-го и 2-го типов.

Мометазон представляет собой глюкокортикостероид (ГКС) для интраназального применения с противовоспалительными свойствами в дозировках, которые не являются системно активными. Он обладает противовоспалительной активностью как в ранней, так и в поздней фазе аллергических реакций и проявляет свое действие в отношении широкого круга воспалительных клеток и медиаторов [11].

Использование фиксированной комбинации инГКС+АГ в одном флаконе позволяет пациентам почувствовать быстрое облегчение, благодаря эффекту антигистаминного средства, тем самым повышая приверженность к терапии, и одновременно получать поддерживающую дозу инГКС, что улучшает контроль над заболеванием [13, 14].

При изучении эффективности препаратов в клинические исследования обычно включают пациентов с сенсибилизацией к клещам домашней пыли, страдающих круглогодичными проявлениям АР, либо с сезонными проявлениями, вызванными воздействием пыльцевых аллергенов. Имеется ограниченное количество исследований, оценивающих эффективность стандартной противоаллергической терапии при сенсибилизации к эпидермальным аллергенам в условиях продолжающейся экспозиции.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность применения комбинации мометазон+олопатадин (спрей назальный дозированный) у пациентов с АР, обусловленным сенсибилизацией к эпидермальным аллергенам в условиях продолжающейся экспозиции причинно-значимых аллергенов.

Пациенты и методы

Проведено проспективное одноцентровое открытое наблюдательное несравнительное исследование на базе отделения бронхиальной астмы Клиники ФГБУ «ГНЦ "Институт иммунологии"» ФМБА России. Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике ФГБУ «ГНЦ "Институт иммунологии"» ФМБА России (протокол №20 от 21.12.2022). Участие в исследовании являлось добровольным, набор пациентов осуществляли как на амбулаторном приеме, так и в условиях стационара. В соответствии с Хельсинкской декларацией до включения в исследование пациенты должны были дать свое устное и письменное согласие на участие (форма информации для больного и информированного согласия). Критерии включения/невключения предварительно были разработаны с учетом нормативной документации.

Критериями включения в исследование являлись: анамнез АР, обусловленного сенсибилизацией к аллергенам кошки и/или собаки, продолжительностью не менее 12 мес; письменное согласие на участие в наблюдательном исследовании (форма информации для пациента и информированного согласия); возраст от 18 до 75 лет включительно; постоянный и продолжительный контакт с виновным животным не менее 8 ч ежедневно (условия продолжающейся экспозиции причинно-значимых аллергенов); тяжелая или среднетяжелая степень тяжести АР (средний балл за предшествующие 7 сут на визите 1 при оценке по шкале общей оценки назальных симптомов (Total nasal symptom score, TNSS) 2 балла и выше; готовность и способность выполнять требования протокола.

Критериями невключения/исключения служили: гиперчувствительность к мометазону фуроату, олопатадину гидрохлориду или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав исследуемого препарата; недавнее (менее 30 сут до визита 0) оперативное вмешательство или травма носа с повреждением слизистой оболочки носовой полости; беременность, период грудного вскармливания; наличие нелеченой местной инфекции с вовлечением в процесс слизистой оболочки носовой полости, например, вызванной Herpes simplex; изменение условий жизни (изменение продолжительности контакта с «виновным» животным, например, утрата животного); терапия иными назальными препаратами (инГКС, интраназальными антигистаминными препаратами, препаратами кромоглициевой кислоты), за исключением деконгестантов; тяжелая неконтролируемая БА (IV—V ступень по GINA); любые хронические заболевания и состояния, которые, по мнению исследователя, могут существенно изменить всасывание, распределение, метаболизм или выведение исследуемых препаратов или которые могут существенно повлиять на способность пациента завершить это исследование, или могут повлиять на безопасность пациента при участии в этом исследовании.

