Введение
Проблема персонализации лечения пациентов с распространенными соматическими заболеваниями неразрывно связана не только с личным опытом врача, но и с применением специальных методов статистического анализа. С одной стороны, в клинической практике традиционно пытались понять, почему, казалось бы, в однородной группе пациентов при использовании одного и того же метода лечения его эффективность была разной, в связи с чем предпринимались попытки связать особенности исходного состояния больного с достигнутым терапевтическим результатом. С другой стороны, современная статистика обладает большим арсеналом вычислительных методов, которые позволяют с высокой степенью достоверности найти закономерности между степенью эффективности лечения и определенным набором показателей, характеризующих состояние пациента перед началом лечебных процедур [1—4].
В особой мере эта проблема актуальна в научных исследованиях в области восстановительной медицины, поскольку природные и преформированные физические факторы, как правило, имеют биологический потенциал, несравнимый с лекарственными препаратами, и поэтому доказательность в поиске предикторов эффективности приобретает решающее значение. Дополнительным осложнением при применении этих факторов считается зачастую выраженный неспецифический характер ответных реакций организма на воздействие, что требует использования методологии системного анализа [5—7]. При этом необходимо учитывать, что статистические методы, применяемые в этой области медицинских исследований, имеют некоторые ограничения, которые могут привести к неверным результатам. Эти ограничения связаны с характером распределения значений того или иного параметра, явлением мультиколлинеарности, необходимостью выбора адекватной модели регрессионного анализа, которых достаточно много [8].
Решение многих задач в этом направлении актуально и для проблемы выбора адекватного метода лечения и его персонализации при коррекции инволютивных изменений кожи, что особенно важно для женщин среднего и старшего возраста. Известно, что в основе инволютивных изменений кожи лежит целый комплекс патологических реакций, среди которых можно выделить как местные изменения — атрофию всех слоев кожи, снижение ее гидратации, увеличение pH, нарушение процессов кератинизации, структурные изменения фибробластов и т.д. [9—12], так и системные — увеличение активности провоспалительных цитокинов, оксидативный стресс, эндокринный дисбаланс, нарушение обмена углеводов и липидов [13—15]. Кроме того, есть много оснований полагать, что наличие сопутствующих заболеваний может усугублять инволютивные изменения кожи, и особенно это относится к метаболическому синдрому, пандемия которого только расширяется, и его патогенетические особенности в значительной степени ослабляют потенциал саногенетических реакций [16, 17].
Вместе с тем ранее нами была показана перспективность сочетанной физиотерапии в коррекции патологических процессов, характеризующих инволютивные процессы в коже, у пациенток с наличием сопутствующих метаболических нарушений [18—22], однако вопрос о предикторах эффективности этой лечебной методики пока еще не решен.
Цель настоящего исследования — оценка предикторов эффективности комплексной физиотерапевтической коррекции инволютивных изменений кожи у женщин среднего и старшего возраста.
Материал и методы
Исследование выполнено на базе клиники экспертной косметологии и эстетической медицины «Лав Клиник» с участием 30 женщин, средний возраст которых составил 46,8±0,61 года, с диагностированным метаболическим синдромом (индекс массы тела >30,0, индекс инсулинорезистентности >5,0, коэффициент атерогенности >4,0).
Критерии включения: возраст пациенток от 40 до 55 лет; I—III фототип кожи в соответствии с классификацией Фитцпатрика; наличие инволютивных изменений кожи; высокая комплаентность и готовность четко следовать рекомендациям врача.
Критерии невключения: участие пациентки в другом исследовании; пациентки с соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации; психические заболевания и поражения центральной нервной системы; пациентки, получавшие коррекцию инволютивных изменений кожи в течение не менее чем за 6 мес до начала исследования; беременность и кормление грудью.
Критерии исключения из исследования: серьезное отклонение от протокола исследования; появление у пациентки критериев невключения во время исследования; желание пациентки выйти из исследования.
У всех пациенток проведен комплексный анализ параметров, характеризующих достаточно полно инволютивные процессы в коже, их динамику в ходе лечения и метаболический синдром.
Для оценки инволютивных изменений применены следующие дерматологические показатели: дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ); визуальная шкала состояния кожи лица (ВАШ); международная шкала эстетического улучшения (GAIS). Для оценки объективных показателей изучалось состояние кожи лица (гидратация, эластичность, жирность, pH кожи) на аппарате Callegari SOFT 5.5 (Италия); состояние микроциркуляторного русла в коже оценивалось методом лазерной допплеровской флоуметрии с использованием лазерного анализатора капиллярного кровотока ЛАКК-01 (НПП «ЛАЗМА», Россия); функциональное состояние кожи исследовалось при кутометрии с помощью аппарата Cutometer («Courage&Khazaka», Германия) и корнеометрии с помощью корнеометра SKIN-O-MAT («Cosmomed», Германия).
