Efficacy and tolerability of azilsartan combined with amlodipine and amlodipine monotherapy and combinations of amlodipine with other angiotensin II receptor blockers

Gilyarevsky S.R.; Karpov Yu.A.; Luchnikova E.A.; Lantsova E.V.

doi:https://doi.org/10.17116/Cardiobulletin202419042161

Предпосылки к проведению метаанализа

Изменение целевых уровней артериального давления (АД), которые представлены в последнем варианте клинических рекомендаций по тактике лечения пациентов с артериальной гипертонией (АГ) или повышенным уровнем АД [1], определяют необходимость более пристального внимания к выбору антигипертензивной терапии (АГТ) и составу базовой комбинированной АГТ. Это относится в первую очередь к усовершенствованию комбинированной АГТ, которая в большинстве случаев должна использоваться в качестве начальной АГТ [1, 2].

Длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция и блокаторы рецепторов ангиотензина II во многих странах в настоящее время стали наиболее часто назначаемой комбинированной антигипертензивной терапией [3] и, по мнению экспертов, при отсутствии дополнительных показаний к выбору определенных антигипертензивных препаратов [4]. Сочетанное применение блокатора ренин-ангиотензиновой системы и дигидропиридинового антагониста кальция в качестве начальной терапии считается обоснованным в соответствии с клиническими рекомендациями международного общества по лечению АГ [5]. Более того, результаты крупного наблюдательного исследования START [6] свидетельствовали о том, что сочетанное применение одних и тех же блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) и амлодипина в составе так называемых фиксированных комбинаций по сравнению с их приемом в виде отдельных таблеток сопровождается статистически значимым снижением смертности пациентов с АГ, вероятно, за счет повышения устойчивости терапии.

Таким образом, представляется важным определение наиболее эффективных компонентов комбинированной терапии, включающей амлодипин и определенный БРА. Учитывая отсутствие данных об относительной эффективности применения различных БРА в составе комбинированной терапии, включающей амлодипин, которые были бы получены в ходе выполнения крупного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), был выполнен систематический обзор и сетевой метаанализ для оценки эффективности и безопасности применения азилсартана медоксомила (Эдарби) по 20—80 мг 1 раз в сутки и амлодипина по 5—10 мг 1 раз в сутки по сравнению приемом других БРА в сочетании с амлодипином, а также с монотерапией амлодипином у пациентов с АГ различной степени в рамках систематического обзора и сетевого метаанализа (EDARGO-MA).

Материал и методы

Поиск источников

Поиск статей, опубликованных на английском языке, выполняли в базах данных PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in the Cochrane Library, National Institutes of Health Ongoing Trials Register ClinicalTrials.gov, World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) и Google Scholar. Поиск в таких базах данных выполняли по таким ключевым словосочетаниям: «azilsartan amlodipine», «losartan amlodipine», «valsartan amlodipine», «candesartan amlodipine», «olmesartan amlodipine», «telmisartan amlodipine», «irbesartan amlodipine». Поиск статей, опубликованных на русском языке, выполняли в базах данных Google Scholar, eLibrary.ru и КиберЛенинка по следующим ключевым словосочетаниям: «азилсартан амлодипин», «лозартан амлодипин», «валсартан амлодипин», «кандесартан амлодипин», «олмесартан амлодипин», «телмисартан амлодипин», «ирбесартан амлодипин», «исследование». Поиск ограничивали статьями, которые были посвящены результатам клинических исследований.

Критерии включения и исключения

В анализ были включены РКИ и обсервационные исследования, в ходе выполнения которых сравнивали эффективность и безопасность сочетанного применения БРА (азилсартана, лозаратана, валсартана, ирбесартана, кандесартана, олмесартана или телмисартана) и амлодипина с эффективностью и безопасностью применения амлодипина в виде монотерапии у пациентов с АГ. Поиск ограничивали только статьями, опубликованными на английском или русском языке.

При включении в анализ исследований учитывали оценку в ходе их выполнения хотя бы одного из следующих показателей:

— изменение среднего уровня систолического артериального давления (САД) по сравнению с исходным уровнем по данным его измерения в медицинском учреждении (изменение «офисного САД)»;

— изменение среднего уровня диастолического артериального давления (ДАД) по сравнению с исходным уровнем (изменение «офисного ДАД)»;

— доля пациентов, у которых была достаточная ответная реакция на антигипертензивную терапию (АГТ), которую оценивали по выраженности эффективности снижения САД (согласно критериям соответствующего исследования);

— доля пациентов, у которых была достаточная ответная реакция на АГТ, которую оценивали по выраженности эффективности снижения ДАД (согласно критериям соответствующего исследования);

— частота развития любых нежелательных явлений (НЯ);

— частота развития тяжелых НЯ, а также частота развития таких НЯ, которые представляли особый интерес, как артериальная гипотония, головокружение и периферические отеки;

— частота перерыва в применяемой АГТ или ее стойкого прекращения.

Два автора обзора независимо друг от друга изучили названия и полные тексты записей электронного поиска и исключили не соответствующие критериям анализа публикации. При отборе статей не возникло разногласий между авторами.

Критерии оценки эффективности и безопасности терапии

Эффективность АГТ оценивали по основным и дополнительным показателям.

Основные показатели эффективности:

— изменение среднего уровня «офисного» САД по сравнению с исходным

Дополнительные показатели эффективности:

— доля пациентов, у которых была достаточная ответная реакция на АГТ, которую оценивали по выраженности снижения ДАД (согласно критериям соответствующего исследования)

Показатели безопасности:

— частота развития любых НЯ;

— частота развития тяжелых НЯ;

— частота развития таких НЯ, которые представляли особый интерес, как артериальная гипотония, головокружение и периферические отеки;

— частота перерыва в применяемой АГТ или ее стойкого прекращения.

