Введение

Нарушение репродуктивной функции (бесплодие, привычное невынашивание беременности) является многофакторной проблемой. Одной из самых частых причин инфертильности считается хронический эндометрит, распространенность которого, по данным литературы, достигает 70—80% и не имеет тенденции к снижению. Эта патология выступает единственным этиологическим фактором бесплодия в 20% случаев, невынашивания — в 50% случаев [1, 2]. Эндометрий как среда для инвазии цитотрофобласта должен обладать адекватной рецепцией к половым стероидам, поддерживать оптимальное соотношение факторов специфического и неспецифического иммунитета и полноценную работу микроциркуляторного звена [3—5]. Эффективным мероприятием повышения шансов зачатия и профилактики репродуктивных потерь является персонифицированная прегравидарная подготовка, направленная на выявление и коррекцию потенциальных факторов риска [6, 7]. Наиболее сложными для коррекции нарушений репродуктивной функции представляются случаи коморбидности патологии, когда хронический эндометрит сочетается с гормональными, иммунными, психоневротическими расстройствами [8—10]. Известно множество способов прегравидарной подготовки пациенток с репродуктивной дисфункцией, в основе которых лежат мероприятия, направленные на коррекцию состояния неполноценного эндометрия. В программе реабилитационных мероприятий широко применяются природные и преформированные физические факторы, гормонотерапия, внутриматочные манипуляции [11—14]. Интерес представляет включение в лечебный комплекс растительных средств [15, 16].

Цель настоящего исследования — оптимизация лечебно-реабилитационных мероприятий на прегравидарном этапе у пациенток с нарушениями репродуктивной функции.

Материал и методы

Проведено проспективное когортное исследование по оценке эффективности прегравидарной подготовки у 180 пациенток с нарушениями репродуктивной функции за период 2015—2020 гг. Пациентки были разделены на две группы в зависимости от места проведения и объема лечебно-реабилитационных мероприятий: в 1-ю группу были включены 79 женщин, которые получали 14-дневный курс санаторно-курортного лечения в санатории города-курорта Белокуриха (Алтайский край); во 2-ю группу вошла 101 женщина, им реабилитационные мероприятия были проведены в амбулаторно-поликлинических условиях ООО «Поликлиника — восстановительный центр «ЛЭНАР» (главный врач И.М. Левченко) по месту их проживания (Барнаул, Алтайский край).

Эффективность прегравидарной подготовки у пациенток на санаторно-курортном этапе (1-я группа) и амбулаторно-поликлиническом этапе (2-я группа) оценивали по частоте наступления беременности, ее течению и исходам для матери и плода.

Критерии включения в исследование: бесплодие в браке, обусловленное хроническим эндометритом; наличие в анамнезе ранних репродуктивных потерь; фертильная спермограмма мужа.

Критерии невключения: трубно-перитонеальное бесплодие; соматические заболевания женщины в стадии субкомпенсации и декомпенсации.

Комплексная прегравидарная подготовка пациенток с проблемной репродукцией в городе-курорте Белокуриха федерального значения на базе санатория включала: климатотерапию и сочетание методик бальнеотерапии, пелоидотерапии, гидротерапии, физиотерапии и фитотерапии, авторскую программу резонансных акустических колебаний. Лечебные комплексы проводили при расширенном двигательном режиме, повышенной физической активности и рациональном питании.

Климатотерапия. Большое количество солнечных дней, природно-географический ландшафт из массива хвойных и лиственных пород на склонах окружающих курорт гор, что приводит к отсутствию сильных ветров, к насыщению воздуха легкими аэроионами и летучими фракциями фитонцидов.

