Введение
Заболеваемость свищами заднего прохода в России составляет 1,2—2,8 случая на 10 тыс. населения в год [1]. Чаще всего данное патологическое состояние возникает у пациентов трудоспособного возраста (от 20 до 50 лет), что обусловливает его социальную значимость, а также необходимость эффективного и при этом безопасного лечения, в первую очередь в отношении развития явлений необратимой послеоперационной анальной инконтиненции.
Одним из методов сфинктеросберегающих малоинвазивных хирургических вмешательств является введение в свищевой ход фибринового клея, однако его эффективность у пациентов с интрасфинктерными и транссфинктерными свищами заднего прохода, захватывающими дистальную треть наружного сфинктера, без затеков и выраженных рубцовых изменений в области внутреннего свищевого отверстия колеблется в диапазоне от 26 до 78% [2—14].
С целью улучшения эффективности лечения пациентов со сложными свищами заднего прохода в мировой литературе предложено синхронное использование фибринового клея для пломбировки свищевого хода с парафистулярным введением мезенхимальных стволовых клеток (МСК), полученных из аутологичной жировой ткани [15—17]. Данный вид вмешательства демонстрирует высокую эффективность (заживление) и безопасность (отсутствие осложнений) метода, в связи с чем предметом настоящего систематического обзора и метаанализа является обобщение существующих данных, посвященных лечению сложных свищей заднего прохода при помощи стволовых клеток, полученных из аутологичной жировой ткани, в сочетании с пломбировкой свищевого хода фибриновым клеем [15—17].
Цель метаанализа — сравнить эффективность (заживление свища заднего прохода) и безопасность (частота осложнений) применения МСК в сочетании с пломбировкой свищевого хода фибриновым клеем и изолированного введения фибринового клея у пациентов со сложными свищами заднего прохода.
Материал и методы
Систематический обзор и метаанализ выполнены в соответствии с международными рекомендациями PRISMA (The preferred reporting items for systematic reviews and metaanalyses check list) [18] двумя независимыми исследователями. Поиск литературы осуществлялся в электронных базах данных eLibrary, PubMed и Cochrane Library, не имел ограничений по дате публикации и был завершен 22.07.2024. Поисковый запрос был следующим: «(((((((“mesenchymal stem cells”[MeSH Terms] OR (“mesenchymal”[All Fields] AND “stem”[All Fields] AND “cells”[All Fields]) OR “mesenchymal stem cells”[All Fields] OR (“stromal vascular fraction”[MeSH Terms] OR (“stromal”[All Fields] AND “vascular”[All Fields] AND “fraction”[All Fields]) OR “stromal vascular fraction”[All Fields]) OR (“stem cells”[MeSH Terms] OR (“stem”[All Fields] AND “cells”[All Fields]) OR “stem cells”[All Fields]) OR (“plant stems”[MeSH Terms] OR (“plant”[All Fields] AND “stems”[All Fields]) OR “plant stems”[All Fields] OR “stem”[All Fields] OR “microscopy, electron, scanning transmission”[MeSH Terms] OR (“microscopy”[All Fields] AND “electron”[All Fields] AND “scanning”[All Fields] AND “transmission”[All Fields]) OR “scanning transmission electron microscopy”[All Fields])) AND (“cell s”[All Fields] OR “cells”[MeSH Terms] OR “cells”[All Fields])) OR (“stem cells”[MeSH Terms] OR (“stem”[All Fields] AND “cells”[All Fields]) OR “stem cells”[All Fields] OR (“stem”[All Fields] AND “cell”[All Fields]) OR “stem cell”[All Fields]) OR “fat”[All Fields]) AND (“graft s”[All Fields] OR “grafted”[All Fields] OR “graftings”[All Fields] OR “transplantation”[MeSH Subheading] OR “transplantation”[All Fields] OR “grafting”[All Fields] OR “transplantation”[MeSH Terms] OR “grafts”[All Fields] OR “transplants”[MeSH Terms] OR “transplants”[All Fields] OR “graft”[All Fields])) OR (“graft s”[All Fields] OR “grafted”[All Fields] OR “graftings”[All Fields] OR “transplantation”[MeSH Subheading] OR “transplantation”[All Fields] OR “grafting”[All Fields] OR “transplantation”[MeSH Terms] OR “grafts”[All Fields] OR “transplants”[MeSH Terms] OR “transplants”[All Fields] OR “graft”[All Fields]) OR (“graft s”[All Fields] OR “grafted”[All Fields] OR “graftings”[All Fields] OR “transplantation”[MeSH Subheading] OR “transplantation”[All Fields] OR “grafting”[All Fields] OR “transplantation”[MeSH Terms] OR “grafts”[All Fields] OR “transplants”[MeSH Terms] OR “transplants”[All Fields] OR “graft”[All Fields]) OR (“transplantability”[All Fields] OR “transplantable”[All Fields] OR “transplantated”[All Fields] OR “transplantating”[All Fields] OR “transplantation”[MeSH Terms] OR “transplantation”[All Fields] OR “transplantations”[All Fields] OR “transplanted”[All Fields] OR “transplanting”[All Fields] OR “transplantation”[MeSH Subheading] OR “transplantation s”[All Fields] OR “transplanter”[All Fields] OR “transplanters”[All Fields] OR “transplantion”[All Fields] OR “transplants”[MeSH Terms] OR “transplants”[All Fields] OR “transplant”[All Fields]) OR (“graft s”[All Fields] OR “grafted”[All Fields] OR “graftings”[All Fields] OR “transplantation”[MeSH Subheading] OR “transplantation”[All Fields] OR “grafting”[All Fields] OR “transplantation”[MeSH Terms] OR “grafts”[All Fields] OR “transplants”[MeSH Terms] OR “transplants”[All Fields] OR “graft”[All Fields])) AND (“rectal fistula”[MeSH Terms] OR (“rectal”[All Fields] AND “fistula”[All Fields]) OR “rectal fistula”[All Fields] OR (“anal”[All Fields] AND “fistula”[All Fields]) OR “anal fistula”[All Fields])) OR (“cryptoglandular”[All Fields] AND (“fistula”[MeSH Terms] OR “fistula”[All Fields] OR “fistulas”[All Fields] OR “fistula s”[All Fields] OR “fistulae”[All Fields] OR “fistulaes”[All Fields])) OR ((“complex”[All Fields] OR “complex s”[All Fields] OR “complexant”[All Fields] OR “complexants”[All Fields] OR “complexated”[All Fields] OR “complexation”[All Fields] OR “complexations”[All Fields] OR “complexe”[All Fields] OR “complexed”[All Fields] OR “complexes”[All Fields] OR “complexing”[All Fields] OR “complexities”[All Fields] OR “complexity”[All Fields] OR “complexs”[All Fields]) AND (“rectal fistula”[MeSH Terms] OR (“rectal”[All Fields] AND “fistula”[All Fields]) OR “rectal fistula”[All Fields] OR (“anal”[All Fields] AND “fistula”[All Fields]) OR “anal fistula”[All Fields])) OR (“rectal fistula”[MeSH Terms] OR (“rectal”[All Fields] AND “fistula”[All Fields]) OR “rectal fistula”[All Fields] OR (“fistula”[All Fields] AND “ano”[All Fields]) OR “fistula in ano”[All Fields]) OR (“rectal fistula”[MeSH Terms] OR (“rectal”[All Fields] AND “fistula”[All Fields]) OR “rectal fistula”[All Fields])) AND (humans[Filter])», «мезенхимальные стволовые клетки», «стволовые клетки», «стромально-васкулярная фракция», «свищ заднего прохода», «криптогландулярный свищ».
