Введение

Полипозный риносинусит (ПРС) — хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, основным клиническим проявлением которого является образование и рецидивирующий рост полипов, состоящих преимущественно из отечной ткани, инфильтрированной эозинофилами или нейтрофилами в зависимости от формы заболевания [1]. ПРС выявляется при многих патологических состояниях: кистозном фиброзе, синдроме Штрауса, Юнга, Картагенера, сочетается с заболеваниями органов дыхания (57%), опухолевыми процессами (12%), рядом аллергических заболеваний (бронхиальной астмой (БА) — 29—35%, лекарственной аллергией — 8%, аллергическим грибковым синуситом и др.) [2]. Назальный полипоз выявляется у 2,1—4,3% взрослого населения, преимущественно у мужчин (2,2:1), лиц старших возрастных групп (средний возраст заболевших 49,4 года). Он часто осложняет течение БА [3]. Нередко ПРС является манифестацией наиболее тяжелого клинического симптомокомплекса — астматической триады (АТ). АТ характеризуется тремя основными клиническими проявлениями: собственно БА, ПРС, непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) и НА. Однако не всегда все три составные части триады выражены в равной мере, возможен вариант диады (БА с ПРС). АТ — один из самых тяжелых вариантов БА, труднее поддается консервативной терапии и значительно снижает трудоспособность пациентов. В мире ПРС и АТ выявляют у 0,5—16% населения, в России число больных составляет около 1,5 млн человек.

Материал и методы

Проведен анализ медицинской литературы по данной проблеме.

Результаты и обсуждение

Классификация полипозных риносинуситов

До настоящего времени применяется клинико-морфологическая классификация синуситов по В.П. Быковой [4]. Согласно данной классификации, выделяют две формы ПРС: полипозную и полипозно-гнойную. Термин «полипоз» применяется при наличии более 10—20 полипов.

Локализация полипов [5]:

— развиваются из клеток решетчатого лабиринта, верхнечелюстной или клиновидной пазух;

— на латеральной стенке носа;

— обычно в среднем носовом ходе или в средней и верхней носовых раковинах.

На основании эндоскопических исследований полости носа выделяют четвре стадии распространенности полипозного процесса [1]:

— I стадия — стойкий диффузный отек слизистой оболочки в среднем носовом ходе;

— II стадия — полипы, не выходящие за границы среднего носового хода;

— III стадия — полипы, выходящие за границы среднего носового хода, или полипозные изменения слизистой оболочки на медиальной поверхности средней носовой раковины;

— IV стадия — наличие полипов в общем носовом ходе, исходящих из среднего носового хода, средней носовой раковины, а также слизистой оболочки верхней или нижней раковины и перегородки носа.

С этой классификацией во многом совпадает и классификация, изложенная в европейском позиционном документе по риносинуситу и полипам носа (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps — EPOS), в которой выделяют всего три стадии и отсутствует первая стадия отека.

На основании анализа результатов компьютерной томографии (КТ) околоносовых пазух и данных эндоскопической синусоскопии выделяют четвре стадии выраженности поражения околоносовых пазух [6]:

— I стадия — пристеночное утолщение слизистой оболочки околоносовых пазух;

— II стадия — одиночные полипы в полости пазухи;

— III стадия — поражение околоносовой пазухи на две трети ее объема;

— IV стадия — тотальное поражение околоносовой пазухи.

H. Stammberger (1999) предложил следующую классификацию полипоза носа [6]:

1. Антрохоанальные полипы.

2. Крупные изолированные (хоанальные) полипы.

3. Хронический полипозный риносинусит не эозинофильно-доминантный.

4. Хронический полипозный риносинусит эозинофильно-доминантный.

5. Полипы, ассоциированные со специфическими состояниями (фиброзные кисты, малигнизация).

Согласно морфологической классификации, полипы полости носа проходят следующие стадии развития: стадию отечного или железисто-кистозного полипа и стадию фиброзного полипа [7].

