Введение

Многие пациенты, перенесшие инфекцию COVID-19, вызванную вирусом SARS-CoV-2 (новая коронавирусная инфекция, НКИ), сталкиваются с долгосрочными последствиями, затрагивающими дыхательную, сердечно-сосудистую и нервную системы, а также с появлением новых симптомов, не характерных для предыдущего состояния здоровья [1]. Эти проявления часто классифицируют как «постковидный синдром», или «лонг-ковид» [1]. Кроме ухудшения когнитивных функций и возникновения астеновегетативных расстройств, которые значительно снижают качество жизни, некоторые изменения, включая изначально зафиксированные только в лабораторных анализах, могут не получать должного внимания со стороны пациента и лечащего врача и не проявляться до тех пор, пока не приведут к крайне серьезным осложнениям [1].

Авторы ряда исследований указывают на то, что пациенты, перенесшие НКИ, подвергаются риску развития тромботических нарушений и возникновения проблем с сердечно-сосудистой системой из-за низкоинтенсивного воспалительного процесса (НИВ) [2—4]. Согласно данным литературы, о НИВ можно говорить в случае определения уровня С-реактивного белка (СРБ) в периферической крови в диапазоне от 3 до 10 мг/л. При нахождении СРБ в пределах референсных значений нормы (от 3 до 5 мг/л) у пациента со временем могут развиться различные патологические изменения в органах и тканях, что ведет к эндотелиальной дисфункции и увеличивает риск кардиоваскулярных заболеваний [5].

В контексте постковидного периода сложность воздействия НИВ на организм обусловлена не только многообразием причин этого состояния, но и отсутствием глубоких знаний о механизмах развития постковидного синдрома [2, 4]. Исследования, направленные на изучение эффективности фармакологических средств против НИВ, выявили положительное влияние ряда лекарственных препаратов. Тем не менее применение этих средств ограничено из-за строгих критериев назначения и потенциальных побочных эффектов при длительной терапии [2].

В связи с этим возникает потребность в разработке новых методов и средств, включая нефармакологические подходы, для борьбы с НИВ.

Виноградные полифенолы предоставляют широкий спектр положительных эффектов, включая защиту нервной системы, борьбу с воспалениями, а также способствуют улучшению обмена углеводов и жиров и предотвращают возникновение оксидативного стресса в организме [6—8]. Важно отметить, что эти соединения также оказывают влияние на состав микробиоты кишечника, способствуя росту таких полезных бактерий, как Bacteroides, Bifidobacterium и Lactobacillus, и в то же время уменьшая численность Klebsiella, Firmicutes и Escherichia coli [9]. Эти изменения в микробиоте кишечника способствуют снижению переноса липополисахаридов (ЛПС) грамотрицательных бактерий в кровь, что, в свою очередь, уменьшает эндотоксиновую нагрузку на организм.

Магнитотерапия (МТ) также является потенциальным методом влияния на системное НИВ [10]. Метод обладает целым рядом преимуществ, включая низкую стоимость, доступность, простоту локального применения и отсутствие побочных эффектов. Иммунологические исследования показывают, что низкоинтенсивное электромагнитное излучение, воздействуя на клетки и ткани, обеспечивает большое количество противовоспалительных и ранозаживляющих эффектов [11]. На данный момент эффективность метода у пациентов в постковидном периоде изучена в основном с точки зрения клинико-функциональных показателей [12, 13].

В настоящем исследовании изучали влияние на здоровье больных бронхиальной астмой (БА), перенесших НКИ, концентрата полифенолов винограда в комбинации с МТ, в дополнение к традиционному лечению в условиях санатория. Особое внимание уделяли влиянию комплексного лечения на уровни ЛПС, показатели, связанные с воспалением и системами, обезвреживающими эндотоксин, включая СРБ, зонулин и липополисахарид-связывающий белок (ЛСБ), т.к. ЛПС занимает важное место в патогенезе острой НКИ, постковидного синдрома, а также хронической легочной патологии, в том числе БА и хронической обструктивной болезни легких [14—16].

Цель исследования — оценить влияние полифенолов винограда и магнитотерапии на состояние НИВ у больных БА, перенесших COVID-19.

Материал и методы

В исследование были включены 50 пациентов с верифицированным диагнозом БА, а также НКИ в анамнезе, имеющие проявления постковидного синдрома и проживающие в Республике Крым. Пациенты по показаниям (наличию проявлений постковидного синдрома) были направлены на санаторно-курортное лечение в отделение пульмонологии АНИИ им. Сеченова в г. Ялта. До направления на санаторно-курортное лечение в пациенты были разделены на 2 группы.

