Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и колоректальный рак (КРР) являются основными причинами смертности в развитых и развивающихся странах мира [1]. Так, в 2022 г. смертность от болезней системы кровообращения в Российской Федерации составила около 570:100 000 среди взрослого населения, что превышает аналогичные показатели в странах Европейского союза и Японии в 3 раза. Особое внимание обращают ежегодные показатели смертности от ССЗ, достигающие 18 млн человек, при этом 15,3 (85%) млн погибают вследствие ССЗ атеросклеротического генеза [2]. Наибольший вклад в структуру смертности вносят такие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, как поражение аорты, коронарных артерий, брахиоцефальных и интракраниальных сосудов, артерий нижних конечностей [3].

По данным Международного агентства по изучению рака (IARC), онкологический диагноз в 2019 г. был поставлен более чем 19 млн человек, а в 2020 г. рак стал второй по значимости причиной смерти, на долю которой пришлось 9,6 млн случаев. КРР является третьей по распространенности локализацией рака и второй по значимости причиной смертности от рака в мире: в 2020 г. было зарегистрировано 1,93 млн новых случаев [4].

В настоящее время ввиду присутствия как генетических, так и экологических факторов развитие КРР и ССЗ у одного пациента, особенно старше 75 лет, не может быть полностью объяснено одной этиологической причиной, поскольку считается многофакторным: от недиагностированных своевременно вышеуказанных патологических состояний до плохой приверженности лечению [5—9].

Ранняя диагностика и высокотехнологичные достижения в онколечении значительно улучшили выживаемость при КРР в последние годы. Из-за увеличения продолжительности жизни выживших после КРР и, соответственно, повышения их возраста наблюдается более заметное совпадение между ССЗ и КРР у одного пациента. ССЗ становятся причиной смерти многих пациентов старше 75 лет, выживших после КРР, конкурируя с его рецидивом [5]. У пациентов с КРР смертность от «нераковых» причин примерно на 50% выше, чем в нормальной популяции, у значительной части этих пациентов сообщается о ССЗ [6]. Однако связь между ССЗ и КРР полностью не охарактеризована, и послеоперационное наблюдение преимущественно сосредоточено на рецидивах рака, не связанных с ССЗ.

Недавно проведенные работы показали важность кишечной микробиоты в борьбе с КРР и ССЗ [8—10]. Так, у людей с мультифокальным атеросклерозом микробиом кишечника отличается от микробиома здоровых людей более высокими концентрациями в их фекальных пробах Collinsella, Streptococcus и Enterobacteriaceae (включая Escherichia coli, Enterobacter aerogenes и Klebsiella spp.) [8]. Идентификация опухолеспецифических микробов, присутствующих в образцах фекалий и отсутствующих у здоровых людей [11—13], побуждает исследовать их точную роль в этиологии КРР и ССЗ. Энтеротоксические штаммы Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Enterococcus faecalis и Streptococcus gallolyticus являются кандидатами на роль ассоциированных с опухолью микробных видов и могут рассматриваться в качестве причинно-следственной связи прогрессирования КРР и ССЗ [14, 15]. В данный момент крайне важно разработать новые стратегии профилактики и скрининга ССЗ и КРР как наиболее часто встречаемых нозологий у одного пациента.

Пожилой возраст является независимым предиктором развития периоперационных осложнений [6]. Пожилые онкокардиологические пациенты часто не получают оптимального лечения, и у них, как правило, худшие хирургические результаты. Поскольку у таких пациентов наблюдаются разнообразные симптомы заболеваний, индивидуализированная комплексная предоперационная оценка, учитывающая исходный статус сопутствующих кардиоваскулярных нозологий, а также мультидисциплинарная стратегия должны гарантировать соответствующее лечение и реабилитацию на всех этапах хирургического периода для пожилых пациентов [5].

В представленном клиническом наблюдении мы описываем случай успешного этапного радикального кардиохирургического и онкологического лечения у пациента старше 75 лет с коморбидной патологией аорты и КРР с интраоперационным анализом микробиоты кишечника.