Методы выполнения сетевого метаанализа

Статистический анализ выполнен с помощью языка программирования R 4.2.2 с использованием специализированного пакета netmeta. Для этого пакета ранее была установлена практически полная идентичность получаемых результатов с результатами специализированного программного обеспечения Stata [7]. Применялась модель случайных эффектов (Random effects model), обеспечивающая более консервативную оценку разнородных результатов исследований по сравнению с моделью фиксированных эффектов.

Стандартная ошибка была преобразована в стандартное отклонение следующим образом:

SD=SE·,

где SD — стандартное отклонение; SE — стандартная ошибка; n — число пациентов в группе, а 95% доверительный интервал (ДИ) был преобразован в стандартное отклонение:

SD=((UCI−LCI)/3,92)·,

где SD — стандартное отклонение; UCI — верхняя граница 95% ДИ; LCI — нижняя граница 95% ДИ; n — число пациентов в группе.

В тех случаях, когда данные были представлены в виде медианы и межквартильного диапазона, предварительно оценивали значения среднего арифметического и стандартного отклонения в соответствии с подходами, разработанными ранее [8, 9], и реализованным в специализированном пакете meta-языка и среды программирования R.

Результаты сетевого метаанализа были представлены с помощью показателя площади под ранжирующей кривой (SUCRA — Surface Under the Cumulative RAnking curve), которая отражает апостериорные вероятности попадания каждого препарата в число n-лучших вариантов. Увеличение показателя SUCRA свидетельствует об увеличении вероятности препарата стать лучшим в классе (т.е. быть эффективнее по сравнению с другими).

Гетерогенность исследований, включенных в метаанализ, оценивали визуально с помощью построения «лесовидных» графиков (forest plots). Кроме того, выполняли количественную оценку с помощью критерия χ² (при пороговом значении p<0,10), а также статистического теста гетерогенности I2, τ2. При использовании теста гетерогенности I2 использовали следующие критерии: отсутствие гетерогенности, низкую гетерогенность, умеренную гетерогенность при значениях 0—25; 25—50; 50—75 и более 75% соответственно.

Риск систематической ошибки оценивали с помощью рекомендаций Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [10] для рандомизированных и нерандомизированных исследований. Оценку проводили, основываясь на рекомендациях Кокрановского сотрудничества [11]. Для визуализации данных использовали приложение robvis [12]. Риск смещений классифицировали как «низкий», «высокий» или «некоторые проблемы» как для каждого РКИ, так и всех РКИ в целом. Риск смещения для каждого нерандомизированного исследования оценивали как «низкий», «высокий», «выраженный» и «критический».

Для оценки влияния небольших исследований на результаты метаанализа использовали воронкообразный график.

Результаты

В целом по ключевым словосочетаниям было найдено 111 149 статей, из которых 22 статьи соответствовали критериям включения. На рис. 1 представлена диаграмма PRISMA, в которой отражен отбор публикаций с отчетом с результатами исследований, которые были включены в анализ. В анализ было включено 22 клинических исследования (21 РКИ и 1 обсервационное исследование), в которых в целом участвовало 9708 пациентов. Из 21 РКИ 19 исследований выполнялись с использованием слепого метода и 2 РКИ были открытыми (в 1 из них использовали слепой метод для оценки влияния исследуемой терапии на уровень АД). В табл. 1 представлены характеристики исследований, включенных в метаанализ.

Рис. 1. Блок-схема PRISMA.