Практическое значение такой классификации состоит в том, что в первой стадии возможен регресс полипоза при применении топических лекарственных средств, тогда как в стадии фиброзного полипа возникает необходимость в хирургическом вмешательстве. Возможно, полипы носа являются результатом хронического воспалительного процесса. Полип — это воспалительно-гиперпластическое образование слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, развивающееся на фоне хронических риносинуситов [4].

Развитию полипов может способствовать:

— банальное гнойное воспаление слизистой оболочки в ячейках решетчатого лабиринта. Обычно такие полипы бывают односторонними, растут медленно, после удаления могут полностью исчезнуть, период ремиссии длится годы и даже десятки лет. При гистологическом исследовании в тканях полипов можно наблюдать фиброзные изменения с нейтрофильными инфильтратами;

— воспаление с аллергическим компонентом: образование полипов практически всегда является двусторонним, так как поражается вся система респираторной и даже обонятельной областей слизистой оболочки носа. При гистологическом исследовании определяют резкий отек и элементы аллергической реакции тканей в виде эозинофильной инфильтрации; полипы всегда рецидивируют после операции с короткими периодами ремиссии.

Этиология и патогенез полипозных риносинуситов

До настоящего времени нет единого мнения об этиологии и патогенезе полипозного процесса в полости носа и околоносовых пазухах, поэтому существует много теорий возникновения этой болезни, основные из них: 1) анатомические факторы; 2) остеит; 3) бактериальная; 4) вирусологическая; 5) микотическая; 6) аллергические процессы; 7) аутоиммунная теория; 8) нарушение метаболизма арахидоновой кислоты.

Анатомические факторы. Анатомические факторы рассматриваются как одна из причин развития ПРС. Они включают в себя пневматизированные клетки средней носовой раковины, искривление перегородки и вариации конфигурации крючковатого отростка. Несмотря на предлагаемые механизмы анатомической изменчивости, ведущей к ПРС, многочисленные исследования не показали никакой разницы в распространенности анатомических различий между пациентами с ПРС и здоровыми людьми [8, 9]. На основании текущей информации точная роль анатомических изменений неясна. Казалось бы, измененная вентиляция пазухи может быть результатом анатомических вариантов, но это само по себе, вероятно, недостаточное условие для развития ПРС. По причине нарушения аэродинамики потока воздуха меняется строение эпителия латеральной стенки полости носа, что не только способствует осаждению различных патогенов, но и создает благоприятную среду для их размножения и роста.

Остеит. У пациентов с ПРС на КТ часто можно выявить области выраженного костного утолщения. Высказано предположение, что неравномерное утолщение и увеличение плотности костной ткани могут быть признаком воспаления кости, способного распространяться на вышележащую слизистую оболочку [10]. Остеит характеризуется различной степенью активности остеокластов и остеобластов, что приводит к нарушению организации пластинчатости кости и к образованию незрелых тканевых участков кости [11]. Вход воспалительного инфильтрата в систему расширенных гаверсовых каналов может выступать в качестве потенциального пути для распространения воспаления и патологии слизистой оболочки. Распространенность остеомиелита составляет от 36% до 53% у пациентов с ПРС на основе результатов КТ [12]. Эту концепцию остеомиелита следует отличать от остеомиелита как следствия прямой бактериальной инвазии из кости при различных формах бактериального ПРС.

Бактериальная теория. Возникновение полипозных изменений слизистой оболочки с формированием в последующем полипов носа и околоносовых пазух можно рассматривать как продолжение развития продуктивного процесса вследствие иммунопатологических изменений при хронических бактериальных риносинуситах. Бактерии могут участвовать в развитии воспаления при ПРС [13]. Положительные кожные пробы к одному бактериальному антигену выявлены у 27,3% больных ПРС, к нескольким бактериальным антигенам — у 54,2% пациентов. Чаще у этих пациентов наблюдалась сенсибилизация стафилококком и стрептококком [14].