Из запроса были исключены исследования на детях и животных, языковые ограничения не использовали. В отобранных статьях проводили поиск по библиографическим ссылкам на предмет не найденных при первоначальном поиске исследований. В систематический обзор и метаанализ литературы были включены полнотекстовые статьи, в которых описаны результаты рандомизированных клинических исследований, посвященных сравнению местного применения МСК в сочетании с пломбировкой свищевого хода фибриновым клеем и изолированного введения фибринового клея у больных со свищом заднего прохода.
Получение данных
Интересующими данными в группах сравнения были: пол, возраст, источник, тип и концентрация МСК, методика применения стволовых клеток, заживление свища заднего прохода к сроку первичной/вторичной контрольных точек и к концу срока наблюдения, послеоперационные осложнения (частота формирования абсцессов), частота развития рецидива заболевания.
Статистический анализ
Статистическую обработку данных при сравнении групп во включенных в метаанализ исследованиях выполняли в программе Review Manager 5.4.1 for MacOS. Суммарное значение дихотомических данных описывали с 95% доверительным интервалом (ДИ) в виде отношения шансов (ОШ). При p<0,05 различия в сравниваемых показателях считали статистически значимыми.
Результаты поиска
В общей сложности были найдены 9489 публикаций (рис. 1). Первым этапом были исключены неполнотекстовые публикации, исследования на животных и с участием детей, обзоры литературы. При дальнейшем скрининге исключены исследования, не соответствующие критериям включения (130) и метаанализы (4). Среди отобранных рандомизированных клинических исследований одно было исключено по причине применения в группе сравнения другого метода лечения (перевязка свищевого хода в межсфинктерном пространстве — LIFT) [19], еще одно было исключено по причине сравнения различных доз МСК как изолированного лечения свища заднего прохода [20]. При проведении поиска в библиографических данных исследований, включенных в метаанализ, не было найдено дополнительных статей.
Рис. 1. Алгоритм поиска и отбора литературы для метаанализа.
Таким образом, в метаанализ были включены 3 рандомизированных клинических исследования [15—17]. Их характеристика представлена в таблице.
Характеристика исследований, сравнивающих применение стволовых клеток, полученных из аутологичной жировой ткани, в сочетании с пломбировкой свищевого хода фибриновым клеем и изолированное применение фибринового клея у пациентов со сложными свищами заднего прохода
| Первый автор | Год | Страна | Характеристика | Срок наблюдения (мес) | Метод лечения | Общее число пациентов | Число пациентов по группам | М/Ж | Возраст (годы) M±SD | Оценка заживления — срок первичной контрольной точки (нед) | Заживление свища к сроку первичной контрольной точки | Оценка заживления — срок вторичной контрольной точки (нед) | Заживление свища к сроку вторичной контрольной точки* | Заживление свища к концу срока наблюдения* | Рецидив* |
| D. Garcia- Olmo [15] | 2009 | Испания | РКИ многоцентровое | 12 | МСК + фибриновый клей | 35 | 17 | н/д | 42,64±10,93 | 8 | 12/17 (71%) | н/д | н/д | н/д | н/д |
| фибриновый клей | 18 | н/д | 43,99±8,97 | 3/18 (17%) | н/д | н/д | н/д | н/д | |||||||
| M. Herreros [16] | 2012 | Испания | РКИ слепое многоцентровое (исследователь) | 12 | МСК + фибриновый клей | 119 | 60 | 36/24 | 47,27±12,27 | 12 | 23/60 (38,33%) | 24—26 | 26/60 (43,3%) | 24/46 (52,4%) | 4/42 (10%) |
| фибриновый клей | 59 | 44/15 | 50.85±12,51 | 9/59 (15,25%) | 22/59 (37,3%) | 19/53 (37,3%) | 0/51 (0%) | ||||||||
| M. Garcia- Arranz [17] | 2019 | Испания | РКИ двойное слепое многоцентровое (хирург, исследователь) | 24 | МСК + фибриновый клей | 44 | 23 | 16/7 | 50,1±10,7 | 16 | 7/23 (30,4%) | 52 | 11/20 (55,0%) | 10/20 (50,0%) | 1/20 (5%) |
| фибриновый клей | 21 | 14/7 | 50,86±9,64 | 9/21 (42,9%) | 12/19 (63,1%) | 5/19 (26,3%) | 7/19 (37%) |
Примечание. * — часть пациентов не были прослежены авторами публикаций. М/Ж — мужчины/женщины; МСК — мезенхимальные стволовые клетки; РКИ — рандомизированное контролируемое испытание; M±SD — среднее значение ± стандартное отклонение; н/д — нет данных.