Группа вмешательства (1-я группа, 20 пациентов) в дополнение к стандартному санаторно-курортному лечению получала концентрат полифенолов винограда «Фэнокор» (ООО «Рессфуд») согласно инструкции производителя в дозировке 1 чайная ложка в сутки во время еды, а также курс низкоинтенсивной МТ с применением установки магнитотерапевтической низкочастотной с регулировкой частоты модуляции УМТвп-«МАДИН» Люкс («Магнитотурботрон», Россия) в течение 10 сут (продолжительность процедуры от 10 до 15 мин). Для МТ использовали режим с частотой 100—122 Гц, направление — прямое, режим циклический sin A, максимальная индукция — 1,5—3 мТл, длительность цикла — 60 с, длительность первой процедуры — 10 мин с постепенным увеличением времени каждой процедуры на 1 мин (под контролем жалоб, витальных функций и соматического статуса), с 5-й по 10-ю процедуру — выход на режим PLATO длительностью 15 мин.

При применении процедур МТ нежелательных и побочных эффектов клинически не наблюдалось. Ухудшения самочувствия пациентов при проведении и сразу после процедуры не отмечалось. Общее впечатление пациентов от процедуры — позитивное.

Группа контроля (2-я группа, 30 пациентов), которая по полу и возрасту была сопоставимы с экспериментальной, получала только стандартное санаторно-курортное лечение.

Необходимо отметить, что в процессе исследования из 1-й группы выбыло 3 пациента, в связи с развитием диспептических симптомов, которые были связаны с приемом полифенольного концентрата.

Критериями включения в исследование были: наличие постковидного синдрома (перенесенная НКИ средней степени тяжести) от 6 до 8 мес до включения в исследование; верифицированный диагноз БА 1—2-й ступени терапии.

Критериями исключения служили: возраст старше 75 лет; астеновегетативный синдром и одышка, не связанные с БА и НКИ; наличие аллергии на виноград и продукты его переработки; повышение биохимических маркеров, свидетельствующих о наличии острой патологии. Все пациенты были включены в исследование после подписания информированного согласия.

Основные показатели, характеризующие пациентов 1-й и 2-й групп исследования, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование

Примечание. МТ — магнитотерапия; ИМТ — индекс массы тела; ИБС — ишемическая болезнь сердца; АГ — артериальная гипертензия.

Перед поступлением в пульмонологическое отделение и после проведения санаторно-курортного лечения пациентам был произведен забор биологического материала (плазмы крови) с целью дальнейшего проведения иммуноферментного анализа (ИФА).

Для определения уровня СРБ, зонулина, ЛПС, растворимого белка CD14 (sCD14), ЛСБ и бактерицидного белка, повышающего проницаемость бактерий (BPI), были использованы наборы для ИФА (Cloud Clone corp., Китай).

В течение 21±3 сут пациенты находились на санаторно-курортном лечении, где получали галоингаляционную терапию аппаратом «Галонеб», тренировали диафрагмальное дыхание, занимались на тренажерах с инспираторной нагрузкой «Coach 2», получали высокочастотную осцилляцию грудной клетки, осуществляли гипоксически-гиперкапнические тренировки, получали массаж грудной клетки, выполняли комплекс дыхательных упражнений, совершали прогулки по тропам для терренкура.

План и дизайн исследования был одобрен Локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» (Симферополь) (протокол исследования №7, 23.06.2023). Все респонденты подтвердили свое участие письменным информированным добровольным согласием перед началом исследования.

Статистическая обработка полученных данных была проведена с помощью лицензированного программного обеспечения для обработки статистических данных IBM SPSS Statistics Version 27. Проверку на нормальность распределения данных производили с помощью W-критерия Шапиро—Уилка, где за нормальное распределение принимали выборки, в которых W-критерий составлял p≥0,05. При обработке непараметрических данных для сравнения групп использовали T-критерий Вилкоксона для связанных выборок. Статистически значимыми считали показатели при p<0,05.

Результаты

Как видно из данных, представленных в табл. 2, у пациентов 1-й группы после проведения курса санаторно-курортного лечения с применением концентрата полифенолов и МТ было выявлено достоверное снижение уровня СРБ (p<0,011). В обеих группах зарегистрировано статистически значимое увеличение концентрации BPI, sCD14 и зонулина (p<0,05). Достоверных изменений со стороны уровня СРБ во 2-й группе зафиксировано не было (p>0,05).

