Эпилепсия - одно из наиболее распространенных неврологических и социально значимых форм неврологической патологии, заболеваемость которой выше в пожилом и старческом возрасте [1, 19]. По данным эпидемиологических исследований [2], заболеваемость эпилепсией у пациентов старше 60 лет лежит в границах от 104 до 127,2 случая на 100 000 населения. Среди причин этого следует отметить большую частоту цереброваскулярной патологии у пожилых людей, которая является одним из ведущих факторов риска развития эпилепсии [18-20]. W. Hauser и соавт. [19] выявили, что в 30% случаев эпилептические припадки у пациентов старше 60 лет были связаны с нарушением мозгового кровообращения, такие же цифры представили К. Luhdorf и соавт. [24]. В результате проведенных проспективных исследований [1, 2, 4] эпилепсия была выявлена у 8,3% из 1200 больных ишемическим инсультом.

Среди цереброваскулярных нарушений наиболее частой причиной эпилепсии у пожилых является мозговой инсульт [2, 4, 13, 18, 19]. По данным Э.С. Прохоровой [7], при геморрагическом инсульте эпилептические припадки возникали в 8,69% случаев, при ишемическом инсульте - в 4,12%.

Y. Lo и соавт. [23] приводят почти равные показатели развития припадков после инсульта разных типов: 2,3% после ишемического, 2,8% после геморрагического, 2,7% при субарахноидальном кровоизлиянии. L. Forsgren и соавт. [15] констатировали, что причиной возникновения эпилептических припадков в 30% случаев являлся мозговой инсульт, причем риск развития припадков увеличивался на 3% в возрасте 17-39 лет и на 45% после 60 лет.

Трудности фармакотерапии эпилепсии у лиц пожилого возраста связаны с вызывающими ее заболеваниями, сопутствующей патологией, взаимодействием противоэпилептических (ПЭП) и других принимаемых больным по поводу соматических расстройств препаратов, возрастными физиологическими изменениями организма с нарушением абсорбции лекарств, специфической фармакокинетикой и измененной чувствительностью к ПЭП.

Средствами выбора при фокальной эпилепсии, в том числе у больных пожилого возраста, являются карбамазепины (финлепсин, тегретол) и препараты вальпроевой кислоты (конвулекс), ее натриевой (конвульсофин) и кальциевой (конвульсофин) солей. Вальпроаты и карбамазепины у пожилых пациентов не менее эффективны, чем у молодых [2, 4].

Основной задачей в лечении эпилепсии является эффективный контроль над приступами при сохранении высокого качества жизни пациента. Это возможно при применении ПЭП нового поколения, к числу которых относится препарат леветирацетам (кеппра). Препарат был выпущен фирмой UCB (Бельгия) как новое эффективное ПЭП в 1999 г. Препарат характеризуется полной абсорбцией после перорального применения, линейностью фармакокинетики, отсутствием влияния на микросомальные ферменты печени и тем самым на метаболизм других лекарств (в том числе ПЭП и оральных контрацептивов), чему способствует также малое связывание с белками крови [5, 6, 21]. Уникальный механизм действия препарата заключается в том, что он связывается с гликопротеином SV2A синаптических везикул (этот белок необходим для нормальной нейротрансмиссии), регулируя выброс нейротрансмиттеров и снижая эпилептическую активность нейрона [26].

Кроме того, у леветирацетама доказаны и другие дополнительные механизмы действия. К ним относятся усиление ГАМК- и глицинергического торможения, причем ГАМКергическое взаимодействие является главным механизмом торможения в мозге, обеспечивающим лечебный эффект многих ПЭП. Тормозной эффект ГАМК и глицина осуществляется в значительной мере за счет активации притока ионов хлора внутрь нейрона, чем достигается эффект тормозной гиперполяризации [5, 13].

Фармакологические исследования показывают, что леветирацетам блокирует в культуре нервной ткани эпилептические разряды, вызванные бикукуллином и активацией NMDA-рецепторов, не влияя при этом на нормальное проведение возбуждения [5, 9], стабилизирует мембрану нейронов, обусловливая торможение высоковольтных Са²⁺- и К⁺-каналов и ограничение эксайтотоксического действия активации NMDA-рецепторов (нейропротективный эффект).

Цель настоящей работы - изучение применения леветирацетама (кеппра) у больных постинсультной эпилепсий как в режиме монотерапии, так и в сочетании с традиционными ПЭП.