Всего в исследование было включено 30 пациентов старше 18 лет, которые имели клинически значимые симптомы АР, сенсибилизацию к аллергенам кошки и/или собаки и продолжающийся контакт с животным не менее 8 ч ежедневно. В течение вводного периода (7 сут) пациенты ежедневно заполняли опросники для оценки выраженности симптомов АР и конъюнктивита. Во время визита 1 при соответствии критериям включения (в отсутствие критериев невключения) пациентам был инициирован курс терапии препаратом мометазон+олопатадин 25/600 мкг по 2 дозы препарата в каждый носовой ход 2 раза в день ежедневно. В течение всего периода исследования (90 сут) пациенты заполняли дневники оценки выраженности назальных и глазных симптомов. Исходно и при контрольных визитах на 28±3 и 90±7 сут исследования пациенты заполняли опросники:

— шкалу общих назальных симптомов (TNSS) для оценки выраженности назальных симптомов. Опросник состоит из 4 вопросов, которые позволяют оценить наличие заложенности носа, чихание, наличие выделений из носа и зуд в носу по шкале от 0 до 3. Чем выше балл, тем сильнее выраженность симптомов. Учитывают средний балл за 7 сут, предшествующих визиту [9];

— опросник для оценки КЖ при риноконъюнктивите (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire, RQLQ) для оценки влияния АР на КЖ пациентов с АР. Опросник состоит из 28 вопросов, которые сгруппированы в 7 доменов (включая ограничение активности, сон, назальные, глазные симптомы, общие симптомы, практические проблемы и эмоциональную функцию) и оцениваются по шкале от 0 (не беспокоит) до 6 (резко выраженные нарушения). Таким образом, наименьшее значение индекса КЖ соответствует лучшему состоянию пациента, и наоборот. При анализе результатов учитывали как средний индекс общего КЖ, так и индексы по каждому домену [15];

— визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) использовали для оценки контроля над симптомами заболевания. ВАШ представляет собой горизонтальную градуированную линию длиной 100 мм, на которой пациент отмечает вертикальной чертой оценку влияния болезни на свое самочувствие, выраженную в баллах от 0 (0 мм) до 100 (100 мм), где 0 — это отсутствие жалоб и симптомов, а 100 — максимально выраженные проявления болезни. Далее расстояние до вертикальной черты измеряется в миллиметрах и выражается в баллах [7].

Также в исследовании оценивали потребность в препаратах симптоматической терапии (системных антигистаминных препаратов и деконгестантах) и развитие нежелательных явлений (НЯ).

При оценке эффективности терапии учитывали первичные и вторичные критерии эффективности.

Первичным критерием эффективности было задано уменьшение среднего балла выраженности назальных симптомов по TNSS на 50% и более, по сравнению с исходным уровнем.

Вторичными критериями эффективности были определены влияние терапии на КЖ пациентов с АР, оцениваемое с помощью опросника RQLQ; уменьшение потребности в симптоматической терапии (системных антигистаминных препаратах, деконгестантах); влияние терапии на глазные симптомы.

Оценка нежелательных явлений. За НЯ принимали любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья пациента, развившееся в ходе исследования с момента подписания информированного согласия, независимо от причинно-следственной связи (с оценкой вероятности связи НЯ с диагностическими и лечебными процедурами исследования).

Статистическую обработку полученных данных проводили при помощи пакета статистических программ Graphpad prism 9.0. Данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение (M±σ ). Сравнение независимых групп осуществляли с помощью H-критерия Краскела—Уоллиса для оценки значимой межгрупповой изменчивости более чем в 2 группах, а дальнейшее сравнение между группами проводили с помощью U-критерия Манна—Уитни, различия считались статистически значимыми при p≤0,05.

Результаты

В исследовании приняли участие 30 взрослых пациентов мужского и женского пола в возрасте от 18 до 63 лет (средний возраст 27,86 года), страдающие персистирующим АР, с продолжительностью не менее 2 лет (в среднем продолжительность заболевания составила 10,4 года).