Оценка выраженности метаболического синдрома анализировалась по индексу инсулинорезистентности, индексу массы тела, коэффициенту атерогенности. Уровень инсулина в крови определяли с помощью наборов для иммуноферментного анализа (ЗАО «ДРГ Техсистемс», ЗАО «Биохиммак», Россия), концентрацию в крови глюкозы и липидов определяли на биохимическом анализаторе Spectrum II, используя наборы компании «Ольвекс Диагностикум».
Неспецифические патологические маркеры: состояние системы про- и антиоксидантов (малоновый диальдегид, активность ферментов каталазы и супероксиддисмутазы) проводили соответственно по методикам В.Б. Гаврилова и соавт. [23], В.А. Костюк и соавт., [24] и М.А. Королюка и соавт. [25], провоспалительные цитокины (интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли альфа) определяли на иммуноанализаторе MAGPIX-100 (Казань).
Для выявления предикторов эффективности выбран метод лечения, ранее показавший максимальное корригирующее действие на инволютивные изменения кожи и включавший три физиотерапевтические методики: лазерофорез гиалуроновой кислоты, транскраниальную магнитотерапию и оксигенобаротерапию [18].
Физиотерапевтические методики
Лазерофорез геля на основе гиалуроновой кислоты осуществлялся с помощью аппарата лазерной и лазерно-вакуумной терапии ЛАЗМИК (излучающая головка КЛО-780-90, длина волны 780—785 нм, непрерывный режим, средняя мощность 40—50 мВт). В состав геля входил 1,5% гиалуронат натрия с молекулярной массой 250—750 кДа и физическими размерами одной молекулы не более 250 нм.
Для транскраниальной магнитотерапии использовали аппарат Амо-Атос с приставкой Оголовье. Терапию проводили в положении сидя, начиная процедуру с частоты 1 Гц, продолжительности 7 мин и напряженности поля 10—30 мТл. Затем постепенно увеличивали частоту и продолжительность процедуры до 10 Гц и 12 мин соответственно, что позволяло добиться состояния адаптации к данному физическому фактору и исключить индивидуальную непереносимость. Величина магнитной индукции в 10—30 мТл обеспечивает достаточную глубину проникновения магнитного поля при воздействии на диэнцефальные структуры мозга.
Оксигенобаротерапия проводилась в одноместных барокамерах типа Ока-МТ или Иртыш-Щ1 под давлением 2 атм в течение 1 ч. Сеансы назначались 1 раз в сутки. Курс сочетанной физиотерапии включал 10 сеансов.
Статистический анализ данных проведен с использованием различных вариантов регрессионного анализа, матричной и множественной корреляции с помощью программы Statistica 12.6 («Statsoft Inc.», США) и методов корреляционной адаптометрии [26—27].
Результаты
На первом этапе было решено проанализировать особенности исходного состояния пациенток в зависимости от выраженности лечебного эффекта. При этом на роль параметра, в наибольшей степени отображающего состояние инволютивных процессов, претендовали многие показатели, однако наш выбор остановился на трех из них, которые в большей степени обладали интегральными характеристиками: ДИКЖ; ВАШ состояния кожи лица; GAIS. Конкретный выбор сделан после применения одного из принципов корреляционной адаптометрии — расчета веса корреляционного графа G для каждого из этих трех показателей. Учитывая, что в матричной корреляции участвовало 23 показателя, вес корреляционных графов составил: GДИКЖ=14,5; GВАШ=10,1; GGAIS=12,8. Поэтому в качестве зависимой переменной выбран ДИКЖ.
Тем не менее первоначально мы проанализировали исходный статус пациенток при менее и более выраженной динамике ДИКЖ в процессе применения сочетанной физиотерапии. В качестве границы, разделяющей эффективность лечения, выбрана медиана динамики ДИКЖ, которая составила 11,5. При этом в подгруппу пациенток с меньшей эффективностью лечения (динамика ДИКЖ <11,5) попали 13 женщин, а в подгруппы с более лучшими результатами (динамика ДИКЖ >11,5) — 17.