Таблица 1. Общая характеристика включенных исследований

Автор или номер исследования, год [ссылка]	Уровень АД (критерий включения в исследование, мм рт. ст.)	Рандомизация, слепой метод	Период наблюдения, нед	Возраст (критерий включения), лет	Доля мужчин, %	Основная группа			Группа сравнения
Автор или номер исследования, год [ссылка]	Уровень АД (критерий включения в исследование, мм рт. ст.)	Рандомизация, слепой метод	Период наблюдения, нед	Возраст (критерий включения), лет	Доля мужчин, %	n*	Терапия	Доза	*n	Терапия	Доза
Bobrie G., 2012 [18]	САД≥145	Да, открытое (PROBE)	10	≥18	47,6	147	ИРБ/АМ	150/5 мг 1 раз/сут	143	АМ	5 мг 1 раз/сут
Chrysant S., 2008 [19]	ДАД 95—120	Да, ДС	8	≥18	52,8	161	ОЛМ/АМ	20/5 мг 1 раз/сут	161	АМ	5 мг 1 раз/сут
Flack J., 2009 [20]	САД≥160 и <200	Да, ДС	8	≥18	39,9	286	ВАЛ/АМ	160/5 мг 1 раз/сут	286	АМ	5 мг 1 раз/сут
Kang S.-M., 2011 [21]	ДАД≥90 (леченая АГ) и ДАД ≥95 (нелеченая АГ)	Да, ДС	8	≥18	80,0	92	ЛОЗ/АМ	50/5 мг 1 раз/сут	93	АМ	10 мг 1 раз/сут
Ke Y., 2010 [22]	ДАД≥90 и <110**	Да, ДС	8	≥18 и <86	64,9	349	ВАЛ/АМ	80/5 мг 1 раз/сут	349	АМ	5 мг 1 раз/сут
Lin T., 2013 [23]	САД 140—180 ДАД 90—110	Да, открытое	8	20—80	62,4	70	ОЛМ/АМ	20/5 мг 1 раз/сут	71	АМ	10 мг 1 раз/сут
Littlejohn T., 2009 [24]	ДАД≥95 и ≤119	Да, ДС	8	≥18	Нет данных	110	ТЕЛМ/АМ	40/5 мг 1 р/сут	102	АМ	5 мг 1 раз/сут
NCT00425373, 2011 [25]	ДАД≥95 и <110 и САД<180	Да, ДС	8	20—80	75,5	162	ВАЛ/АМ	80/5 мг 1 р/сут	161	АМ	5 мг 1раз/сут
NCT00527514, 2009 [26]	САД≥140 и ≤199 ДАД≥90 и ≤109	Нет	6	≥18	56,8	180	ОЛМ/АМ	20/5 мг 1 раз/сут	185	АМ	5 мг 1 раз/сут
NCT00558064, 2014 [27]	ДАД≥95и ≤114 САД ≥140 и ≤200	Да, ДС	8	≥20	72,1	269	ТЕЛМ/АМ	40/5 мг 1 раз/сут	262	АМ	5 мг 1 раз/сут
NCT00558428, 2014 [28]	Неэффективно леченая АГ	Да, ДС	8	≥18	59,4	277	ТЕЛМ/АМ	40/5 мг 1 раз/сут	267	АМ	5 мг 1 р/сут
NCT00699192, 2011[29]	САД ≥145 и <180	Да, ДС	8	≥65	46,3	275	ВАЛ/АМ	80/5 мг 1 р/сут	272	АМ	5 мг 1 р/сут
Park C.-G., 2012 [30]	ДАД≥95 и <115	Да, ДС	8	18—75	69,6	38	ЛОЗ/АМ	50/5 мг1 р/сут	41	АМ	5 мг 1 р/сут
Philipp T., 2007 [31]	ДАД≥95 и <110	Да, ДС	8	≥18	36,3	1437	ВАЛ/АМ	40—80—160—320/ 2,5—5 мг 1р/сут	460	АМ	2,5—5 мг 1 р/сут
Rakugi H., 2012 [32]	ДАД≥90 и <110 и САД≥140 и <180	Да, ДС	12	≥20	58,8	36	КАН/АМ	4/5 мг 1 р/сут	100	АМ	5 мг 1 р/сут
Rakugi H., 2014 [33]	САД≥150 и <180 ДАД≥95 и <110	Да, ДС	8	≥20	58,7	150	АЗИЛ/АМ	20/5 мг 1 р/сут	75	АМ	5 мг 1 р/сут
Schrader J., 2009 [34]	САД≥130 и ≤160	Да, ДС	8	≥55	51,9	592	ВАЛ/АМ	160/5 мг 1 р/сут	591	АМ	10 мг 1 р/сут
Sharma A., 2012 [35]	САД>150	Да, ДС	2	≥18	51,7	352	ТЕЛМ/АМ	80/5 мг 1 р/сут	354	АМ	5 мг 1 р/сут
Sohn S., 2017 [36]	ДАД≥95 и ≤115 и САД<200	Да, ДС	8	≥19	70,5	55	КАН/АМ	8/5 мг 1 р/сут	57	АМ	5 мг 1 р/сут
Volpe M., 2009 [37]	ДАД≥90, САД≥140, ДАД_СМАД≥80 и ДАД_СМАД≥85 в течение ≥30% дневного периода***	Да, ДС	8	≥18	63,1	189	ОЛМ/АМ	20/5 мг 1 р/сут	188	АМ	5 мг 1 р/сут
Weber M., 2014 [38]	САД_СМАД ≥140 и ≤180; САД ≥160 и ≤190; ДАД ≤119	Да, ДС	6	≥18	25,9	190	АЗИЛ/АМ	40/5 мг 1 р/сут	189	АМ	5 мг 1 раз/сут
Zhu J., 2014 [39]	ДАД≥90 и <110	Да, ДС	8	18—75	54,3	142	ОЛМ/АМ	20/5 мг 1 р/сут	147	АМ	5 мг 1 раз/сут

Примечание. Примечание: * — число пациентов, которые были включены в группу определенной терапии или подгруппу соответствующей дозы исследуемых препаратов; ** — несмотря на прием амлодипина по 5 мг 1 раз в сутки в течение вводного периода; *** — несмотря на длительное применение амлодипина. АЗИЛ — азилсартан; ЛОЗ — лозаратан; ВАЛ — валсартан; ИРБ — ирбесартан; ОЛМ — олмесартан; ТЕЛМ — телмисартан; КАН — кандесартан; АМ — амлодипин; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; АД — артериальное давление; АГ — артериальная гипертония; ДС — двойное слепое; PROBE — prospective randomized open blinded end-point = проспективное рандомизированное открытое исследование с использованием слепого метода при оценке клинических исходов.

Оценка риска систематических ошибок в анализируемых РКИ

Приемлемые методы рандомизации применялись в каждом из 21 РКИ [18—39] с соответствующим использованием слепого метода в 19 РКИ [19—22, 24—39]. Два РКИ [18, 23] выполнялись без использования слепого метода, т.е. были открытыми. Однако в одном из них применялся слепой метод при оценке результатов исследования (т.н. PROBE design — Prospective Randomized Open Blinded End-point [18]. На рис. 2 представлены результаты оценки систематических ошибок. В целом низкий риск систематических ошибок был отмечен в 19 из 21 РКИ [19—22, 24—39].

Рис. 2. Оценка риска систематической ошибки в анализируемых РКИ.

D1 — предвзятость, возникающая в результате процесса рандомизации, D2 — предвзятость из-за отклонений от запланированных вмешательств, D3 — предвзятость из-за отсутствия данных о результатах, D4 — предвзятость при измерении результата, D5 — предвзятость при выборе сообщаемого результата.

Результаты оценки публикационных смещений (publicat on bias) исследований, включенных в анализ снижения офисного среднего САД на фоне приема комбинации сартан+амлодипин в конце наблюдения по сравнению с исходным уровнем (контроль — амлодипин 5 или 10 мг), выполнены с помощью воронкообразного графика (funnel plot) и представлены на рис. 3. Полученные результаты позволяют предположить низкую вероятность публикационных смещений.

Рис. 3. Оценка систематической ошибки, связанной с публикацией, или публикационных смещений (график funnel plot) для исследований, включенных в метаанализ.

АЗИЛ — азилсартан, ЛОЗ — лозаратан, ВАЛ — валсартан, ИРБ — ирбесартан, ОЛМ — олмесартан, КАН — кандесартан, АМ — амлодипин.