Бальнеотерапия. Гидродинамический подводный массаж проводили в ваннах с термальной минеральной азотно-кремнистой водой с низким содержанием радона (5,4 нКи/дм³), непосредственно поступающей из источника — скважины №4Э Белокурихинского месторождения, с естественной температурой около 38°C, длительность процедуры — 15 мин (8—10 процедур на курс). Воздействие осуществляли вакуумной воронкой с циркулирующей внутри нее минеральной водой на нижние отделы живота, надлобковую и крестцовую области для улучшения или восстановления микроциркуляции в подлежащих органах и тканях вследствие раздражения рефлексогенных зон. В ранее проведенных исследованиях отмечено дезинфицирующее действие воды на сальные и потовые железы кожи. Азотно-кремнистая минеральная вода с содержанием радона оказывает благоприятное воздействие на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, заключающееся в нормализации соотношений половых стероидных гормонов, снижении уровня гиперэстрогении за счет усиления лютеиновой фазы менструального цикла [17—19].

Пелоидотерапия. Грязевые аппликации на низ живота и сакральную область осуществляли природной соленасыщенной среднесульфидной иловой лечебной грязью озера Мармышанское Романовского района Алтайского края аппликационным способом по 20 мин с температурой 38—40°C через 2 ч после гидродинамического подводного массажа (8 процедур на курс). Известно, что грязелечение при таких физических характеристиках способствует нормализации баланса гипофизарных гормонов и стимулирует сбалансированный стероидогенез в яичниках [12].

На второй день лечения пациенткам выполняли процедуру «Кишечный лаваж» с целью профилактики изменений микробиоты в сопряженной с половой сферой системе. В этот же день проводилась программа резонансных акустических колебаний — метод лечения, основанный на формировании аудиорядов музыки для музыкотерапии, восстанавливающих биопотенциал организма [20]. Электроимпульсную терапию (аппарат «Андро-Гин») осуществляли всем пациенткам (10 процедур на курс) без пролиферативных заболеваний половых органов. Комплексное воздействие физическими факторами позволяет добиться болеутоляющего и противовоспалительного действия, улучшения регионарного кровообращения за счет выраженного антикоагулянтного, дезагрегирующего и фибринолитического действия, восстановления трофики и рецепции эндометрия, функциональной активности (рецепторный профиль) яичников [21].

Один раз в 3 дня проводили лечение в мини-сауне профилактической «Сибирская здравница УН-1» («Кедровая бочка») при температуре 65°C в течение 15 мин с использованием одного из патентованных средств в виде слайсов с натуральным лиофилизированным срезом пантов Алтайского марала, обработанных в вакуумной сушильной камере.

В качестве фитотерапии использовали сертифицированные продукты — чайные напитки или фитокапсулы производителей фитопродукции Алтайского края. Основные компоненты фитосбора (бадан, пастушья сумка, тысячелистник, крапива, красный корень) обладают выраженным кровоостанавливающим, иммуномодулирующим и противовоспалительным действиями, пустырник в вечернем сборе оказывает седативный эффект. Ортилия однобокая, входящая в состав фитокапсул, обладает выраженным сосудорасширяющим действием, способствует восстановлению рецепторного аппарата эндометрия [15, 16]. По окончании санаторного лечения пациентки амбулаторно продолжали прием фитопрепаратов общим курсом до 2 мес.

Пациенткам 2-й группы курсы реабилитации были проведены в амбулаторно-поликлинических условиях с применением амплипульстерапии (воздействие синусоидальными модулированными токами (СМТ) с применением аппарата «Амплипульс-5») [22]. Процедуры проводили с 5—7-го дня менструального цикла в течение 10 сут: всего — 2 курса с промежутком в 1 менструальный цикл.

Доказано, что СМТ-терапия активирует сокращения мышечных волокон, повышает уровень вазоактивных веществ, увеличивает число функционирующих капилляров, что приводит к улучшению региональной гемодинамики, купированию застойных явлений в органах малого таза. Дополнительным эффектом является противовоспалительное и регенерирующее действие [22, 23].