Характеристика свищей заднего прохода у пациентов, включенных в исследования
Во все исследования [15—17] включены пациенты, у которых по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов малого таза и клинического осмотра диагностирован сложный свищ заднего прохода.
D. Garcia-Olmo и соавт. [15] считали свищ сложным, если наряду с наличием диагностированного свищевого хода присутствует хотя бы один критерий, определенный American Society of Colon and Rectal Surgeons [21]: 1) при физикальном осмотре свищевой ход не выявляется в перианальной области; 2) при зондировании свищевой ход идет параллельно прямой кишке; 3) имеется сопутствующая недостаточность анального сфинктера; 4) была, по крайней мере, одна предшествующая операция, проведенная по поводу свища заднего прохода (иссечение свищевого хода или низведение лоскута); 5) супрасфинктерный свищевой ход (согласно классификации A. Parks и соавт. [22]); 6) наличие болезни Крона в анамнезе; 7) ректовагинальный свищ.
M. Herreros и соавт. [16] степень сложности свища оценивали по разработанной исследователями балльной шкале, основанной на пяти позициях: количество наружных свищевых отверстий, наличие внутреннего свищевого отверстия, тип свищевого хода согласно классификации A. Parks и соавт. [22], наличие и размер затеков вдоль свищевого хода, признаки формирования абсцесса. Чем выше количество баллов, тем свищ считается сложнее.
M. Garcia-Arranz и соавт. [17] сложный свищ заднего прохода определяли по соответствию хотя бы одному из указанных критериев: сопутствующая недостаточность анального сфинктера, экстрасфинктерный/супрасфинктерный/высокий транссфинктерный свищевой ход согласно классификации A. Parks и соавт. [22].
Стоит отметить, что в публикации D. Garcia-Olmo и соавт. (2009) исследователи включали не только криптогландулярные свищи, но и свищи, ассоциированные с болезнью Крона, а также ректовагинальные свищи [15]. Данная когорта пациентов соответствовала критериям исключения и, таким образом, не была анализирована. В свою очередь в публикации M. Herreros и соавт. (2012) исследователи выделяли группу изолированного применения МСК в лечении свища заднего прохода, что также не соответствовало критериям включения [16].
Процесс культивирования мезенхимальных стволовых клеток
Пациентам, включенным в группу лечения при помощи МСК и фибринового клея, был проведен забор жировой ткани под местной анестезией через 2 нед после рандомизации. Стволовые клетки были выделены из аспирированной жировой ткани следующим образом [23—25]. Ткань промывали физиологическим раствором с фосфатным буфером и обрабатывали коллагеназой в течение 30 мин при температуре 37 °C. Ферментативную активность останавливали добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, затем смесь центрифугировали при относительной центробежной силе, равной 300 g, в течение 10 мин. Клеточный осадок обрабатывали хлоридом аммония для лизиса эритроцитов, промывали и суспендировали в модифицированной среде Eagle’s Medium от Dulbecco, содержащей 4 мм L-глютамина, 4500 мг/л глюкозы, 1 мМ пирувата натрия и 1500 мг/л бикарбоната натрия, с дополнительным введением в полученный раствор 10% фетальной бычьей сыворотки [15—16], а в исследовании M. Garcia-Arranz и соавт. они использовали культуральную среду на основе лизата тромбоцитов человека вместо сыворотки [17]. Безопасность применения лизата тромбоцитов человека для культивирования МСК по сравнению с использованием фетальной бычьей сыворотки подтверждена несколькими исследованиями [26, 27]. Доказано, что использование лизата увеличивает выход МСК из жировой ткани, а также сокращает время их размножения [27, 28]. Через нейлоновую сетку толщиной 40 мкм высевали клетки с плотностью 2—3·104 клеток/см2 и культивировали при 37°C и 5% CO2. Когда количество клеток достигало приблизительно 90%, их отделяли с помощью трипсинизации и повторно высевали с плотностью 1·103 клеток/см2. Культивирование и размножение клеток продолжались до тех пор, пока не было получено их необходимое количество для имплантации. Наконец, клетки промывали фосфатным буфером, трипсинизировали и центрифугировали. Затем их гранулы ресуспендировали в стерильном растворе лактата Рингера, содержащем 1% раствор человеческого альбумина, в определенной (необходимой) концентрации объемом 2 мл. Полученная клеточная суспензия подвергалась криоконсервации в отдельных пробирках до момента оперативного вмешательства.