Результаты

Результаты сетевого метаанализа, выполненного для сравнения эффективности сочетанного применения БРА и амлодипина, по сравнению с изолированным применением амлодипина на уровень «офисного» САД

На рис. 4 представлена сетевая структура метаанализа, выполненного для сравнения эффективности сочетанного применения БРА и амлодипина по сравнению с изолированным применением амлодипина на уровень «офисного» САД. В табл. 2 и на рис. 5 представлены результаты сетевого метаанализа выполненного для сравнения влияния сочетанного применения БРА и амлодипина по сравнению с изолированным применением амлодипина на уровень «офисного» САД.

Рис. 4. Описание сетевой структуры метаанализа.

АЗИЛ — азилсартан, ЛОЗ — лозаратан, ВАЛ — валсартан, ИРБ — ирбесартан, ОЛМ — олмесартан, КАН — кандесартан, Control — контроль, группа сравнения; АМ — амлодипин, n — число пациентов (оценка эффективности).

Таблица 2. Различия по влиянию на среднее снижение «офисного» среднего САД в мм рт.ст. при сочетанном применения определенного БРА и амлодипина по сравнению с изолированным применением амлодипина (контроль — амлодипин 5 или 10 мг) на уровень «офисного» САД в конце наблюдения

Группа	АМ	АЗИЛ/АМ	ВАЛ/АМ	ИРБ/АМ	КАН/АМ	ЛОЗ/АМ	ОЛМ/АМ
АМ	—	–8,9*	–4,2**	–6,1*	–7,2***	1,2	–7,9*
АЗИЛ/АМ	8,9*	—	4,7#	2,8	1,7	10,1*	1
ВАЛ/АМ	4,2**	–4,7#	—	–1,9	–3	5,4##	–3,7###
ИРБ/АМ	6,1*	–2,8	1,9	—	–1,1	7,3*	–1,8
КАН/АМ	7,2***	–1,7	3	1,1	—	8,4^	–0,7
ЛОЗ/АМ	–1,2	–10,1*	–5,4##	–7,3*	–8,4^	—	–9,1*
ОЛМ/АМ	7,9*	–1	3,7###	1,8	0,7	9,1*	—

Примечание. *– p<0,0001; ** — p=0,0003; *** — p=0,0011; # — p=0,0128; ## — p=0,0072; ### — p=0,0013; ^– p=0,0023. АЗИЛ — азилсартан, ЛОЗ — лозаратан, ВАЛ — валсартан, ИРБ — ирбесартан, ОЛМ — олмесартан, ТЕЛМ — телмисартан, КАН — кандесартан, АМ — амлодипин.

Рис. 5. Результаты сетевого метаанализа, выполненного для сравнения эффективности сочетанного применения определенного БРА и амлодипина по сравнению с изолированным применением амлодипина (контроль — амлодипин 5 или 10 мг) на уровень «офисного» САД в конце наблюдения.

Comparison — сравнение, АЗИЛ — азилсартан, ВАЛ — валсартан, ИРБ — ирбесартан, ОЛМ — олмесартан, КАН — кандесартан, ЛОЗ — лозаратан; АМ– амлодипин.

Результаты расчета значений областей под кумулятивным рангом (Surface Under the Cumulative RAnking curve, SUCRA) для показателя среднего снижения «офисного» САД при сочетанном приеме БРА и амлодипина в конце наблюдения по сравнению (контроль — амлодипин 5 или 10 мг), представлены на рис. 6.

Рис. 6. Результаты расчета значений SUCRA для показателя среднего снижения «офисного» САД при сочетанном приеме БРА и амлодипина в конце наблюдения по сравнению с приемом амлодипина по 5 или 10 мг 1 раз в сутки (контроль).

Полученные результаты сетевого метаанализа свидетельствовали также о преимуществах применения сочетанной терапии БРА и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином по показателю частоты достижения целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. Основные результаты сетевого метаанализа, выполненного для оценки частоты достижения целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. при применении сочетанной терапии БРА и амлодипином (по сравнению с изолированным приемом амлодипина по 5 или 10 мг в сутки). Результаты такого анализа представлены в табл. 3.

Таблица 3. Отношение шансов для показателя частоты достижения целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. при применении сочетанной терапии БРА и амлодипина по сравнению с изолированным приемом амлодипина по 5 или 10 мг в сутки

Группа	АМ	АЗИЛ/АМ	ВАЛ/АМ	ИРБ/АМ	КАН/АМ	ЛОЗ/АМ	ОЛМ/АМ	ТЕЛМ/АМ
АМ	—	0,32 (0,21—0,47)	0,63 (0,52—0,76)	0,37 (0,22—0,62)	0,32 (0,18—0,57)	0,91(0,36—2,29)	0,39 (0,29—0,51)	0,39 (0,28—0,52)
АЗИЛ/АМ	3,15 (2,13—4,66)	—	1,99 (1,29—3,07)	1,15 (0,60—2,22)	1 (0,50—2,01)	2,85 (1,04—7,80)	1,22 (0,76—1,98)	1,22 (0,74—2,00)
ВАЛ/АМ	1,58 (1,31—1,91)	0,5 (0,33—0,78)	—	0,58 (0,33—1,01)	0,5 (0,27—0,93)	1,44 (0,56—3,69)	0,62 (0,44—0,86)	0,61 (0,43—0,88)
ИРБ/АМ	2,73 (1,62—4,63)	0,87 (0,45—1.67)	1,73 (0,99—3,02)	—	0,87 (0,40—1,90)	2,48 (0,85—7,19)	1,06 (0,59—1,93)	1,06 (0,58—1,94)
КАН/АМ	3,15 (1,76—5,64)	1,00 (0,5—2,02)	1,99 (1,08—3,67)	1,15 (0,53—2,53)	—	2,86 (0,96—8,53)	1,23 (0,64—2,34)	1,22 (0,63—2,35)
ЛОЗ/АМ	1,1 (0,44—2,78)	0,35 (0,13—0,96)	0,7 (0,27—1,79)	0,40 (0,14—1,17)	0,35 (0,12—1,04)	—	0,43 (0,16—1,13)	0,43 (0,16—1,13)
ОЛМ/АМ	2,57 (1,95—3,39)	0,82 (0,51—1,32)	1,62 (1,96—2,27)	0,94 (0,52—1,70)	0,81 (0,43—1,55)	2,33 (0,89—6,12)	—	0,99 (0,66—1,50)
ТЕЛМ/АМ	2,59 (1,91—3,51)	0,82 (0,5—1,35)	1,63 (1,14—2,34)	0,95 (0,52—1,74)	0,82 (0,43—1,58)	2,35 (0,89—6,22)	1,01 (0,67—1,52)	—