Таблица 2. Уровень исследуемых маркеров до и после проведения курса санаторно-курортного лечения, Me [Q₁; Q₃]

Примечание. СКЛ — санаторно-курортное лечение; СРБ — С-реактивный белок; BPI — бактерицидный белок, повышающий проницаемость бактерий; ЛПС — липополисахарид; ЛСБ — липополисахарид-связывающий белок. * — различия статистически достоверны при p<0,05.

Обсуждение

В настоящее время отсутствуют исследования, посвященные анализу влияния санаторно-курортной терапии на изменения в системах, связывающих эндотоксины, особенно среди пациентоа, страдающих БА и испытывающих постковидные симптомы. Обнаружен дисбаланс в системах, связывающих ЛПС, у лиц, переживших инфекцию, вызванную штаммом Дельта, наряду со значительным увеличением уровня зонулина, что указывает на повышенную кишечную проницаемость, и одновременным снижением уровня BPI, который играет важную роль в защите организма от ЛПС [14]. Ранее было установлено, что санаторно-курортное лечение не оказывает заметного влияния на уровень СРБ у пациентов после перенесенной НКИ, что подтверждает необходимость включения дополнительных методов для коррекции нежелательных изменений в организме [17].

В настоящем исследовании обнаружено значительное уменьшение уровня СРБ, основного индикатора НИВ, у пациентов, которым в дополнение к обычному санаторно-курортному лечению был назначен комплекс с пищевыми полифенолами и МТ.

В качестве полифенольного пищевого концентрата использовали концентрат «Фэнокор», богатый флаванами (включая (+)-D-техин и (−)-Эпикатехин), флавонами (Кверцетин 3-О и кверцетин), галловой кислотой и проантоцианидинами [19]. Результаты исследования показали, что применение полифенолов сопровождается выраженным противовоспалительным действием, которое может быть обусловлено способностью ряда полифенолов, особенно кверцетина, блокировать действие провоспалительного транскрипционного фактора NF-κB и ослаблять окислительный стресс [20].

Положительное воздействие МТ с точки зрения воспаления объясняется в литературе возможностью магнитного поля влиять на поляризацию макрофагов, смещая баланс в сторону М2-макрофагов, обладающих противовоспалительными свойствами, повышением экспрессии противовоспалительных генов, подавлении провоспалительного транскрипционного фактора NF-κB [10, 11].

В обеих группах у пациентов было выявлено достоверное увеличение концентрации BPI в периферической крови, что может свидетельствовать о положительном эффекте со стороны санаторно-курортного лечения относительно активации антиэндотоксиновой защиты. Также в обеих группах было отмечено статистически значимое увеличение уровня растворимых рецепторов sCD14, менее выраженное в группе вмешательства. sCD14 также обеспечивает клиренс эндотоксина, однако способен запускать и ряд патологических реакций, в том числе с поражением эндотелия сосудов [21].

Результаты настоящего исследовании показали, что после санаторно-курортного лечения концентрация зонулина в крови пациентов из обеих групп выросла почти в 10 раз. Этот факт оказался особенно интересным, учитывая, что зонулин служит индикатором ухудшения плотных контактов между клетками и увеличения проницаемости кишечника, что, в свою очередь, связано с возникновением разных патологий [22]. В контексте НКИ и доминирования штамма Дельта высокие уровни этого маркера ассоциированы с повышенным риском смертности [23]. Изначально у пациентов в настоящем исследовании были зафиксированы относительно низкие уровни зонулина, что делает его последующее значительное увеличение после лечения особенно заметным.

Причина повышения уровни зонулина может заключаться в изменении рациона, который отличался от привычного, и в необходимости адаптации к новым климатическим условиям. Эти аспекты представляют собой стресс для организма, и, как указывается в научных источниках, в стрессовых ситуациях может наблюдаться повышение проницаемости кишечника [24]. Важно отметить, что увеличение уровня зонулина не сопровождалось статистически значимыми изменениями концентрации свободного эндотоксина крови в обеих группах пациентов. Это может быть связано с увеличением активности компонентов ЛПС-связывающих систем.

Заключение

Использование концентратов полифенолов из винограда в сочетании с МТ помогает снижению уровня СРБ и повышает активность компонентов ЛПС-связывающих систем у лиц в период восстановления после COVID-19. Это, в свою очередь, может уменьшить риск развития долгосрочных осложнений, включая кардиоваскулярные заболевания, у пациентов, перенесших тяжелую форму инфекции. Однако санаторное лечение может способствовать стрессу и изменению кишечной проницаемости, что требует дополнительных исследований для понимания его влияния на энтерогематический барьер и защиту от избыточной транслокации бактериальных компонентов из кишечника в кровь.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №23-15-20021 (https://rscf.ru/project/23-15-20021).

Участие авторов равное на всех этапах подготовки статьи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.