Клиническое наблюдение

Пациент М., 1945 года рождения, поступил в Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского в ноябре 2022 г. для кардиохирургического гибридного лечения с диагнозом: атеросклероз аорты, коронарных, сонных артерий. Синдром мегааорты. Аневризма восходящей аорты, дуги и нисходящей аорты. Относительная аортальная недостаточность II степени. Дислипидемия. Артериальная гипертензия II ст. Нарушение ритма сердца и проводимости: пробежки наджелудочковой тахикардии, пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, неполная блокада левой ножки пучка Гиса. CHADS-VASC2 4 балла, HAS-BLED 2 балла. Хроническая сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса левого желудочка. Недостаточность кровообращения II функционального класса (NYHA). Избыточная масса тела (индекс массы тела 29). Хроническая болезнь почек II ст. Варикозное расширение вен нижних конечностей. 15.11.22 (оперирующий хирург член-корреспондент РАН Э.Р. Чарчян) в условиях циркуляторного ареста, антеградной бигемисферальной перфузии головного мозга и гипотермии 28 °C было выполнено протезирование восходящего отдела, дуги аорты, стентирование нисходящего отдела грудной аорты гибридным протезом «МедИнж» Мягкий хобот слона 30 мм по методике frozen elephant trunk с реимплантацией брахиоцефальных ветвей на единой площадке в синтетический протез Perouse Polythese 28 мм. Послеоперационный период протекал без грубых сердечно-сосудистых и общехирургических осложнений. На 10-е сутки в удовлетворительном состоянии пациент был выписан из клиники. При динамическом наблюдении в январе 2023 г. по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости выявлена МР-картина образования сигмовидной кишки с признаками распространения в окружающую клетчатку (рис. 1). По данным МСКТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием от января 2023 г. данных, подтверждающих отдаленные метастазы, не выявлено. При плановой колоноскопии от января 2023 г. на 26 см от зубчатой линии выявлено циркулярно расположенное экзофитное образование, суживающее просвет кишки. При гистологическом исследовании в новообразовании сигмовидной кишки диагностирована умеренно-дифференцированная аденокарцинома. Онкомаркеры от февраля 2023 г.: CA 199—337 ед/мл, раковый эмбриональный антиген 15,3 нг/мл. С учетом сопутствующей сердечно-сосудистой патологии перед подготовкой к онкохирургической операции пациенту дополнительно были проведены консультация кардиолога с оценкой анализов крови на метаболические и сердечные биомаркеры, суточного мониторирования электрокардиограммы и артериального давления, эхокардиографии, дуплексное сканирование брахиоцефальных ветвей дуги аорты и вен нижних конечностей. В марте 2023 г. в Российском научном центре хирургии им. Б.В. Петровского (оперирующий хирург д.м.н. А.Л. Беджанян) была выполнена лапароскопическая обструктивная резекция нисходящей ободочной кишки с формированием концевой десцендостомы. Интраоперационно: в брюшной полости выраженный спаечный процесс между петлями тонкой кишки, большим сальником и передней брюшной стенкой. При ревизии в левой подвздошной области определяется опухолевидное плотное новообразование протяженностью около 3—4 см. Опухоль фиксирована в левой подвздошной области с вовлечением париетальной брюшины и двух петель тонкой кишки. Учитывая возраст пациента, характер сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, риск гипоперфузии мешкишечного анастомоза, принято решение об обструктивной резекции с формированием концевой десцендостомы. Общая продолжительность операции составила 5 ч. Ранний послеоперационный период протекал без гемодинамически значимых сердечно-сосудистых и общехирургических осложнений. На всех этапах госпитального периода проводилась плановая кардиальная, антибактериальная, противовоспалительная, гастропротективная, прокинетическая, антикоагулянтная терапия, инфузионная коррекция водно-электролитного баланса. Уровень высокочувствительного тропонина I исходно и в ранних сроках послеоперационного периода без отрицательной динамики. Стул получен на 3-и сутки после операции, в удовлетворительном состоянии, пациент выписан из клиники на 7-е сутки. Получены результаты анализа исходно фекалий и интраоперационного интерстициального кишечного содержимого (рис. 2—5): противовоспалительный потенциал представителей кишечной микробиоты составил 46,08, провоспалительный потенциал — 6,11, патогенный потенциал — 0,17 (см. рис. 2). На основании полученных данных анализа интерстициальной кишечной микробиоты пациенту был рекомендован курс пробиотиков.

Рис. 1. МР-картина образования сигмовидной кишки с признаками распространения в окружающую клетчатку и регионарной лимфаденопатией.

Рис. 2. Функциональный потенциал представителей кишечной микробиоты.

Рис. 3. Представители кишечной микробиоты.

Рис. 4. Патогенная нагрузка.

Рис. 5. Итоговые результаты потенциала представителей кишечной микробиоты.

Обсуждение

Актуальным и принципиально новым является исследование роли микробиома кишечника при КРР и хронических сердечно-сосудистых заболеваниях у одного пациента. Многие распространенные злокачественные онкологические заболевания и кардиоваскулярные нозологии поддаются профилактике за счет активного внедрения глобального партнерства для решения проблем общественного здравоохранения, профилактических программ с адекватными ресурсами и согласованными действиями [8—12].