Методика проведения оперативного вмешательства
Для пломбировки свищевого хода использовался испанский производственный фибриновый клей на основе человеческого фибриногена, бычьего апротинина и человеческого тромбина в дозе 2—5 мл из расчета 1 мл на 4 см2 поверхности свищевого хода во всех исследованиях [15—17].
Оперативное вмешательство проводили в условиях дневного стационара согласно следующим этапам: идентификация свищевого хода с визуализацией внутреннего свищевого отверстия; обработка (выскабливание) свищевого хода и межсфинктерного пространства; ушивание внутреннего свищевого отверстия; пломбировка свищевого хода фибриновым клеем. Для пациентов, рандомизированных в группу МСК + фибриновый клей, в дополнение к шагам 1—3, описанным выше, были выполнены следующие этапы: приготовление клеточной суспензии с немедленным ее использованием; введение МСК в стенки свищевого хода при помощи длинной тонкой иглы, при этом 1/2 клеточной суспензии вводили в межсфинктерное пространство и вокруг внутреннего свищевого отверстия, а другую 1/2 — в стенки свищевого хода по направлению к наружному свищевому отверстию парафистулярно на глубину не более 2 мм.
Стоит отметить, что M. Herreros и соавт. [16] пациентам, рандомизированным в группу изолированного применения фибринового клея, выполняли оперативное вмешательство подобно группе МСК + фибриновый клей с заменой введения клеточной суспензии введением плацебо (физиологический раствор объемом 5 мл). M. Garcia-Arranz и соавт. [17] проводили оперативное вмешательство согласно утвержденному протоколу [24], по которому наряду со стандартным методом визуализации и обработки свищевого хода 1/2 дозы МСК вводили вокруг внутреннего свищевого отверстия, а другую 1/2 — через наружное свищевое отверстие в стенки свищевого хода.
Результаты
Проанализированы данные о 198 пациентах, из которых 100 (50,5%) получали лечение МСК в сочетании с пломбировкой свищевого хода фибриновым клеем, а у 98 (49,5%) имело место изолированное применение фибринового клея. Структура описания результатов метаанализа представлена на рис. 2.
Рис. 2. Структура описания метаанализа.
Рис. 2. Оценка риска смещения в исследованиях, сравнивающих применение стволовых клеток, полученных из аутологичной жировой ткани, в сочетании с пломбировкой свищевого хода фибриновым клеем и изолированное применение фибринового клея у пациентов со свищами заднего прохода (в соответствии с Cochrane risk of bias check list).
Оценка качества исследований была проведена в соответствии с Cochrane risk of bias check list [29]. Установлено, что по методу рандомизации, распределению пациентов по группам и отчетности в исследованиях определялся низкий риск отклонения результатов в 100% публикаций [15—17]. В свою очередь по критериям ослепления исполнителей и исследователей в 66,7% публикаций [15—16], а также неполного описания результатов лечения в 100% публикаций [15—17] был выявлен высокий риск предвзятости, что ставит под сомнение качество включенных в метаанализ исследований (рис. 3).