Установлено, что у пациенток с минимальной эффективностью лечения в исходном состоянии отмечались более выраженные патологические изменения в коже (табл. 1). Так, по сравнению с группой пациенток, у которых фиксировались более высокие значения эффективности лечения, отмечались более низкие значения влажности (на 19,0%), большая трансэпидермальная потеря воды (на 15,4%) и высокая жирность (на 8,2%), а также более высокая выраженность микрорельефа кожи (на 5,2%). Аналогичная тенденция наблюдалась и в микроциркуляторно-тканевой системе: низкая эффективность лечения ассоциировалась с низкими значениями показателя микроциркуляции (на 14,4%), величины миогенного тонуса (на 16,6%) и скорости потребления кислорода (на 31,7%).
Таблица 1. Исходный статус пациенток с инволютивными изменениями кожи по показателям, характеризующим состояние кожи, при различной выраженности терапевтического эффекта
| Показатель | 1-я подгруппа (низкая эффективность лечения) | 2-я подгруппа (высокая эффективность лечения) |
| Функциональное состояние кожи | ||
| влажность, усл. ед. | 30,8±0,64 | 38,0±0,73* |
| трансэпидермальная потеря воды, усл. ед. | 31,5±0,78 | 27,3±0,28* |
| жирность, усл. ед. | 210±3,94 | 194±3,06* |
| pH-метрия | 6,62±0,19 | 6,48±0,17 |
| эластичность, усл. ед. | 0,45±0,04 | 0,50±0,05 |
| Высокочастотное ультразвуковое сканирование кожи | ||
| толщина эпидермиса, мкм | 76,3±1,28 | 77,7±1,30 |
| толщина дермы, мкм | 1410±52,9 | 1366±46,1 |
| микрорельеф кожи, мкм | 14,1±0,17 | 13,4±0,14* |
| акустическая плотность дермы, усл. ак. ед. | 7,97±0,33 | 8,22±0,30 |
| Параметры микроциркуляции | ||
| показатель микроциркуляции, пф. ед. | 11,5±0,41 | 13,6±0,48* |
| доля нутритивного кровотока, пф. ед. | 3,05±0,22 | 3,36±0,27 |
| показатель шунтирования, отн. ед. | 3,52±0,19 | 3,31±0,16 |
| величина миогенного тонуса, отн. ед. | 1,71±0,08 | 2,05±0,10* |
| скорость потребления кислорода, отн. ед. | 189±26,6 | 277±31,7* |
| показатель окислительного метаболизма, отн. ед. | 1,62±0,09 | 1,75±0,11 |
Примечание. * — достоверность различия (p<0,05) в исходном состоянии пациенток.
Эти же закономерности отмечались при анализе метаболических показателей и воспалительных реакций (табл. 2). Низкая эффективность физиотерапевтического лечения фиксировалась у пациенток при более высоких значениях индексов массы тела (на 4,5%) и инсулинорезистентности (на 8,8%), а также содержания интерлейкина-4 (на 11,7%). Примерно такая же тенденция отмечалась и при анализе показателей в системе перекисного окисления липидов, однако различия между подгруппами пациенток не носили достоверного характера.
Таблица 2. Исходный статус пациенток с инволютивными изменениями кожи по показателям, характеризующим состояние метаболических реакций, при различной выраженности терапевтического эффекта
| Показатель | 1-я подгруппа (низкая эффективность лечения) | 2-я подгруппа (высокая эффективность лечения) |
| Индекс массы тела | 32,5±0,38 | 31,1±0,30* |
| Индекс инсулинорезистентности | 6,62±0,20 | 6,04±0,15* |
| Коэффициент атерогенности | 5,58±0,17 | 5,17±0,11 |
| Малоновый диальдегид, ммоль/л | 8,56±0,32 | 7,94±0,25 |
| Супероксиддисмутаза, ед. акт/г Hb | 771±34,0 | 822±36,3 |
| Каталаза, ед. акт/г Hb | 80,7±4,19 | 93,6±4,92 |
| Фактор некроза опухоли альфа, пг/мл | 5,84±0,16 | 5,70±0,13 |
| Интерлейкин-6, пг/мл | 7,27±0,25 | 6,42±0,19* |
Примечание. * — достоверность различия (p<0,05) в исходном состоянии пациенток.
Таким образом, можно предположить, что эффективность коррекции инволютивных изменений кожи при применении сочетанной физиотерапии снижалась в том случае, если нарушения функционального состояния кожи, метаболических реакций и процессов воспаления были выражены в максимальной степени у женщин среднего и зрелого возраста.