П.В. Примушко исследовал 182 пациента в момент хирургического лечения пазух при ПРС [15]. Наиболее распространенными микроорганизмами были коагулазонегативные стафилококки (45%), грамотрицательные палочки (25%) и золотистый стафилококк (24%). Подобные бактерии обнаружены в 507 случаях биопсии пазух. Преобладали золотистый стафилококк (31,3%), коагулазонегативный стафилококк (Staphylococcus capitis и Staphylococcus hominis, 44,2%) и грамотрицательные бактерии (синегнойная палочка и кишечная палочка, 34,2%). Эти бактерии могут быть обнаружены в отдельности, но чаще они являются представителями полимикробной ассоциации. Золотистый стафилококк присутствует на слизистой оболочке носа почти в одной трети человеческой популяции. Помимо того, что этот возбудитель часто встречается у пациентов с полипами, он также вызывает многие другие заболевания и внутрибольничные инфекции, в том числе сепсис и эндокардит [16]. В то время как наличие золотистого стафилококка часто отмечается в культурах пациентов с полипами, его точная роль в этиологии ПРС является неясной. Золотистый стафилококк часто встречается в биопленках при ПРС. Собраны образцы синоназальной ткани у 39 пациентов после полипотомии [17]. Биопленки выявлены у 30 из 39 пациентов и в 70% биопленок обнаружен золотистый стафилококк. Кроме того, пациенты с биопленками имели более тяжелые признаки болезни и качество их жизни было ниже. Недавние исследования показывают взаимодействие между биопленками и адаптивным иммунитетом хозяина независимо от действия стафилококкового суперантигена [18]. На сегодняшний день это взаимодействие не описано.

Вирусная теория. Важная роль в этиологии ПРС и его рецидивов, обусловленных клеточной пролиферацией, отводится вирусам [19]. В носовой полости персистирует большое количество вирусов, таких как респираторно-синцитиальные вирусы, вирусы гриппа и парагриппа, риновирусы, вирусы герпеса и папилломавирусы.

Патогенез репликации вируса объясняется наличием нейраминидазы и муциназы. Данные ферменты обеспечивают проникновение вируса в цитоплазму и ядро клетки, запуская включение вирусной нуклеиновой кислоты в клетках макроорганизма [20]. В результате нарушается белковый обмен клетки, возникает деструкция митохондрий и эндоплазматической цепи рибосом. В итоге возникает белковая дистрофия, ведущая к некрозу клетки. Ткань назальных полипов, полученная от больных БА, демонстрирует дефектный иммунный ответ, но способна сдерживать вирусную репликацию [21]. Кроме того, вирусы могут вызывать многочисленные изменения на клеточном уровне в соответствии с этиологией ПРС, такие как увеличение бактериальной адгезии и продукции медиаторов воспаления эпителиальными клетками носовой полости [22].

Микотическая теория. Большое разнообразие грибов определено в пазухах пациентов при ПРС, ведущая роль грибов в этиологии ПРС не подтверждена. В 1999 г. ученые пытались доказать, что грибковые культуры из носовой слизи и эозинофильная инфильтрация — это главное условие для развития ПРС [23, 24].

В 93—96% случаев ПРС в сочетании с БА у каждого больного при диагностике с использованием новых технологий обнаружено от 1 до 8 видов высших грибов. Так, выявлена грибковая сенсибилизация у 40% из 118 больных с АТ [25]. Иммунный ответ на грибковую инфекцию пациентов с эозинофильным грибковым риносинуситом сопровождался эозинофилией, но не проявлялся усилением синтеза IgE. Бактериальная инвазия в этом случае является вторичной и усугубляет развитие заболевания [26, 27].

В отличие от Т-лимфоцитов здоровых лиц Т-лимфоциты больных ПРС активируют эозинофилы и направляют их в придаточные пазухи носа, где в норме всегда присутствуют грибы, попадающие в пазухи в процессе нормального воздухообмена. Группы эозинофилов окружают и уничтожают грибы путем выделения содержащихся в их цитоплазме токсических белков, главными из них являются основной протеин, эозинофильный катионный протеин, эозинофильная пероксидаза и эозинофильный нейротоксин. В результате в просвете околоносовых пазух образуется очень густой экссудат, содержащий эозинофилы, базофильный муцин и кристаллы Шарко—Лейдена, элементы грибов [28]. Эти факторы повреждают слизистую оболочку и вызывают хронический воспалительный процесс и рост полипов. Поэтому при отсутствии эффекта от терапии ПРС у пациентов без непереносимости НеНА и НПВС каждый больной должен быть обследован на аллергический грибковый синусит, так как в составе домашней пыли содержатся грибы родов Penicillium, Aspergillus, Cladosporium, Alternaria, Mucor, Fusarium.