Сравнение на однородность
Статистически значимых различий по полу и возрасту в сравниваемых группах выявлено не было (ОШ=0,65; 95% ДИ 0,32—1,34; p=0,29; ОШ = –2,30; 95% ДИ –5,45—0,85; p=0,72) (рис. 4).
Результаты лечения
Частота развития послеоперационных осложнений
Различий между группами сравнения в отношении частоты развития послеоперационных осложнений (формирования абсцесса) не установлено (ОШ=0,91; 95% ДИ 0,13—6,58; p=0,93) (рис. 3).
Рис. 3. Метаанализ частоты развития абсцессов в послеоперационном периоде.
Частота заживления свищевого хода к сроку первичной контрольной точки
При оценке заживления свищей заднего прохода к сроку первичной контрольной точки (от 8 до 16 нед) статистически значимых различий в сравниваемых группах отмечено не было (ОШ=2,73; 95% ДИ 0,59—12,60; p=0,20) (рис. 4).
Рис. 4. Метаанализ заживления свищевого хода к сроку первичной контрольной точки.
Частота повторного хирургического вмешательства
В результате метаанализа частоты повторного хирургического вмешательства было установлено, что по изучаемому показателю сравниваемые группы были сопоставимы (ОШ=0,40; 95% ДИ 0,02—7,70; p=0,54) (рис. 5).
Рис. 5. Метаанализ частоты повторного хирургического вмешательства.
Частота заживления свищевого хода к сроку вторичной контрольной точки
Статистически значимых различий в отношении заживления свищевого хода к сроку вторичной контрольной точки (от 24 до 52 нед) в группах сравнения отмечено не было (ОШ=1,11; 95% ДИ 0,59—2,10; p=0,74) (рис. 6).
Рис. 6. Метаанализ заживления свищевого хода к сроку вторичной контрольной точки.
Частота заживления свищевого хода к концу срока наблюдения
Частота заживления свищей к концу срока наблюдения (от 12 до 24 мес) оказалась статистически значимо выше в группе использования МСК в сочетании с пломбировкой свищевого хода фибриновым клеем по сравнению с изолированным применением фибринового клея (ОШ=2,15; 95% ДИ 1,08—4,29; p=0,03) (рис. 7).
Рис. 7. Метаанализ заживления свищевого хода к концу срока наблюдения.
Частота развития рецидива свища заднего прохода
По показателю частоты развития рецидива свища заднего прохода сравниваемые группы были сопоставимы (ОШ=0,94; 95% ДИ 0,01—120,61; p=0,98) (рис. 8).
Рис. 8. Метаанализ частоты рецидива свища заднего прохода.
Ограничения метаанализа
Ограничениями проведенного метаанализа являются: применение различной концентрации МСК (от 2·107 до 10·107 клеток/мл); различные способы культивирования МСК; неполнота описания данных для сравнения групп на однородность; различное понимание термина «заживление»; разные периоды наблюдения, в которые оценивали заживление свища заднего прохода: срок первичной контрольной точки — от 8 до 16 нед, срок вторичной контрольной точки — от 24 до 52 нед, конец срока наблюдения — от 12 до 24 мес; отсутствие расшифровки терминов «неэффективность методики» и «рецидив свища заднего прохода»; небольшие когорты пациентов в сравниваемых группах [15, 17]; использование плацебо (введение 5 мл физиологического раствора вокруг свищевого хода вместо введения МСК) в сочетании с пломбировкой свищевого хода фибриновым клеем [16]; разная техника обработки свищевого хода во включенных в исследование центрах [16]; высокий риск отклонения результатов по критериям ослепления исполнителей и исследователей в 66,7% публикаций [15—16], а также неполного описания результатов лечения в 100% публикаций [15—17].