До включения в исследование у всех 30 пациентов был зарегистрирован высокий балл выраженности назальных симптомов (средняя оценка по TNSS 2,5 балла), а при оценке КЖ с помощью опросника RQLQ у всех пациентов отмечалось нарушение сна (11,8 балла), дневной активности (12,43 балла), трудоспособности (12,7 балла).

В соответствии с протоколом исследование закончили 28 пациентов, 2 пациента досрочно отказались от участия в исследовании в связи с развитием НЯ (кровянистые выделения).

Оценка эффективности терапии

Все пациенты, закончившие исследование, на фоне терапии фиксированной комбинацией мометазон+олопатадин 25/600 мкг отметили значительное уменьшение выраженности симптомов заболевания уже в течение первого месяца. Так, общий балл назальных симптомов, согласно опроснику TNSS, достоверно снизился через 30 сут применения препарата (0,56 [0; 1,0] балла) по сравнению с данными до начала терапии (2,5 [2,0; 3,0] балла). В последующем отмечалось дальнейшее улучшение состояния пациентов, что характеризовалось отсутствием симптомов АР через 3 мес у всех пациентов, закончивших исследование, согласно протоколу (0,3 [0; 1,0] балла по TNSS) (рис. 1).

Рис. 1. Динамика оценки назальных симптомов по TNSS у пациентов на фоне терапии фиксированной комбинацией мометазон+олопатадин 25/600 мкг.

В результате исследования было установлено, что комбинация олопатадина и мометазона в виде назального спрея подавляет интенсивность ринореи, заложенности носа, чихания, зуда в полости носа и стекания слизи по задней стенке глотки. При оценке суммарного балла по ВАШ выявили, что его значение до начала терапии составляло 70,76 [60,0; 100,0] балла, через 1 мес от начала назальной терапии — 20,5 [10,0; 40,0] балла, через 90 сут приема фиксированной комбинации — 10,8 [0; 40,0] балла (рис. 2).

Рис. 2. Динамика оценки симптомов аллергического ринита по визуальной аналоговой шкале у пациентов на фоне терапии фиксированной комбинацией мометазон+олопатадин 25/600 мкг.

Следует подчеркнуть, что улучшение состояния пациенты отмечали уже через 1 нед от начала терапии, и эта тенденция сохранялась в течение последующих 90 сут наблюдения. Поскольку в ранее проведенных исследованиях было показано, что олопатадин+мометазон влияет на глазные симптомы (благодаря воздействию мометазона на торможение назоокулярного рефлекса), ожидаемо, что назначение фиксированной комбинации приведет к уменьшению выраженности глазных симптомов. Так, была получена статистически значимая разница: до начала использования препарата показатели домена глазных симптомов составляли 15,5 [8,0; 24,0] балла, а через 90 сут применения спрея результат составил 4,53 [0; 10,0] балла. Наиболее выраженный эффект был продемонстрирован в домене общих показателей: так, исходный показатель домена составлял 27,5 [13,0; 43,0] балла, а через 3 мес применения препарата — 6,36 [0; 15,0] балла. Применение комбинации олопатадин+мометазон обеспечило значительное и клинически значимое улучшение общего КЖ и отдельных показателей по всем 7 доменам (рис. 3).

Рис. 3. Динамика оценки результатов опросника RQLQ у пациентов на фоне терапии фиксированной комбинации мометазон+олопатадин 25/600 мкг.

Оценка безопасности терапии

В процессе проведения клинического исследования не было зарегистрировано серьезных НЯ ни у одного из участников исследования (см. таблицу).

Нежелательные явления (НЯ), зарегистрированные на фоне лечения фиксированной комбинацией мометазон + олопатадин 25/600 мкг, n=30

Всего в ходе проведения исследования было зарегистрировано 30 НЯ у 18 (54%) пациентов, применяющих комбинацию олопатадин+мометазон. Наиболее часто (более чем в 5% случаев) в качестве НЯ регистрировали кровянистые выделения, далее по частоте встречаемости отмечался дискомфорт в носу.