Примечание. Данные представлены как отношение шансов и 95% ДИ. АЗИЛ — азилсартан, ЛОЗ — лозаратан, ВАЛ — валсартан, ИРБ — ирбесартан, ОЛМ — олмесартан, ТЕЛМ — телмисартан, КАН — кандесартан, АМ — амлодипин.

Таким образом, полученные результаты метаанализа свидетельствуют о более выраженном снижении САД при сочетанном применении азилсартана и амлодипина по сравнению с изолированным приемом амлодипина (по 5 или 10 мг 1 раза в сутки). Такие преимущества комбинированной антигипертензивной терапии при сочетании азилсартана с амлодипином были более выраженными, чем при сочетанном применении других БРА с амлодипином. Более того, по данным сетевого метаанализа, указанные преимущества сочетанного приема БРА с амлодипином при использовании в качестве БРА азилсартана были статистически значимо более выраженными, чем при применении в составе терапии валсартана или лозартана.

Для сочетанного применения азилсартана и амлодипина, по данным расчета значений SUCRA, установлен наиболее высокий рейтинг (0,91), который был выше такового для сочетанного приема олмесартана и амлодипина (0,80). Данные представлены в табл. 4. Гетерогенность результатов исследований, включенных в метаанализ, в этом анализе оценивается как отсутствующая и незначимая; маловероятно наличие публикационных смещений.

Таблица 4. SUCRA для числа пациентов с ответной реакцией на терапию комбинацией сартан+амлодипин или амлодипином (5 или 10 мг) по критерию снижения АД до уровня ниже 140/90 мм рт.ст.

Группа	SUCRA
АЗИЛ/АМ	0,82
КАН/АМ	0,79
ИРБ/АМ	0,68
ТЕЛМ/АМ	0,64
ОЛМ/АМ	0,62
ВАЛ/АМ	0,26
ЛОЗ/АМ	0,14
АМ	0,06

Примечание: АЗИЛ — азилсартан, ЛОЗ — лозаратан, ВАЛ — валсартан, ИРБ — ирбесартан, ОЛМ — олмесартан, ТЕЛМ — телмисартан, ЛОЗ — лозартан; КАН — кандесартан, АМ — амлодипин.

Сравнительная оценка безопасности исследуемой антигипертензивной терапии

Безопасность антигипертензивной терапии оценивали в 19 из 22 исследований [18—23, 24—34, 36, 38, 39]. Соответственно, в отчетах о 3 РКИ [23, 35, 37] не были представлены данные об оценки безопасности. Отношения рисков для развития НЯ при применении сочетанной терапии БРА с амлодипином по сравнению с изолированным приемом амлодипина по 5 или 10 мг в сутки представлены в табл. 5. Таким образом, полученные результаты свидетельствовали о том, что несмотря на более высокую антигипертензивную эффективность сочетанного приема азилсартана и амлодипина, такая терапия не отличалась по частоте развития нежелательных явлений как от сочетанного приема других БРА с амлодипином, так и по сравнению с монотерапией амлодипином.

Таблица 5. Отношение рисков развития НЯ на фоне приема комбинации саратан+амлодипин (контроль — амлодипин доза 5 или 10 мг)

Группа	АМ	АЗИЛ/АМ	ВАЛ/АМ	ИРБ/АМ	КАН/АМ	ЛОЗ/АМ	ОЛМ/АМ	ТЕЛМ/АМ
АМ	—	1,01 (0,80—1,28)	1,08 (0,96—1,22)	0,97 (0,57—1,68)	1,15 (0,77—1,73)	1,19 (0,76—1,86)	0,69 (0,53—0,89)	1,42 (0,98—2,07)
АЗИЛ/АМ	0,99 (0,78—1,24)	—	1,07 (0,82—1,39)	0,96 (0,53—1,73)	1,13 (0,71—1,81)	1,17 (0,70—1,94)	0,68 (0,48—0,96)	1,4 (0,90—2,18)
ВАЛ/АМ	0,92 (0,82—1,04)	0,94 (0,72—1,22)	—	0,9 (0,51—1,57)	1,06 (0,69—1,62)	1,1 (0,69—1,75)	0,64 (0,48—0,85)	1,32 (0,89—1,95)
ИРБ/АМ	1,03 (0,60—1,77)	1,04 (0,58—1,88)	1,11 (0,64—1,94)	—	1,18 (0.60—2,33)	1,22 (0,60—2,47)	0,71 (0,39—1,29)	1,46 (0,76—2,83)
КАН/АМ	0,87 (0,58—1,31)	0,88 (0,55—1,41)	0,94 (0,62—1,44)	0,85 (0,43—1,67)	—	1,03 (0,56—1,89)	0,60 (0,37—0,97)	1,24 (0,71—2,15)
ЛОЗ/АМ	0,84 (0,54—1,32)	0,85 (0,51—1,42)	0,91 (0,57—1,46)	0,82 (0,40—1,66)	0,97 (0,53—1,78)	—	0,58 (0,35—0,98)	1,2 (0,67—2,16)
ОЛМ/АМ	1,45 (1,12—1,88)	1,47 (1,04—2,0-8)	1,57 (1,18—2,09)	1,41 (0,77—2,58)	1,67 (1,03—2,70)	1,72 (1,02—2,89)	—	2,07 (1,31—3,25)
ТЕЛМ/АМ	0,7 (0,48—1,08)	0,71 (0,46—1,11)	0,76 (0,51—1,13)	0,68 (0,35—1,32)	0,81 (0,46—1.40)	0,83 (0,46—1,50)	0,48 (0,31—0,76)	—

Примечание: АЗИЛ — азилсартан, ЛОЗ — лозаратан, ВАЛ — валсартан, ИРБ — ирбесартан, ОЛМ — олмесартан, ТЕЛМ — телмисартан, КАН — кандесартан, АМ — амлодипин.