Аллергический процесс. Аллергический отек слизистой оболочки носа и околоносовых пазух приводит к сужению отверстий придаточных пазух носа и их обструкции. Такая обструкция может привести к нарушению распределения слизи, снижению вентиляции и присоединению инфекции. Некоторые авторы расценивают ПРС как инфекционно-аллергическое заболевание [15, 29]. Именно инфекция, по их мнению, является одним из важных факторов в этиопатогенезе заболевания, так как она предрасполагает к аллергии, приводящей к развитию полипозного процесса в полости носа.

Эозинофилы играют основную роль в патогенезе полипозного синусита, но пока неизвестно, каким именно образом эозинофильное воспаление приводит к образованию и росту полипов. Предполагают, что процесс рекрутирования эозинофилов может регулироваться цитокинами.

Формирование носовых полипов является следствием хронического Th2-зависимого эозинофильного воспаления, вызывающего ремоделирование слизистой оболочки [15]. Такой тип воспалительного ответа приводит, во-первых, к увеличению синтеза провоспалительных цитокинов, трансформирующего фактора роста бета, факторов ангиогенеза и неогенеза, хемокинов, адгезионных молекул, во-вторых, к активации клеток иммунной системы in situ и их активному участию в воспалении. Эозинофилы, в свою очередь, активируют фибробласты и тромбоциты, в которых в условиях хронического воспаления синтез ростовых факторов становится неконтролируемым. Продуцируемые Th2-лимфоцитами цитокины могут вызывать эозинофилию, стимулируют пролиферацию эозинофилов и выход в кровеносное русло, а также ингибируют апоптоз. Концентрация ключевого цитокина — интерлейкина (ИЛ)-5 у больных ПРС была в 1200 раз выше по сравнению с контролем [30]. ИЛ-5 является ключевым фактором в патогенезе полипозного синусита, индуцирующим процессы хоуминга эозинофилов, их миграции в ткани и дегрануляции [31]. Большая часть полипов представлена эозинофильным типом воспаления, причинами которого могут быть усиленная миграция эозинофилов, либо увеличение продолжительности их жизни, либо сочетание этих двух механизмов [32].

Аутоиммунная теория. Сторонники аутоиммунной концепции патогенеза ПРС полагают, что одним из пусковых моментов развития аутоаллергического процесса может служить воздействие на ткань инфекционного агента, который, взаимодействуя со слизистой оболочкой полости носа, приводит ее в состояние хронического воспаления. В таком случае развитие полипов характеризуется склонностью к быстрому рецидивированию после удаления аналогично изложенному выше. Наряду с отеком, эозинофильной инфильтрацией, а также тканевыми признаками аутоагрессии в крови определяются аутоантитела к полипозным структурам, поскольку при этой форме всегда имеет место иммунодефицит по клеточному и гуморальному типу, что способствует развитию аутоиммунного механизма, который становится ведущим в рецидивировании полипов. В результате сама слизистая оболочка приобретает свойства антигена. В ответ на воздействия комплексных антигенов, состоящих из продуктов ассоциации тканевых и микробных компонентов, в организме происходит синтез аутоантител. Образование иммунных комплексов обусловливает цитотоксическое действие на слизистую оболочку полости носа и околоносовых пазух и ее дальнейшие изменения.

Нарушение метаболизма арахидоновой кислоты. Ключевая роль в современных исследованиях патогенеза АТ по-прежнему отводится особенностям метаболизма арахидоновой кислоты, стимуляции ацетилсалициловой кислотой повышенной продукции лейкотриенов (ЛТ), и изучается повышенная чувствительность к ним дыхательных путей. В связи с этим в зарубежной литературе все чаще используют термин aspirin-exacerbated respiratoriy disease (AERD) — заболевание органов дыхания, обостряющееся после приема аспирина. Как показали исследования, терапевтическое и токсическое действие ацетилсалициловой кислоты в большинстве случаев связано с одним и тем же биохимическим процессом, который неизменно возникает при контакте НПВС с мембраной клеток. Ацетилсалициловая кислота вмешивается в метаболизм одного из основных компонентов клеточной мембраны — арахидоновой кислоты.