У 2 пациентов в течение первой минуты после введения препарата развились такие НЯ, как дискомфорт в носу, жжение и зуд, которые прошли самостоятельно через 5 мин наблюдения. О развитии аналогичных симптомов заявили еще 5 пациентов ко 2-му визиту (через 28 сут приема препарата) и еще 2 пациента через 90 сут от начала применения препарата. У всех пациентов симптомы регрессировали без использования дополнительных лекарственных средств через 5 мин после приема. Один пациент отметил потерю вкуса, но, учитывая выраженную положительную динамику в отношении назальных симптомов, продолжил прием препарата.

При длительном приеме комбинированного назального препарата мометазон+олопатадин 25/600 мкг были зарегистрированы кровянистые выделения из носа у 7 (21%) пациентов ко 2-му визиту (30 сут от начала приема препарата) и у 15 (50%) пациентов в течение 3 мес регулярного использования комбинированного назального спрея. Кровотечения купировались самостоятельно без применения дополнительной терапии. Пациенты были консультированы врачом-оториноларингологом, и у них не было выявлено существенных изменений в результатах прицельного обследования, в том числе ни одного случая перфорации носовой перегородки или изъязвления. Данное НЯ стало причиной самостоятельной отмены препарата у 2 пациентов.

Все зарегистрированные в ходе настоящего исследования НЯ характерны для этой группы препаратов и описаны как частые побочные действия в инструкции к лекарственному средству мометазон+олопатадин 25/600 мкг.

В целом результаты исследования позволяют сделать вывод о приемлемом профиле безопасности и переносимости исследуемого препарата, который схож с профилями безопасности монопрепаратов антигистаминных средств и ГКС для интраназального введения.

Обсуждение

Разработка новых эффективных лекарственных средств для лечения АР важна. Выраженность симптомов, в особенности при круглогодичном течении заболевания, существенно снижает КЖ и может требовать назначения нескольких препаратов, что в свою очередь повышает фармацевтические расходы пациента на лекарственные средства.

В настоящем исследовании показано, что назначение фиксированной комбинации мометазона и олопатадина в виде спрея обеспечивало уменьшение выраженности назальных симптомов, несмотря на продолжающееся воздействие причинно-значимого аллергена, что согласуется с раннее выполненными работами.

В 2019 г. F.C. Hampel и соавт. провели двойное слепое рандомизированное исследование с участием 1180 пациентов с сезонным АР в возрасте старше 12 лет. Все участники были разделены на 4 группы и в течение 14 сут дважды в день получали олопатадин 665 мкг + мометазон 25 мкг в 1-й группе, олопатадин 665 мкг во 2-й, мометазон 25 мкг в 3-й, плацебо в 4-й группе. По результатам этого исследования в группе олопатадин+мометазон было зафиксировано значительное уменьшение выраженности назальных симптомов по сравнению с плацебо (ΔTNSS −0,98 (95% ДИ от −1,38 до −0,57); p=0,001) и монотерапией олопатадином (ΔTNSS −0,61 (95% ДИ от −1,01 до −0,21); p=0,003) и приблизилось к статистической значимой в сравнении с монотерапией мометазоном (ΔTNSS −0,39 (95% ДИ от −0,79 до 0,01); p=0,059) [16].

Во всех проведенных исследованиях пациенты отмечали достаточно быстрое начало действия препарата. Так, в исследовании в условиях провокационной камеры эффективность комбинированной терапии у пациентов с сезонным АР была зарегистрирована в течение первых 10 мин [17]. В другом краткосрочном исследовании начало действия комбинированного препарата олопатадин+мометазон наблюдалось в течение 15 мин и сохранялось в период исследуемого времени [16]. В настоящем исследовании специально не фиксировали начало действия препарата, но, со слов опрошенных пациентов, лечебный эффект отмечался уже в течение первых 15 мин.