Обсуждение
Дополнительное парафистулярное введение МСК является новой альтернативой традиционным оперативным вмешательствам для лечения пациентов со свищами заднего прохода [15—17, 30—35]. Существует множество теорий о механизме действия МСК, однако единой концепции не разработано. Известно, что МСК обладают иммуномодулирующим, антиапоптотическим и противовоспалительным действием, стимулируют рост и дифференцировку клеток, а также ангиогенез в месте повреждения [36]. МСК, введенные в воспаленные ткани вокруг свищевого хода, индуцируют иммуносупрессивную активность [15] за счет угнетения активированных лимфоцитов [37]. Также МСК имеют способность к экспрессии матриксных белков [15], специфической дифференцировке [38], которая обеспечивается индуктивными сигналами, инициированными высвобождаемыми лимфоцитами цитокинами или клеточным контактом между лимфоцитами и стволовыми клетками [37], ввиду чего не формируются аномальные структуры, а вновь образованная ткань на месте повреждения (очага хронического воспаления) практически не отличается от ткани, источником которой не являются МСК [15].
В конечном итоге каскад реакций организма на введение МСК приводит к улучшению частоты заживления свища заднего прохода в сочетании с пломбировкой свищевого хода фибриновым клеем [15—17] практически вдвое, что доказано в результате метаанализа. Частота заживления сложных свищей заднего прохода в группе применения МСК + фибринового клея в долгосрочном периоде наблюдения (от 12 до 24 мес) составила 50—52,4% в противовес частоте заживления в группе изолированного применения фибринового клея — 26,3—37,3% (ОШ=2,15; 95% ДИ 1,08—4,29; p=0,03). Это, по-видимому, связано с тем, что эффективность МСК не снижается с течением времени [39, 40], что подтверждено отсутствием статистически значимых различий между заживлением сложных свищей заднего прохода к сроку первичной (от 8 до 16 нед) и вторичной (от 24 до 56 нед) контрольных точек. Необходимо отметить, что в исследовании D. Garcia-Olmo и соавт. [15] была доказана наибольшая эффективность применения МСК в сочетании с пломбировкой свищевого хода фибриновым клеем у пациентов со сложными свищами (p=0,001), что, несомненно, расширяет границы использования данного метода лечения.
В проанализированных исследованиях отсутствует стандартизированный подход к оценке сложности свища, алгоритму культивирования МСК, способу обработки свищевого хода, методу оперативного вмешательства, в том числе к способу введения МСК и их концентрации [15—17]. В нашей стране Ассоциацией колопроктологов России разработаны клинические рекомендации, которые регламентируют классификацию свищей заднего прохода по группе признаков: наличию/отсутствию наружного свищевого отверстия, локализации внутреннего свищевого отверстия, расположению свищевого хода по отношению к наружному анальному сфинктеру [1], что не только подчеркивает степень сложности свища заднего прохода, но и во многом определяет дальнейшую тактику оперативного лечения.
M. Garcia-Arranz и соавт. [17] утверждают, что тщательное выскабливание свищевого хода улучшает результаты лечения свищей заднего прохода при помощи введения фибринового клея. При этом объективные данные не были предоставлены в публикации. Использование данного метода обработки свищевого хода привело к повышению частоты заживления свища заднего прохода, но не обеспечило долгосрочного эффекта. Этот факт может быть обусловлен сохранением воспалительного процесса в области свища, что влечет за собой повышение частоты рецидивов в указанной группе. Таким образом, использование МСК в сочетании с фибриновым клеем может приводить к улучшению результатов лечения, а МСК подтверждает свою эффективность.
Решение о выборе дозы МСК для лечения пациентов со сложными свищами заднего прохода принимали на основании результатов исследований, проведенных ранее на животных. Некоторые исследования демонстрируют взаимосвязь между концентрацией МСК и эффективностью лечения, однако четкой зависимости полученного результата от дозы МСК нет [41—43], что подтверждается не только в исследовании M. Garcia-Arranz и соавт. [17], а также в исследовании S. Choi и соавт. [20], которые проводили лечение свищей заднего прохода изолированно парафистулярным введением МСК.