Для усиления противовоспалительного, дефиброзирующего и регенерирующего эффектов были использованы антисептические растворы, кавитированные низкочастотным ультразвуком. Процедуры проводили по 5 мин, общий курс составил 15 процедур. Лечебный комплекс у пациенток с гипотрофией и/или гипоплазией матки (в анамнезе) без пролиферативных заболеваний был дополнен аппликациями сульфидно-иловых грязей высокой степени минерализации. Процедуры начинали на 5—7-й день менструального цикла (общим курсом до 15 процедур) [24].

Фитотерапия представлена экстрактом ортилии однобокой или двухступенчатым фитокомплексом, основным компонентом которого является боровая матка, также он содержит красный корень, тысячелистник, девясил, сабельник, комплекс витаминов группы В и С (общим курсом 2—3 мес) [7, 15].

Диагноз хронического эндометрита был установлен всем пациенткам на основании клинических и ультразвуковых данных, подтвержден гистологическим исследованием на 5—7-й день менструального цикла при гистероскопии методом прицельной биопсии. Ультразвуковое исследование (УЗИ) гениталий с использованием цветового доплеровского картирования (ЦДК) выполняли на 21—25-й день менструального цикла, до и после оздоровительных мероприятий. Иммуногистохимическое исследование гормональных рецепторов эндометрия (α-эстрогеновых — ЭР, прогестероновых — ПР) проводили с использованием моноклональных антител к α-ЭР (клон SP1, разведение 1:200, Epitomics, США), ПР (клон YR85, разведение 1:350, Epitomics, США).

Полученные результаты обработаны с помощью пакета программ Statistica 11.0 (SPSS). Использовали метод описательной статистики с определением среднего арифметического, дисперсии и вычислением 95% доверительного интервала. В случае нормального распределения применяли Т-критерий Стьюдента, при распределении, не соответствующем нормальному, использовали U-критерий Манна—Уитни (для независимых выборок) и T-критерий Уилкоксона (для связанных выборок). Для сравнения качественных признаков в независимых группах использовали непараметрический критерий χ² с поправкой Йейтса на непрерывность. Критический уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты

При оценке акушерско-гинекологического анамнеза установлено, что возраст менархе как показатель становления репродуктивной функции у пациенток 1-й и 2-й групп идентичен: 12,2±1,2 и 11,6±2,1 года соответственно (p>0,05). Функциональное бесплодие в браке диагностировано у 34,2% пациенток 1-й группы и у 33,7% пациенток 2-й группы (p>0,05). Частота ранних репродуктивных потерь в анамнезе была идентичной: 29,1% и 21,8% соответственно (p>0,05). При оценке соматического здоровья пациенток установлена высокая частота хронических заболеваний мочевыделительной системы (цистит, уретрит, пиелонефрит) — 63,3% и 51,5% соответственно, а также выявлена патология щитовидной железы, преимущественно в виде аутоиммунного тиреоидита, — 16,4% и 17,8% соответственно (p>0,05).

При проведении УЗИ органов малого таза (табл. 1) на 21—24-й день менструального цикла у всех пациенток 1-й и 2-й групп обнаружены маркеры хронического эндометрита.

Таблица 1. Динамика ультразвуковых параметров эндометрия у пациенток до и после проведения реабилитационных мероприятий (%)

По данным доплерометрии маточных сосудов до лечения основной уголнезависимый индекс резистентности в «крупных», «средних» и «мелких» артериях матки не отличался от репрезентативных значений, что соответствует неизмененному сосудистому рисунку матки (табл. 2).

Таблица 2. Доплерометрия сосудов матки у пациенток обеих групп до курса оздоровительных мероприятий

Во всех случаях, кроме данных УЗИ, хронический эндометрит подтвержден гистологически. Диффузные воспалительные инфильтраты у пациенток 1-й и 2-й групп обнаружены в 39,2% и 41,6% случаев, очаговые — в 60,7% и 58,4% случаев (p=0,8); плазматические клетки — в 100% и 97,0% случаев (p=0,2), очаговый фиброз — в 49,4% и 49,5% случаев (p=1,0), гипопластический вариант хронического эндометрита — в 12,6% и 10,9% случаев соответственно (p=0,7).