Отбор больных осуществлялся по обращаемости в Республиканскую клиническую больницу и Республиканский эпилептологический центр Республики Дагестан. Критериями включения были: диагноз симптоматической (постинсультной) эпилепсии в соответствии с классификацией, предложенной в 1962 г. G. Barolin и Е. Scherzer [9], которые разделили эпилептические приступы при цереброваскулярной патологии в зависимости от их начала по отношению к развитию инсульта.

Определение типа приступов и синдромов эпилепсии проводили в соответствии с Международной классификацией эпилептических припадков (1981) и синдромов эпилепсии (1989).

Терапию леветирацетамом (кеппрой) получали 39 пациентов с симптоматической постинсультной эпилепсией в возрасте от 47 до 69 лет с приступами, резистентными к традиционной противоэпилептической терапии. Среди пациентов преобладали мужчины - 24 (61,5%) человека.

В работе был применен комплекс клинических, электрофизиологических, нейрорадиологических методов. Перенесшие ишемический инсульт больные с эпилептическими припадками прошли клинико-неврологическое обследование с использованием «Системы оценок степени нарушений движений, тонуса, чувствительности и навыков» Л.Г. Столяровой [8]. Электроэнцефалографические исследования проводились по стандартной схеме «10×20» с применением 21-канального компьютерного электроэнцефалографа «Энцефалан-121-03» (НПКФ «Медиком МТД», Таганрог), с длительностью записи 30 мин и применением функциональных проб (ритмической дробной фотостимуляции на частотах 3, 6, 10, 15, 20, 25 Гц и гипервентиляции в течение 5 мин). Регистрация ЭЭГ проводилась в межприступный период в состоянии пассивного бодрствования. У 27(69,2%) пациентов были выявлены выраженные нарушения фоновой ритмики. Характерным было наличие дезорганизации (α и β) с нарушением их зонального распределения. Межполушарная асимметрия зарегистрирована более чем в половине (79,4%) случаев.

Магнитно-резонансное исследование проводилось на аппарате GE «Signa» с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл в стандартных режимах.

У всех пациентов, включенных в исследование, была фокальная эпилепсия. Ранее не получали ПЭП 3 пациента, 25 получали терапию карбамазепином, 11 - бензоналом. Леветирацетам (кеппра) назначался в качестве монотерапии или как дополнительный препарат к базовой терапии. Терапию леветирацетамом начинали с суточной дозы 20 мг/кг с медленным титрованием на 250 мг в неделю.

Пациентов наблюдали в течение 6-16 мес. Клиническая эффективность оценивалась по влиянию препарата на частоту приступов: отсутствие приступов, уменьшение частоты приступов более чем на 50%; уменьшение частоты приступов менее чем на 50% или отсутствие эффекта; учащение (аггравация) приступов. Анализировались частота и характер нежелательных явлений

Средний возраст пациентов составил 58,6 года (95% ДИ: 56,5-60,8 года). Распределение больных по возрасту и полу представлено в табл. 1.

Из 39 больных с эпилептическим синдромом 36 (92,3%) перенесли инсульт однократно: 21 (53,8%) из них с левополушарной локализацией очага и 17 (43,6%) - с правополушарной; 1 (2,6%) больной перенес нарушение мозгового кровообращения в вертебрально-базилярной системе. Повторные инсульты отмечались у 3 (7,7%) пациентов. Из них у 2 - левополушарные инсульты, у 1 - правополушарный.

В значительной степени преобладали парциальные припадки с вторичной генерализацией - 22 (56,4%). В 5 (12,8%) случаях у больных наблюдались простые моторные парциальные припадки, сложные парциальные припадки у 12 (30,7%) (табл. 2).

Припадки-предвестники в сроки от 0 до 7 сут после инсульта развились у 3 больных, у 3 больных припадки впервые возникли еще до развития инсульта, в сроки от нескольких лет до нескольких дней до инсульта, у остальных - через неделю и более после инсульта. В первые 7 сут припадки развились у 4 пациентов.