Однако такой способ анализа предикторов эффективности не позволяет в полной мере приблизиться к персонализации физиотерапевтической коррекции инволютивных изменений кожи, поскольку носит в основном обобщающий характер. Поэтому дальнейшее направление наших исследований было связано с применением множественного регрессионного анализа, который в идеальном варианте точно описывает основные предикторы эффективности проводимого лечения.
Учитывая тот факт, что мультиколлинеарность (ярко выраженная взаимосвязь между многими параметрами, которые могут быть независимыми переменными) приводит к вырождению корреляционной матрицы и, естественно, к неадекватности регрессионной модели, мы проанализировали эту проблему путем проведения матричной корреляции (по методике Спирмена). Как известно, наиболее распространенным способом обнаружения мультиколлинеарности является расчет коэффициента инфляции дисперсии (VIF), который измеряет корреляцию и силу корреляции между переменными-предикторами в регрессионной модели. Если в качестве независимых переменных выбрать те, которые в достоверном виде описывали различия в исходном статусе пациенток с меньшей и большей эффективностью лечения (см. табл. 1, 2), то для параметров «влажность», «жирность» и «микрорельеф» кожи, «величина миогенного тонуса», а также «индекс массы тела» величина VIF была достаточно высока (от 14,3 до 28,5), тогда как для параметров «трансэпидермальная потеря воды», «показатель микроциркуляции», «скорость потребления кислорода», «индекс инсулинорезистентности» и «интерлейкин-4» вышеозначенный VIF был <4,7. Таким образом, последние пять показателей имеют право быть в качестве независимых переменных, претендующих на роль предикторов эффективности физиотерапевтической коррекции инволютивных изменений кожи.
Проведение линейной множественной регрессии показало, что коэффициент множественной корреляции достаточно высок (R=0,875427; F=28,1241; p=0,00000), что свидетельствует об адекватности регрессионной модели, при этом стандартизованные бета-коэффициенты показали истинный вклад каждого предиктора в достижение максимально полезного терапевтического результата при точности прогноза в 90,7% (табл. 3).
Таблица 3. Предикторы эффективности проведения комплексной физиотерапевтической коррекции инволютивных изменений кожи
| Предиктор (независимый фактор) | Коэффициент регрессии, β | 95% ДИ для коэффициентов регрессии | Уровень ошибки, p |
| Трансэпидермальная потеря воды (β1) | 0,210 | [0,201; 0,219] | <0,05 |
| Показатель микроциркуляции (β2) | 0,218 | [0,205; 0,233] | <0,05 |
| Скорость потребления кислорода (β3) | 0,306 | [0,224; 0,389] | <0,01 |
| Индекс инсулинорезистентности (β4) | –0,145 | [–0,132; –0,157] | >0,05 |
| Интерлейкин-4 (β5) | –0,123 | [–0,108; –0,139] | >0,05 |
Если применить логистическую регрессию или кусочную регрессию (piecewise regression), то бета-коэффициенты изменились, однако точность прогноза существенно снизилась (соответственно до 81,9 и 67,7%). Можно полагать, что множественная линейная регрессия, рассчитанная для нормализованных показателей, достаточно объективно отражает возможные предикторы эффективности коррекции инволютивных изменений кожи у женщин среднего и старшего возраста, при этом на роль основных среди них преимущественно претендуют показатели функционального состояния кожи и некоторые параметры системы микроциркуляции.
Заключение
Проведенные исследования показали, что физиотерапевтические технологии могут достаточно эффективно применяться при коррекции инволютивных изменений кожи, при этом различная физическая природа преформированных факторов обеспечивает полимодальное системное воздействие на патологические процессы, ускоряющие старение кожи. Важно подчеркнуть, что результаты настоящей работы подтвердили одну из фундаментальных парадигм восстановительной медицины, которая заключается в том, что природные и преформированные физические факторы в максимальной степени реализуют свой терапевтический потенциал при минимальных нарушениях в деятельности различных функциональных систем. Несмотря на то что любая коморбидность априори вносит дисбаланс в достижение максимального лечебного эффекта, нам не удалось доказать, что метаболический синдром, который очень часто встречается во второй половине жизни, в виде своего основного патологического представителя — индекса инсулинорезистентности — не оказался значимым предиктором эффективности физиотерапевтических процедур у женщин с инволютивными изменениями кожи. Причины этого неясны, хотя метаболические нарушения по умолчанию снижают энергетическое обеспечение процессов самовосстановления, поэтому исследования в этом направлении следует продолжить.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Михайлова А.А.
Сбор и обработка данных — Данилов А.А.
Статистический анализ данных — Фролков В.К.
Написание текста — Данилов А.А.
Редактирование — Михайлова А.А., Фролков В.К.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.