После проведения курсов реабилитации по данным УЗИ, проведенного в 3-м менструальном цикле, установлено значимое улучшение эхоскопической картины эндометрия у всех пациенток. Как видно из табл. 1, у пациенток 1-й группы, получивших комплексное лечение в санаторно-курортных условиях, зарегистрированы позитивные изменения по всем оцениваемым критериям, а у пациенток 2-й группы — только по двум из них. Значимые различия между группами отмечены только по неравномерности повышения эхогенности эндометрия: в 1-й группе после курса терапии этот УЗ-критерий зафиксирован значимо реже, чем у женщин 2-й группы (50,6% и 67,3% соответственно; p=0,03).

Более детально была исследована динамика показателей α-ЭР и ПР эндометрия, определяемых при иммуногистохимическом исследования у обследованных пациенток. Так у пациенток, проходивших прегравидарную подготовку в городе-курорте Белокуриха, проведена оценка α-ЭР и ПР эндометрия до и после курса реабилитации. Установлено достоверное увеличение среднего уровня эстрогеновой рецепции эндометрия в клетках стромы (с 24,2±2,3 до 34,9±2,6) и желез (с 19,2±4,2 до 32,0±2,4; p<0,001). Средний уровень прогестероновой рецепции эндометрия также значимо возрос в клетках стромы (с 33,6±4,3 до 38,8±4,3) и желез (с 32,7±2,2 до 45,4±2,2; p<0,001).

С целью оценки клинической эффективности разных методик прегравидарной подготовки пациенток с нарушениями репродуктивной функции динамическое проспективное наблюдение проводили в течение года. Уже через 3 мес от начала наблюдения у пациенток отмечена стабилизация менструального цикла в виде уменьшения фазы десквамации и частоты олигоменореи и полименореи (в 1-й группе — 29,1% и 7,6% до и после лечения соответственно; p<0,001; во 2-й группе — 25,7% и 12,9% соответственно; p=0,02), а через 6 мес беременность была зарегистрирована у каждой второй пациентки.

В течение года беременность наступила у большинства пациенток обеих групп, причем значимо чаще у женщин, получивших курс прегравидарной подготовки в санаторно-курортных условиях (70,9% и 52,5% в 1-й и 2-й группах соответственно; p=0,01). В настоящем исследовании установлено, что наибольший показатель фертильности отмечен в первые 3 мес после окончания курса реабилитации (Me=2,24 мес и Me=3,4 мес в 1-й и 2-й группах соответственно; p=0,83). Это согласуется с данными национального руководства о том, что эффективность большинства лечебных физических факторов является наибольшей в первые 4 мес после курса терапии, а минимальной — через 12 мес, в связи с чем проведение санаторно-курортного оздоровления рекомендовано не менее 1 раза в год [22].

Наступление беременности — это только первый шаг в решении репродуктивного вопроса. При анализе исходов наступивших беременностей обращает на себя внимание более высокая частота ранних репродуктивных потерь, чаще за счет неразвивающейся беременности, у пациенток, получавших прегравидарную подготовку в условиях города, без отрыва от работы и привычного места проживания (20,7% против 7,1% у пациенток 1-й группы; p=0,04). Срочные роды, напротив, чаще происходили у пациенток, получавших прегравидарную подготовку в санаторно-курортных условиях (92,8% против 77,2% во 2-й группе; p=0,02). Частота кесарева сечения в исследуемых группах была идентичной, но выше общепопуляционной, преимущественно за счет плановых родоразрешений по сочетанным показаниям (41,2% и 42,5% в 1-й и 2-й группах соответственно; p=0,89).