В норме существует два пути метаболизма арахидоновой кислоты: фермент циклооксигеназа превращает арахидонат в простагландины, тромбоксаны и простациклин, часть из которых обладает бронхоконстрикторными свойствами. Другие продукты циклооксигеназного пути расщепления арахидоновой кислоты — простагландин Е₂, простациклин, напротив, оказывают противовоспалительное и бронходилатирующее действие. Второй путь распада арахидоновой кислоты при участии фермента липоксигеназы приводит к образованию эйкозаноидов с исключительно провоспалительными и бронхоконстрикторными свойствами — ЛТ. Обнаружено, что ацетилсалициловая кислота инактивирует циклооксигеназу, блокируя таким образом образование простациклинов G₂ и H₂, предшественников остальных метаболитов арахидоновой кислоты. Блокада простагландинового метаболизма способствует продукции ЛТ, а также 15-гидрокситетраеновой кислоты, обладающей способностью привлекать к себе эозинофилы, что является биохимической основой аспиринового бронхоспазма, тем более что ацетилсалициловая кислота блокирует выработку простагландинов с бронхорасширяющими свойствами [33].

Активация цистеинилового лейкотриенового каскада, возможно, связана с полиморфизмом гена LTC4-синтазы, обнаруживаемым примерно у 70% пациентов [34]. Исследование бронхиальных биоптататов больных аспириновой формой БА (АсБА), неаспириновой формой БА и здоровых людей показало, что количество клеток, продуцирующих ЛТС4-синтазу, у больных АсБА в 5 раз выше, чем у пациентов с неаспириновой формой БА, и в 18 раз выше, чем у здоровых людей. Обнаружено также, что тромбоциты больных АсБА активируются под действием НПВС, что ведет к освобождению цитотоксических и провоспалительных медиаторов из тромбоцитов, и это нехарактерно для тромбоцитов здоровых лиц. Блокада циклооксигеназы под действием НПВС угнетает синтез простагландина Н₂. Авторы этой теории связывают снижение его уровня с активацией тромбоцитов у больных АсБА [35].

Астматическая триада

Нередко ПРС является манифестацией АТ — наиболее тяжелого клинического симптомокомплекса. АТ характеризуется тремя основными клиническими проявлениями: собственно БА, ПРС, непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, других НПВС и НА. Однако не всегда все три составные части триады выражены в равной мере, возможен вариант диады (БА с ПРС). АТ — один из самых тяжелых вариантов БА, труднее поддается консервативной терапии и значительно снижает трудоспособность больных.

По данным медицинской статистики, в России БА болеют 7 млн человек [22]. Доля АТ среди других форм БА составляет от 10% до 40% [21, 36].

Клиническое течение АТ отличают тяжесть заболевания, низкая эффективность стандартной терапии, риск развития внезапной смерти, существенное снижение качества жизни пациентов, высокие финансовые затраты на проведение лечебно-диагностических мероприятий.

Диагноз АТ известен около 100 лет, но до сих пор нет единого объяснения степени тяжести и разнообразия клинической картины АТ. Теории патогенеза, клинико-диагностические подходы еще не уточнены и обсуждаются аллергологами, иммунологами, оториноларингологами, пульмонологами.

Наиболее часто АсБА начинается с длительного ринита, в 20—25% случаев переходящего в полипозную риносинусопатию, характеризующуюся ринорей, заложенностью носа, отсутствием восприятия запахов, болью в проекции придаточных пазух носа, головной болью. Около 50% больных ПРС со временем начинают реагировать удушьем на прием НПВС. Часто приступы удушья возникают после хирургических вмешательств (таких как полипэктомия, радикальные операции на околоносовых пазухах носа). Назальные симптомы обычно протекают тяжело и плохо поддаются терапии. Первые клинические проявления заболевания со стороны дыхательной системы наблюдаются, как правило, в период гормональных перестроек организма. Приступы удушья появляются на 3—4-м десятилетии жизни у женщин, на 4—5-м десятилетии жизни у мужчин, а у детей, как правило, в пубертатном или препубертатном периодах. Прием НПВС является провоцирующим фактором первого приступа удушья у 28% больных АТ. Нередко заболевание начинается в течение нескольких месяцев после вакцинации, на фоне климакса или после удаления полипов [37, 38].