На сегодняшний день нет четких рекомендаций касательно максимально возможного количества инъекций МСК для достижения полного выздоровления пациентов. В исследованиях, включенных в метаанализ [15—17], сообщается об успехе лечения даже после введения одной дозы МСК.
Согласно результатам проведенного метаанализа, частота послеоперационных осложнений, а именно формирования абсцесса, в группе МСК + фибриновый клей (до 6%) не имела статистически значимых различий в сравнении с таковой в группе изолированного введения фибринового клея (до 9,5%) (ОШ=0,91; 95% ДИ 0,13—6,58; p=0,93), что доказывает безопасность применения новой методики.
Необходимо подчеркнуть, что во всех исследованиях употребляли термин «рецидив», однако ни в одной из публикаций нет его определения. По изучаемому показателю сравниваемые группы были сопоставимы (ОШ=0,94; 95% ДИ 0,01—120,61; p=0,98) — от 5 до 10% в группе МСК + фибриновый клей, от 0 до 37% в группе изолированного применения фибринового клея.
В двух из трех публикаций [16—17] проводили исследование функции запирательного аппарата прямой кишки (ЗАПК) до и после операции при помощи шкалы Wexner [44], однако объективных данных для сравнения показателей не было продемонстрировано. Объяснение полученных сведений состоит в том, что сравниваемые методы лечения свищей являются малоинвазивными и не затрагивают структуры ЗАПК.
Во всех публикациях оценивали качество жизни до и после операции: в исследованиях D. Garcio-Olmo и соавт. [15] и M. Garcia-Arranz и соавт. [17] — по шкале SF-12 [45], в исследовании M. Herreros и соавт. [16] — по шкале SF-36Q [46]. При этом объективные данные не были представлены. Авторы пришли к выводу о том, что статистически значимых различий изменения качества жизни при использовании сравниваемых методов лечения свищей выявлено не было, однако наблюдалось незначительное улучшение показателей у пациентов, рандомизированных в группу МСК + фибриновый клей.
Резюмируя вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что применение стволовых клеток, полученных из аутологичной жировой ткани, является перспективным направлением в лечении свищей заднего прохода. Преимуществами использования МСК являются: простая техника оперативного вмешательства с минимальными неудобствами для пациента, возможность проведения вмешательства в условиях дневного стационара, практически неиссякаемый запас стволовых клеток при получении их из жировой ткани (при условии достаточного развития подкожно-жировой клетчатки), возможность неоднократного введения МСК пациентам со свищами заднего прохода.
Заключение
Применение стволовых клеток, полученных из аутологичной жировой ткани, является эффективной и безопасной процедурой для лечения пациентов со свищом заднего прохода, однако наличие существенных ограничений в представленном метаанализе заставляет осторожно относиться к полученным результатам и требует проведения дальнейших исследований.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Хрюкин Р.Ю., Мантурова Н.Е.
Сбор и обработка материала — Хрюкин Р.Ю., Брагина А.С., Аносов И.С., Васильев В.С., Татаурщикова Н.С., Мантурова Н.Е.
Статистическая обработка данных — Хрюкин Р.Ю.
Написание текста — Хрюкин Р.Ю., Брагина А.С., Аносов И.С.
Редактирование — Ачкасов С.И., Васильев В.С., Мантурова Н.Е.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — Khryukin R.Yu., Manturova N.E.
Data collection and processing — Khryukin R.Yu., Bragina A.S., Anosov I.S., Vasilyev V.S., Tataurshchikova N.S., Manturova N.E.
Statistical processing of the data — Khryukin R.Yu.
Text writing — Khryukin R.Yu., Bragina A.S., Anosov I.S.
Editing — Achkasov S.I., Vasilyev V.S., Manturova N.E.