Главная цель прегравидарной подготовки — рождение здорового ребенка. Исходом беременностей было появление на свет 94 новорожденных. Средние морфометрические показатели младенцев значимо не различались (3574±505,2 г и 3027±303,1 г; p=0,93). Гипотрофию I степени как один из признаков функциональной дисфункции плаценты имели 3 (5,7%) новорожденных 1-й группы и 4 (9,2%) новорожденных 2-й группы (p=0,49). Период ранней неонатальной адаптации чаще был отягощен у новорожденных от матерей 2-й группы по сравнению с новорожденными от матерей 1-й группы: ранняя неонатальная смерть при сверхранних преждевременных родах (0% и 2,4% в 1-й и 2-й группах соответственно; p=0,2); неонатальная пневмония (1,9% и 11,9% соответственно; p=0,05), перинатальные поражения ЦНС (13,4% и 30,9% соответственно; p=0,04).

Кроме клинической эффективности проведенных лечебно-реабилитационных мероприятий в плане наступления беременности в настоящем исследовании установлены клинико-функциональные предикторы неэффективности прегравидарной подготовки (табл. 3).

Таблица 3. Предикторы неэффективности прегравидарной подготовки у пациенток с нарушениями репродуктивной функции (%)

Как видно из табл. 3, наиболее значимыми клиническими предикторами неэффективности лечения явилось наличие у пациенток хронического цистита и аутоиммунного тиреоидита в сочетании с субклиническим гипотиреозом, гипоменструального синдрома на момент планирования беременности, а также отягощенного ранними репродуктивными потерями, длительной внутриматочной контрацепцией акушерско-гинекологического анамнеза и нарушениями углеводного обмена семейного анамнеза. Ультразвуковые предикторы неэффективности прегравидарной подготовки — сохранение неровности наружного контура эндометрия и М-эхо менее 7 мм на 21—24-й день менструального цикла — идентичны общепризнанным данным [1, 2, 4, 9, 11].

Таким образом, по данным проведенного исследования, более успешной в плане реализации репродуктивной функции показала себя авторская программа прегравидарной подготовки, проведенная на базе санатория «Алтайский замок» в городе-курорте Белокуриха федерального значения: бо́льшая частота наступления беременности (70,9% и 52,5%) и срочных родов как в группе всех пациенток, прошедших прегравидарную подготовку (65,8% и 40,6%; p<0,001), так и в пересчете на группу пациенток, у которых наступила беременность (92,8% и 77,3%; p=0,02).

Обсуждение

Известно, что решение проблемы инфертильности, в основе которой лежит хронический эндометрит, — это не только адекватная этиотропная терапия, но и комплексные реабилитационные мероприятия, направленные на ликвидацию поствоспалительных изменений, а именно: на восстановление микроциркуляции и рецепции эндометрия к половым стероидам, снижение аутоиммунной напряженности местного иммунитета, коррекцию психосоматических нарушений [1, 2, 4]. Безусловно, они не являются панацеей при проблемной репродукции и не приводят к восстановлению фертильности у всех пациенток. Эффективная коррекция поврежденного воспалительным процессом эндометрия, восстановление его рецепции к половым стероидам — ключевой момент фертильности, полноценной имплантации плодного яйца и благоприятного течения беременности в дальнейшем [3, 5, 9].

В настоящем исследовании был разработан и апробирован курс санаторно-курортного лечения у группы инфертильных пациенток с последующим 3-месячным курсом фитотерапии. При проведении УЗИ с ЦДК на 21—23-й день цикла до лечения у всех пациенток были обнаружены маркеры хронического эндометрита, а по окончании лечения у большинства из них установлено улучшение эхоскопической картины эндометрия — снизилась частота выявления тонкого эндометрия, гиперэхогенных включений, что согласуется с данными других авторов [4, 10, 11, 14]. Позитивные результаты УЗ-сканирования подтверждены гистологическим исследованием эндометрия — снижением частоты диффузных форм лимфоцитарной инфильтрации и очаговых лимфоцитарных инфильтратов и иммуногистохимическими данными по улучшению рецептивности эндометрия.