В 2018 г. G.N. Gross и соавт. [18] также оценивали эффективность и безопасность комбинации олопатадин+мометазон в сравнении с монопрепаратами и плацебо. В исследовании приняло участие 1176 пациентов старше 12 лет с сезонным АР. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 для приема в течение 14 сут 2 раза в день олопатадин+мометазон, олопатадин, мометазон или плацебо, соответственно. Применение комбинации олопатадин+мометазон обеспечило статистически и клинически значимое улучшение по TNSS по сравнению с плацебо (p<0,001), олопатадином (p=0,03) и мометазоном (p=0,001). Кроме того, комбинация значительно улучшала общие глазные симптомы, отдельные назальные и глазные симптомы, а также КЖ по сравнению с плацебо (p=0,001). Начало действия препарата олопатадин+мометазон наблюдалось в течение 15 мин после первого применения и сохранялось в течение всего курса лечения. Наиболее частыми регистрируемыми в ходе исследования НЯ были: дискомфорт в носу, потеря вкуса и носовые кровотечения, равномерно представленные во всех группах, которые составили: 15,6, 12,6, 9,6 и 9,5% для групп олопатадин+мометазон, олопатадин, мометазон и плацебо соответственно В упомянутом исследовании при применении комбинации олопатадин+мометазон было зарегистрировано значительное и статистически значимое улучшение суммарного балла по RQLQ от исходного уровня в сравнении с группой плацебо и олопатадина (p<0,001 и p=0,009 соответственно). Данная тенденция сохранялась и при оценке отдельных показателей КЖ по всем 7 доменам. Безопасность назального спрея, содержащего олопатадин и мометазон была оценена у пациентов с сезонным АР и круглогодичным АР. Результаты исследований показали, что комбинация олопатадин+мометазон хорошо переносится с относительно низкой частотой носовых кровотечений и нарушения вкуса, которые являются важными побочными эффектами для пациентов [18].

В сравнительном исследовании комбинации олопатадин+мометазон с препаратами, содержащими только олопатадин или мометазон, против плацебо наиболее часто были зарегистрированы такие НЯ, как расстройство вкуса, носовое кровотечение и ощущение дискомфорта в носу [17].

Особенностью настоящего исследования было то, что пациенты получали фиксированную комбинацию длительное время. В течение 3 мес не было зарегистрировано ни одного серьезного НЯ, что характеризует препарат как безопасный для длительного регулярного применения.

Заключение

Комбинированный назальный спрей, сочетающий в себе быстродействующий интраназальный антигистаминный препарат (олопатадин) и интраназальный кортикостероид длительного действия (мометазон), показанный для лечения АР у пациентов как с сезонными, так и с круглогодичными проявлениями, продемонстрировал высокую эффективность у пациентов с сенсибилизацией к эпидермальным аллергенам в условиях продолжающейся экспозиции причинно-значимых аллергенов. При оценке безопасности данного препарата были зарегистрированы незначительные НЯ, которые были расценены как несерьезные и не требовали назначения дополнительной терапии. Таким образом, исследование показало достойный профиль безопасности фиксированной комбинации. Назначение комбинированного назального спрея «в одном флаконе» является более бюджетным решением, а также обеспечивает более высокую приверженность к терапии, по сравнению с применением двух монопрепаратов. В результате регулярного приема достигается высокая эффективность лечения и удовлетворенность результатами данной терапии.

Исследование и подготовка статьи к публикации проведены при поддержке ООО «Гленмарк Импэкс».

This study was supported by Glenmark-pharma.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Курбачева О.М., Ильина Н.И.

Сбор и обработка материала — Куличенко Д.С.

Статистическая обработка — Куличенко Д.С., Павлова К.С.

Написание текста — Куличенко Д.С., Павлова К.С.

Редактирование — Курбачева О.М., Гущин И.С., Ильина Н.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹Growth from Knowledge, https://www.gfk.com/ru/home (ссылка активна на 19.11.2024).

²Опрос: почти в половине российских семей есть домашние животные, https://tass.ru/obschestvo/7168177 (ссылка активна на 19.11.2024).