Основной эпилептический очаг локализовался в височной зоне у 19 (48,7%) пациентов, в лобной - у 6 (15,3%), в лобно-височной - у 8 (20,5%), в центральной - у 3 (7,9%) и в затылочной - у 1 (2,5%). У 2 (5,1%) больных идентификация эпилептического фокуса оказалась невозможной. У 35% пациентов выявлялись фокальные медленные волны, соответствовавшие очагу перенесенного инсульта. Региональные острые волны и спайки выявлены у 14 пациентов в лобно-височных отведениях. В 79% случаев регистрировались высокоамплитудные (до 140 мкв) билатерально-синхронные вспышки α-, θ-колебаний, преимущественно в лобно-височных и центрально-височно-затылочных областях, имеющие тенденцию к генерализации. Структурные изменения вещества головного мозга включали рубцово-атрофические изменения, явления заместительной гидроцефалии, а также единичные и множественные кисты.

Включение леветирацетама (кеппры) в режим лечения привело к полному устранению приступов у 4 (10,3%) пациентов, значительное уменьшение частоты приступов (более чем на 50%) наблюдалось в 33 (84,6%) случаях. Незначительный эффект или его отсутствие были отмечены у 2 (5,1%) пациентов (табл. 3).

Полного купирования приступов удалось достичь при суточной дозе кеппры 1000 мг. Уменьшение частоты приступов более чем на 50% регистрировалось при средних суточных дозах кеппры 1500-2000 мг, что совпадает с данными других авторов [6].

Нейрофизиологический анализ выявил уменьшение выраженности эпилептиформной активности. При математическом картировании в частотном спектре зона пароксизмальной активности уменьшалась по сравнению с фоновым картированием в 1,8-2 раза. Амплитудное картирование свидетельствовало о снижении ирритативных проявлений стволовых структур на 75%. Феномена «насильственной нормализации» ЭЭГ Ландольта отмечено не было. В большинстве наблюдений генерализованная эпилептиформная активность замещалась фокальной. В 5 случаях после присоединения леветирацетама (кеппры) генерализованная эпилептиформная активность редуцировала до отдельных фокальных острых волн лобно-височной локализации. О нормализующем влиянии кеппры на ЭЭГ у больных эпилепсией сообщалось в литературе и ранее [5, 6, 16].

Представляет интерес наблюдавшееся в ходе исследования положительное влияние кеппры на поведение пациентов: отмечались субъективное улучшение самочувствия, а также уменьшение апатии, депрессии и сонливости.

Значительный эффект наблюдался при вторично-генерализованных и простых парциальных приступах.

Побочные эффекты возникли у 2 (5,1%) из 39 пациентов и не зависели от дозы препарата, они включали трудности засыпания и нарушение концентрации внимания.

Полученные данные в связи с небольшой выборкой больных и малой продолжительностью наблюдения (от 6 до 16 мес) следует считать предварительными.

Отсутствие приступов в период более 6 мес достигнуто в 10,3% наблюдений, уменьшение частоты приступов более чем на 50% - в 84,6%. Недостаточный эффект отмечен в 5,1% наблюдений. Полученные данные отражают несколько более высокую эффективность препарата по сравнению с показателями обзора [16, 25], проведенного на материале исследования 1400 пациентов с разными формами резистентной эпилепсии, где полная ремиссия была достигнута у 17,2% пациентов, уменьшение частоты приступов более чем на 50% - у 49%. Это частично может объясняться недостаточным сроком проспективного наблюдения. Ряд авторов [11, 27] обращают внимание на высокую эффективность кеппры в качестве дополнительного средства терапии труднокурабельной парциальной эпилепсии. По их данным, эффективность терапии кеппрой возрастала с увеличением суточной дозы.

При обобщении результатов собственного исследования и ранее опубликованных работ по применению леветирацетама (кеппры) в лечении эпилепсии можно сделать следующие выводы: препарат эффективен при всех типах приступов и формах эпилепсии. Наибольшая эффективность отмечена при простых парциальных и вторично-генерализованных приступах. Важен тот факт, что у большинства пациентов его действие проявляется уже при невысоких и средних терапевтических дозах.

Побочные эффекты возникали преимущественно в период титрования дозы и проявлялись в основном нарушением функции ЦНС. Применение леветирацетама (кеппры) в составе комплексной терапии труднокурабельной эпилепсии сопровождалось хорошей переносимостью, что согласуется с данными других исследователей [17].

Очень важным является то, что пациенты отмечали повышение качества жизни, связанное, вероятно, с нормотимическим и ноотропным действием препарата. Положительное влияние на аффективную сферу и поведение, а также хорошая переносимость препарата свидетельствуют о высокой эффективности леветирацетама (кеппры) в терапии симптоматической постинсультной эпилепсии.