Курс комплексного санаторно-курортного лечения на курорте Белокуриха инфертильных пациенток в плане дальнейшей реализации репродуктивной функции показал более выраженную клиническую эффективность, чем аналогичный курс восстановительного лечения в амбулаторно-поликлинических условиях. Результат настоящего исследования согласуется с ранее опубликованными данными и во многом связан со «стрессорным» влиянием города [6, 8, 12, 25]. Следует также заметить, что создание положительной мотивации для успешного восстановительного лечения пациентки в период подготовки к желаемой беременности требует обязательной коррекции психоэмоционального состояния, режима труда и отдыха, сбалансированного рационального питания и пребывания в условиях широкой аэрации. Такие условия и обеспечивает санаторно-курортное лечение.

Оптимизация лечебно-реабилитационных мероприятий в санаторно-курортных условиях Белокурихи способствует повышению фертильности пациенток с нарушениями репродуктивной функции путем комплексного воздействия. У пациенток отмечены нормализация работы центральной и вегетативной нервной системы, общесоматическое и гинекологическое оздоровление, выявлено положительное влияние на органы малого таза в виде улучшения микроциркуляции и восстановления рецепции эндометрия к стероидным гормонам яичников. Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать комплексную прегравидарную подготовку в санаторно-курортных условиях с использованием климатотерапии, бальнеотерапии, пелоидотерапии, гидротерапии и фитотерапии в сочетании с программой резонансных акустических колебаний к внедрению в широкую клиническую практику.

Выявленные клинико-ультразвуковые предикторы неудач комплексной патогенетической прегравидарной подготовки в плане реализации репродуктивной функции в естественном цикле требуют решения вопроса инфертильности у данного контингента пациенток с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. Высокая частота зачатия в первые 3 мес после завершения санаторного и поликлинического лечения с исходом в срочные роды здоровым плодом диктует необходимость пересмотра вопроса о целесообразности барьерной контрацепции на этот период.

Выводы

1. Комплексная прегравидарная подготовка у инфертильных пациенток (функциональное бесплодие, невынашивание) с использованием комплекса лечебных физических факторов в сочетании с фитотерапией приводит к нормализации состояния эндометрия в 78,5% случаев при санаторно-курортном лечении и в 61,4% случаев при амбулаторно-поликлиническом лечении в городских условиях (p=0,01), что клинически проявляется восстановлением менструального цикла и поврежденного эндометрия, подтвержденным ультразвуковыми, доплерометрическими и иммуногистохимическими исследованиями.

2. У пациенток с нарушениями репродуктивной функции, получивших комплексную прегравидарную подготовку в условиях курорта Белокуриха, в сравнении с лечением в амбулаторно-поликлинических условиях города Барнаула частота наступления беременности и ее окончания срочными родами достоверно выше (70,9% и 52,5% соответственно; p=0,01) и (92,8% и 77,2% соответственно; p=0,02).

3. Фитотерапию целесообразно применять в последующие 2—3 мес после проведенного комплексного немедикаментозного лечения с целью достижения общеукрепляющего эффекта.

4. Введение в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий у пациенток с нарушениями репродуктивной функции персонифицированных программ санаторно-курортного лечения имеет преимущества в сравнении с городской амбулаторно-поликлинической терапией. Разработанная в настоящем исследовании методология проведения и схемы назначения немедикаментозного лечения рекомендованы практическому здравоохранению.

Авторы выражают благодарность главному врачу ООО «Поликлиника — восстановительный центр «ЛЭНАР» И.М. Левченко за проведение реабилитационных мероприятий пациенткам 2-й группы (Барнаул), врачу акушеру-гинекологу клиники «Уро-Про» О.А. Скоропацкой за организацию иммуногистохимических исследований эндометрия и экспериментальных исследований эффективности ортилии однобокой (Краснодар).

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — О.В. Ремнева; клинический сбор материала, проведение курса лечения пациенток на санаторном этапе — А.В. Петров; обзор литературы — А.И. Гальченко, К.В. Дмитриенко; анализ полученных данных, статистическая обработка материала — С.Д. Яворская; написание текста и редактирование — С.Д. Яворская.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.