В настоящее время популяционный колоноскопический скрининг и лечение способствуют снижению заболеваемости КРР, на долю которого приходится от 8 до 10% новых клинических случаев во всем мире. Однако все еще наблюдается тенденция к росту смертности от КРР с ежегодной летальностью от 8 до 9% [5, 6]. Поиск принципиально новых представлений о патофизиологии КРР имеет важное значение для разработки эффективных стратегий лечения этого онкозаболевания. Идентификация опухолеспецифических микробов, присутствующих в образцах слизистой оболочки и/или фекалий и отсутствующих у здоровых людей, побуждает исследовать их точную роль в этиологии заболевания.

В последние годы метагеномное секвенирование подтвердило, что микробиота кишечника участвует в патогенезе таких сердечно-сосудистых заболеваний, как атеросклероз, артериальная гипертония, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность и что возникновение и развитие ССЗ, в том числе атеросклеротических, тесно связаны с изменениями в составе и структуре микроэкологии кишечника [8, 9, 11]. Существование бактерий в атеросклеротических бляшках и аневризмах аорты является убедительным обоснованием для изучения связи микробов с этими заболеваниями. Хотя между здоровыми и больными пациентами обнаруживаются различия в микробном составе и разнообразии, конкретные бактерии и их потенциальные механизмы остаются неясными.

У нашего пациента по результатам анализа интестинальной кишечной микробиоты выявлены высокие значения Bacteroides, Bifidobacterium, Lactobacillus, Desulfovibrio, Clostridium-sensu-stricto-1, Enterobacter, Peptostreptococcus, Escherichia/Shigella, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, которые в значительной степени ассоциированы с «плохим здоровьем» кишечника и связаны с метаболическими нарушениями и воспалительными процессами, в том числе участвуют в патогенезе эндокардита. Некоторые из вышеперечисленных бактерий, вырабатывая ряд нейротоксичных молекул, сосуществуют в симбиозе с хозяином и обеспечивают устойчивость к патогенным бактериям, создавая благоприятную среду для колонизации строгих анаэробов и их доминирования. По своей природе часть из них устойчива к большинству антибиотиков.

В нашем клиническом случае выявлены низкие значения Roseburia, являющейся важным представителем микробиома здорового кишечника за счет своих противовоспалительных свойств, как основного источника энергии для клеток желудочно-кишечного тракта. Полученные нами результаты в рамках 16S рРНК секвенирования подчеркивают повышенную настороженность в отношении воспалительных процессов и новообразований в кишечнике, а также в развитии патологических изменений со стороны ССЗ, таких как липометаболизм, метаболический синдром, ожирение [16].

Мы считаем, что для профилактики и лечения функциональных расстройств органов пищеварения и коморбидных ССЗ «ослабленному» пациенту старше 75 лет с коморбидной СС патологией и прооперированному по поводу КРР необходимо продолжать кардиальную терапию, а также восстанавливать микробиоциноз кишечника на фоне дисбиотических состояний, что позволит оказать иммуномодулирующее действие на его организм не только за счет коррекции дисбиоза, но и посредством подавления воспаления, улучшения обменных процессов и самочувствия, прежде всего, благодаря увеличению спектра и популяции полезных бактерий.

Заключение

Накапливающиеся данные показывают, что микробиота кишечника играет значительную роль в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Микробиота кишечника сама по себе поддерживает здоровье хозяина и гомеостаз кишечника, что в свою очередь способствует инициированию и прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний и КРР путем регулирования воспаления, иммунитета и окислительного стресса. Будущие исследования с использованием метагеномики могут выявить потенциальные функциональные бактерии и метаболомику, чтобы определить дифференциальные метаболиты, ответственные за развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний и КРР у одного пациента. Кроме того, включение транскриптомных и протеомных исследований будет способствовать определению основного механизма роли кишечной микробиоты в этиологии и патогенезе этих коморбидных нозологий. Манипулирование диетой, пробиотики и пребиотики, которые регулируют состав и функцию микробиоты кишечника, на наш взгляд, могут быть полезными терапевтическими стратегиями для пациентов старше 75 лет с коморбидными ССЗ и КРР, которым выполняется этапное лечение на площадке многопрофильного хирургического стационара.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке Министерства образования и науки РФ (FURG-2023-0002).

Funding. This study was not supported by any external sources of funding.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Все авторы подтверждают соответствие своего авторства согласно международным критериям ICMJE.