Встречаются данные о том, что есть множество скрытых форм непереносимости НПВС, которые не манифестируют в АТ [20, 36]. Так, лабораторное исследование соотношения содержания простагландина Е₂ и пептидолейкотриенов в венозной крови выявило нарушение метаболизма арахидоновой кислоты примерно у 80% с первичным и у 90% с рецидивирующим ПРС [39]. На основании результатов этих исследований можно сделать вывод о скрытой непереносимости НПВС, которая не проявляет себя в виде АТ (например, из-за того, что эти пациенты не употребляют ацетилсалициловую кислоту). Однако НПВС содержатся во многих продуктах (это апельсины, виноград, клубника, малина, смородина, яблоки и др.), некоторых пищевых красителях и консервантах. Периодическое попадание с пищей в организм низких доз НПВС вызывает рецидивы эозинофильного воспаления в слизистой оболочке верхних дыхательных путей и приводит к росту «аспиринпродуцированных» полипов.

Несмотря на отсутствие убедительных данных о наследственной предрасположенности к развитию АсБА, известен ряд фактов с повторяющимися случаями заболевания в нескольких семьях. Исследован генотип 198 больных АсБА и 274 пациентов контрольной группы. Обнаружена корреляция заболевания с одной нуклеотидной заменой гуанина на аденин в 5’-конце промотора гена рецептора простагландина E в зоне, ответственной за связывание с белком STAT1, активирующим транскрипцию. Выявлена связь АсБА и однонуклеотидной замены гена маркера Th1-хелперов. Эта же мутация коррелирует с полипозом носа [40, 41].

Ключевая роль в современных исследованиях патогенеза АТ по-прежнему отводится особенности метаболизма арахидоновой кислоты [42].

Представляет интерес и тромбоцитарная теория развития AT. Установлено, что у больных AT снижен синтез гормона мелатонина, при этом повышена чувствительность и извращена реакция на мелатонин рецепторного аппарата тромбоцитов. Показано, что тромбоциты больных AT под действием НПВС снижают продукцию лейкотриенов, обладающих эффектом бронходилатации, стимулируют высвобождение цитотоксических противовоспалительных медиаторов [43].

Ряд исследователей уделяют внимание изменению функции лимфоцитов, тучных клеток, эозинофилов в результате хронической внутриклеточной инфекции, детально изучая иммунологические аспекты AT [44, 45]. Однако представленные значения показателей иммунного статуса у разных авторов имеют существенные различия. В связи с этим нет ясности в том, нарушение какого звена иммунитета является ведущим при данном заболевании.

Выводы

Теории патогенеза астматической триады не связаны между собой и не объясняют особенности течения и развития полной астматической триады в отдельных клинико-иммунологических группах. Так, до настоящего времени не выяснены причины избыточного образования лейкотриенов, быстрого прогрессирования заболевания и формирования глюкокортикостероидной зависимости у больных, которые исключали из приема нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловую кислоту.

Интересно, что до настоящего времени не существует данных полноценного аллергологического обследования пациентов с астматической триадой и различными комбинациями основных ее проявлений — аллергического ринита, полипозного риносинусита, бронхиальной астмы.

Нет общепринятой концепции диагностики и лечения астматической триады. Предложены отдельные рекомендации аллергологов, иммунологов, пульмонологов и оториноларингологов по симптоматическому лечению астматической триады без учета особенностей заболевания. Выделение групп риска развития полной клинической картины астматической триады и системный лечебно-диагностический подход к заболеванию возможны только при условии целостного взгляда на патогенез, клинико-иммунологические особенности данной патологии и изучения взаимного влияния ее основных проявлений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.