Обсуждение

Выбор эффективной комбинированной антигипертензивной терапии всегда был одним из важных условий достижения целевых уровней САД [13]. Изменение новых, практически универсальных целевых уровней АД в последнем варианте рекомендаций Европейского общества кардиологов по лечению повышенного АД и АГ (САД до 120—129 мм рт. ст. с указанием уровня 120 мм рт. ст. как оптимальной точки диапазона) стало дополнительным основанием на всех этапах терапии, в том числе и на начальном, использовать наиболее эффективные АГП [1].

Результаты анализа ключевых исследований по оценке эффективности антигипертензивных препаратов свидетельствовали о том, что для достижения целевых уровней АД необходимо применение 3—4 препаратов, относящихся к разным классам [14]. В такой ситуации особенно важно, чтобы компоненты комбинированной АГТ включали наиболее эффективные антигипертензивные препараты. Еще в 2014 г. H. Makani и соавт. [15] опубликовали результаты метаанализа, которые свидетельствовали о том, что применение лозартана в дозах 25, 50 или 100% от максимальной дозы статистически значимо менее эффективно для снижения САД по сравнению с другими БРА. На основании полученных данных авторы сделали вывод о необходимости в АГТ использовать более мощные БРА.

Ранее были получены данные, которые позволяли предположить, что применение азилсартана как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии имеет преимущества по сравнению с другими блокаторами ренин-ангиотензинной системы [16, 17]. Однако до настоящего времени не был выполнен метаанализ, в ходе выполнения которого оценивали сравнительную антигипертензивную эффективность применения азилсартана и других БРА в сочетании с амлодипином. Таким образом, выполненный сетевой метаанализ дополняет доказательную информацию об эффектах азилсартана в составе комбинированной терапии.

Ограничения исследования

Ограничения данного систематического обзора и сетевого метаанализа в первую очередь обусловлены недостатками, характерными для любых непрямых сравнений. Кроме того, для наиболее полного использования доказательной информации авторами было решено наряду с РКИ включить в анализ и одно наблюдательное исследование, хотя ограничение анализа только РКИ вряд ли повлияло бы в целом на результаты сетевого метаанализа.

Полученные в ходе выполнения систематического обзора и сетевого метаанализа данные позволяют предположить, что в современных условиях необходимости достижения более низких целевых уровней сочетанное использование азилсартана и амлодипина позволит достичь целевого уровня АД у существенно большего числа пациентов. Более широкое использование такой терапии особенно актуально в популяции лиц с сахарным диабетом и хронической болезнью почек, при которых обычно труднее добиться достижения целевых уровней САД. Кроме того, подтверждение хорошей переносимости сочетанного приема азилсартана и амлодипина позволяет считать обоснованным применение такой АГТ у пациентов пожилого и старческого возраста, при лечении которых теперь рекомендуют в целом такие же целевые уровни САД как и для более молодых пациентов с АГ.

Выводы

1. Результаты систематического обзора и сетевого метаанализа свидетельствуют о более высокой антигипертензивной эффективности по влиянию на уровень САД сочетанного применения азилсартана и амлодипина по сравнению как с сочетанным приемом других БРА, так и с монотерапией амлодипином.

2. При сравнении эффективности между группой сочетанного приема азилсартана и амлодипина и сочетанным приемом валсартана и амлодипина, лозартана и амлодипина, а также монотерапии амлодипином различия достигали уровня статистической значимости.

3. Несмотря на более высокую антигипертензивную эффективность сочетанного приема азилсартана и амлодипина, такая терапия не отличалась по безопасности как от сочетанного приема других БРА с амлодипином, так и от монотерапии амлодипином.

Конфликт интересов. Статья подготовлена при поддержке АО «Нижфарм», но это не повлияло на результаты систематического обзора и мнение авторов. Мнение авторов может не совпадать с мнением компании.

Литература / References:

McEvoy JW, McCarthy CP, Bruno RM, Brouwers S, Canavan MD, Ceconi C, Christodorescu RM, Daskalopoulou SS, Ferro CJ, Gerdts E, Hanssen H, Harris J, Lauder L, McManus RJ, Molloy GJ, Rahimi K, Regitz-Zagrosek V, Rossi GP, Sandset EC, Scheenaerts B., Staessen JA, Uchmanowicz I, Volterrani M., Touyz RM. ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J. 2024 Aug 30:ehae178. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae178
Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е. И., Барбараш О. Л., Бойцов С.А., Вавилова Т.В., Виллевальде С. В., Галявич А.С., Глезер М. Г., Гринева Е.Н., Гринштейн Ю.И., Драпкина О.М., Жернакова Ю. В., Звартау Н.Э., Иртюга О.Б., Кисляк О.А., Козиолова Н. А., Космачева Е.Д., Котовская Ю.В., Бобкова Н.В., Либис Р.А., Лопатин Ю. М., Небиридзе Д.В., Недошивин А. О., Никулина С.Ю., Остроумова О.Д., Ощепкова Е.В., Ратова Л.Г., Саласюк А.С., Скибицкий В. В., Ткачева О.Н., Троицкая Е. А., Чазова И. Е., Чесникова А. И., Чумакова Г.А., Шальнова С.А., Шестакова М.В., Якушин С.С., Янишевский С.Н. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2024. Российский кардиологический журнал. 2024;29(9):6117. EDN GUEWLU https://doi.org/10.15829/1560-4071-2024-6117.EDN:GUEWLU
Yang R, Tang J, Kuang M, Liu H. Analysis of prescription status of antihypertensive drugs in Chinese patients with hypertension based on real-world study. Ann Med. 2023;55(1):276-284. https://doi.org/10.1080/07853890.2022.2162113
Mann JFE, Flack J.M. Choice of drug therapy in primary (essential) hypertension (Literature review current through: Sep 2024). Available at: www.uptodate.com/contents/choice-of-drug-therapy-in-primary-essential-hypertension#disclaimerContent.
Unger T, Borghi C, Charchar F, Khan NA, Poulter NR, Prabhakaran D, Ramirez A, Schlaich M, Stergiou GS, Tomaszewski M, Wainford RD, Williams B, Schutte A.E. 2020 International Society of Hypertension Global Hypertension Practice Guidelines. Hypertension. 2020;75(6):1334-1357. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15026
Schmieder RE, Wassmann S, Predel HG, Weisser B, Blettenberg J, Gillessen A, Randerath O, Mevius A, Wilke T, Böhm M. Improved Persistence to Medication, Decreased Cardiovascular Events and Reduced All-Cause Mortality in Hypertensive Patients With Use of Single-Pill Combinations: Results From the START-Study. Hypertension. 2023;80(5):1127-1135. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.20810
Shim SR, Kim SJ, Lee J, Rücker G. Network meta-analysis: application and practice using R software. Epidemiol Health. 2019;41:e2019013. https://doi.org/10.4178/epih.e2019013
Luo D, Wan X, Liu J, Tong T. Optimally estimating the sample mean from the sample size, median, mid-range, and/or mid-quartile range. Stat Methods Med Res. 2018;27(6):1785-1805. https://doi.org/10.1177/0962280216669183
Shi J, Luo D, Weng H, Zeng XT, Lin L, Chu H, Tong T. Optimally estimating the sample standard deviation from the five-number summary. Res Synth Methods. 2020;11(5):641-654. https://doi.org/10.1002/jrsm.1429
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Available at: training.cochrane.org/handbook/current.
Higgins JPT, Green S, Cochrane Collaboration. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Chichester, England ; Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell; 2008. 649 с. (Cochrane book series).
Risk of bias tools — robvis (visualization tool). Available at: sites.google.com/site/riskofbiastool/welcome/robvis-visualization-tool.
Smith AP, Overton K, Rakotz M, Wozniak G, Sanchez E. Target: BP™: A National Initiative to Improve Blood Pressure Control. Hypertension. 2023 Dec;80(12):2523-2532. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.20389
Bakris GL, Weber MA. Overview of the Evolution of Hypertension: From Ancient Chinese Emperors to Today. Hypertension. 2024;81(4):717-726. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.124.21953
Makani H, Bangalore S, Supariwala A, Romero J, Argulian E, Messerli F.H. Antihypertensive efficacy of angiotensin receptor blockers as monotherapy as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring: a meta-analysis. Eur Heart J. 2014;35(26):1732-1742. https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht333
Гиляревский С.Р. Изменение представлений об оптимальных целевых уровнях артериального давления и терапевтические возможности азилсартана медоксомила для их достижения. Кардиология. 2024;64(4):61-70 https://doi.org/10.18087/cardio.2024.4.n2646
Wang JG, Zhang M, Feng YQ, Ma CS, Wang TD, Zhu ZM, Kario K. Is the newest angiotensin-receptor blocker azilsartan medoxomil more efficacious in lowering blood pressure than the older ones? A systematic review and network meta-analysis. J Clin Hypertens (Greenwich). 2021 May;23(5):901-914. https://doi.org/10.1111/jch.14227
Bobrie G.; I-COMBINE Study Investigators. I-COMBINE study: assessment of efficacy and safety profile of irbesartan/amlodipine fixed-dose combination therapy compared with amlodipine monotherapy in hypertensive patients uncontrolled with amlodipine 5 mg monotherapy: a multicenter, phase III, prospective, randomized, open-label with blinded-end point evaluation study. Clin Ther. 2012;34(8):1705-1719. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2012.06.026
Chrysant SG, Melino M, Karki S, Lee J, Heyrman R. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther. 2008;30(4):587-604. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2008.04.002
Flack JM, Calhoun DA, Satlin L, Barbier M, Hilkert R, Brunel P. Efficacy and safety of initial combination therapy with amlodipine/valsartan compared with amlodipine monotherapy in black patients with stage 2 hypertension: the EX-STAND study. J Hum Hypertens. 2009;23(7):479-89. https://doi.org/10.1038/jhh.2008.153
Kang SM, Youn JC, Chae SC, Park CG, Yang JY, Kim MH, Hong TJ, Kim CH, Kim JJ, Shin DG, Jeong JW, Yoon JH, Park SH, Kwon J, Cho SY. Comparative efficacy and safety profile of amlodipine 5 mg/losartan 50 mg fixed-dose combination and amlodipine 10 mg monotherapy in hypertensive patients who respond poorly to amlodipine 5 mg monotherapy: an 8-week, multicenter, randomized, double-blind phase III noninferiority study. Clin Ther. 2011;33(12):1953—1963. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2011.11.007
Ke Y, Zhu D, Hong H, Zhu J, Wang R, Cardenas P, Zhang Y. Efficacy and safety of a single-pill combination of amlodipine/valsartan in Asian hypertensive patients inadequately controlled with amlodipine monotherapy. Curr Med Res Opin. 2010;26(7):1705-13. https://doi.org/10.1185/03007995.2010.487391
Lin TH, Tsai CD, Pan JP, Hou CJ, Hsia CH, Tsai JP, Lai W.T. Efficacy and tolerability between an olmesartan/amlodipine fixed-dose combination and an amlodipine double dose in mild to moderate hypertension. Kaohsiung J Med Sci. 2013;29(5):265-70. https://doi.org/10.1016/j.kjms.2012.09.005
Littlejohn T.W. 3rd, Majul CR, Olvera R, Seeber M, Kobe M, Guthrie R, Oigman W.; Study Investigators. Results of treatment with telmisartan-amlodipine in hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich). 2009; 11(4):207-213. https://doi.org/10.1111/j.1751-7176.2009.00098.x
Efficacy and Safety of Valsartan and Amlodipine in Patients With Essential Hypertension | ClinicalTrials.gov Available at :clinicaltrials.gov/study/NCT00425373.
Blood Pressure Lowering Ability and Safety of an Olmesartan and Amlodipine Based Treatment Regimen in Patients With Stage I and Stage II Hypertension | ClinicalTrials.gov Availabe at: clinicaltrials.gov/study/NCT00527514?intr=olmesartan%20amlodipine&rank=6&aggFilters=results:with.
Filtered Trial for Amlodipine Non-responder. Availabe at: clinicaltrials.gov/study/NCT00558064?intr=telmisartan%20amlodipine&rank=9&aggFilters=results:with
Telmisartan/Amlodipine (80/5) vs. Telmisartan/Amlodipine (40/5) vs. Amlodipine 10 or 5 in Resistant Hypertension. Availabe at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT00558428?intr=telmisartan%20amlodipine&rank=17&aggFilters=results:with&page=2
Safety, Tolerability, and Efficacy of Once Daily Amlodipine/Valsartan 5/80 as Compared to Amlodipine/Valsartan 5/40 or to Amlodipine 5 mg Monotherapy in Patients 65 Years of Age and Older With Essential Hypertension. Availabe at: clinicaltrials.gov/study/NCT00699192?tab=results
Park CG, Youn HJ, Chae SC, Yang JY, Kim MH, Hong TJ, Kim CH, Kim JJ, Hong BK, Jeong JW, Park SH, Kwan J, Choi YJ, Cho S.Y. Evaluation of the dose-response relationship of amlodipine and losartan combination in patients with essential hypertension: an 8-week, randomized, double-blind, factorial, phase II, multicenter study. Am J Cardiovasc Drugs. 2012;12(1):35-47. https://doi.org/10.2165/11597170-000000000-00000
Philipp T, Smith TR, Glazer R, Wernsing M, Yen J, Jin J, Schneider H, Pospiech R. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther. 2007;29(4):563-580. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2007.03.018
Rakugi H, Ogihara T, Miyata Y, Sasai K, Totsuka N. Evaluation of the efficacy and tolerability of combination therapy with candesartan cilexetil and amlodipine besilate compared with candesartan cilexetil monotherapy and amlodipine besilate monotherapy in Japanese patients with mild-to-moderate essential hypertension: a multicenter, 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther. 2012;34(4):838-848. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2012.02.015
Rakugi H, Nakata E, Sasaki E, Kagawa T. Evaluation of the efficacy and tolerability of fixed-dose combination therapy of azilsartan and amlodipine besylate in Japanese patients with grade I to II essential hypertension. Clin Ther. 2014;36(5):711-721. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2014.03.009
Schrader J, Salvetti A, Calvo C, Akpinar E, Keeling L, Weisskopf M, Brunel P. The combination of amlodipine/valsartan 5/160 mg produces less peripheral oedema than amlodipine 10 mg in hypertensive patients not adequately controlled with amlodipine 5 mg. Int J Clin Pract. 2009 Feb;63(2):217-25. PMID: 19196360; PMCID: PMC2705817. https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2008.01977.x
Sharma AM, Bakris G, Neutel JM, Littlejohn TW, Kobe M, Ting N, Ley L. Single-pill combination of telmisartan/amlodipine versus amlodipine monotherapy in diabetic hypertensive patients: an 8-week randomized, parallel-group, double-blind trial. Clin Ther. 2012;34(3):537-51. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2012.02.004
Sohn IS, Kim CJ, Ahn T, Youn HJ, Jeon HK, Ihm SH, Cho EJ, Chung WB, Chae SC, Kim WS, Nam CW, Park SM, Choi JY, Kim YK, Hong TJ, Lee HY, Cho JH, Shin ES, Yoon JH, Yang TH, Jeong MH, Lee JH, Park JI. Efficacy and Tolerability of Combination Therapy Versus Monotherapy with Candesartan and/or Amlodipine for Dose Finding in Essential Hypertension: A Phase II Multicenter, Randomized, Double-blind Clinical Trial. Clin Ther. 2017;39(8):1628-1638. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2017.06.014
Volpe M, Brommer P, Haag U, Miele C. Efficacy and tolerability of olmesartan medoxomil combined with amlodipine in patients with moderate to severe hypertension after amlodipine monotherapy: a randomized, double-blind, parallel-group, multicentre study. Clin Drug Investig. 2009;29(1):11-25. https://doi.org/10.2165/0044011-200929010-00002
Weber MA, White WB, Sica D, Bakris GL, Cao C, Roberts A, Kupfer S. Effects of combining azilsartan medoxomil with amlodipine in patients with stage 2 hypertension. Blood Press Monit. 2014;19(2):90-97. https://doi.org/10.1097/MBP.0000000000000027
Zhu JR, Zhang SY, Gao P.J. Efficacy and safety of olmesartan medoxomil/amlodipine fixed-dose combination for hypertensive patients uncontrolled with monotherapy. Arch Pharm Res. 2014;37(12):1588-1598. https://doi.org/10.1007/s12272-014-0446-x

ЦЕЛЬ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ

ВЫВОДЫ

Предпосылки к проведению метаанализа

Материал и методы

Поиск источников

Критерии включения и исключения

Критерии оценки эффективности и безопасности терапии

Методы выполнения сетевого метаанализа

Результаты

Оценка риска систематических ошибок в анализируемых РКИ

Результаты

Сравнительная оценка безопасности исследуемой антигипертензивной терапии

Обсуждение

Ограничения исследования

Выводы