Введение
В соответствии с представленными ранее определениями и обновленными рекомендациями по лечению острого и хронического синусита и назальных полипов (EPOS 2020) хронический риносинусит (ХРС) с продолжительностью симптомов более 12 нед без полной ремиссии относится к воспалительным заболеваниям носа и околоносовых пазух (ОНП) [1—3]. Хронический воспалительный процесс, протекающий в слизистой оболочке ОНП, имея специфический или неспецифический характер и вовлекая костные стенки пазух, как правило, проявляется характерной клинической симптоматикой [4, 5]. В настоящее время ХРС рассматривается как гетерогенная группа заболеваний, объединенная сходной локализацией патологического процесса. Несмотря на различия патогенеза, большинством исследователей признается роль бактериальных патогенов в формировании и поддержании воспалительного очага в околоносовых пазухах [6]. Воспалительные процессы ОНП достигают 15—36% в общей структуре заболеваемости пациентов, госпитализированных с оториноларингологической патологией, в том числе для оперативного лечения [7, 8].
Наиболее часто регистрируемыми бактериальными возбудителями воспаления ОНП являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, различные виды β-гемолитических стрептококков, не относящихся к группе A, а также облигатно-анаэробные микроорганизмы [9, 10]. В то же время при переходе острого риносинусита в ХРС, по классификации Б.С. Преображенского, с продуктивными (полипозными, пристеночно-гиперпластическими, кистозными) или смешанными (гнойно-полипозными) формами течения воспалительного процесса доминирующая роль в воспалении отводится S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae и др. [1, 11]. Так, по данным зарубежных исследователей, контаминация верхних дыхательных путей (ВДП) S. aureus констатируется у каждого третьего европейца и у 85% больных с полипозным ХРС. Одновременно отмечается и высокая частота выделения P. aeruginosa, достигающая 9% при ХРС и 49% у пациентов с коморбидными состояниями на фоне ХРС, например с муковисцидозом [5—7].
Общеизвестно, что микроорганизмы P. aeruginosa в своем большинстве (около 200 видов) являются свободно живущими сапрофитами, но, попадая в компрометированные ОНП с ослабленной толерантностью, способны проявлять высокие патогенные свойства, наиболее важными факторами которых являются экстрацеллюлярная слизь и пили (фимбрии) IV типа. Кроме того, за счет наличия жгутиков они подвижны и способны вырабатывать токсины (экзотоксины A, S), цитотоксин и гидролитические ферменты.
Стафилококки хорошо развиваются в аэробных условиях, хотя являются факультативными анаэробами. Ключевая роль S. aureus в развитии ХРС заключается в патогенных свойствах, т.е. в их способности вырабатывать инвазивные ферменты и экзотоксины четырех типов: альфа, бета, дельта, гамма. Основные патогенные свойства обусловлены белками ТТСС, пилями IV типа и эндотоксином, проявляющим основную роль в развитии интоксикационного синдрома.
Патогенные свойства самого многочисленного семейства — Enterobacteriaceae, объединяющего более 40 родов, также обусловлены выработкой специфических белковых токсинов и эндотоксина, играющего ключевую роль в развитии лихорадки.
Таким образом, высокая контаминация ВДП S. aureus и P. aeruginosa связана, с одной стороны, с их патогенными свойствами, способностью образовывать биопленки, служащие универсальной защитой для бактерий, а с другой — с нерациональным использованием противомикробных препаратов и, как следствие, растущей антибиотикорезистентностью, рецидивирующими инфекциями, снижением количественного и качественного состава локальной индигенной микробиоты [12].
Добиться эрадикации патогенных штаммов микроорганизмов позволяет использование системной антибактериальной терапии, противовоспалительных препаратов, назначение деконгестантов короткими курсами, мукорегуляторов, интраназальных глюкокортикостероидов и т.д. Однако назначение антибиотиков в составе комплексного лечения ХРС без абсолютных показаний часто приводит к антибиотикорезистентности, присоединению вторичной инфекции и вовлечению в патологический процесс расположенных поблизости органов, вызывая евстахиит, отит, лабиринтит и т.д., обусловливает их хроническое течение, затрудняет лечение основного заболевания [13—17]. Частые рецидивы ХРС, приобретая продуктивные формы течения и приводя к патологической конформации слизистой оболочки ОНП, могут осложняться назальной ликвореей, особенно при полипозном процессе, перерождаться в опухолевые процессы и служить показанием к хирургической коррекции [18, 19]. В то же время недостаточная информированность о персонифицированной чувствительности возбудителей ведет к эмпирическому назначению антибактериальных препаратов, на фоне чего в России, как и во многих странах мира, продолжается тенденция к росту антибиотикорезистентных возбудителей бактериальных синуситов [20]. В этом контексте с учетом очевидной роли патологической микробиоты в патогенезе ХРС назначение антибактериальной терапии длительное время являлось рутинным методом лечения. Имеются работы об использовании трех и более курсов антибиотикотерапии в год в качестве диагностического признака ХРС [6, 9, 21, 22]. С эпидемиологической точки зрения усредненный показатель распространенности ХРС в мире составляет 6%, что при рутинном назначении трех и более курсов антибиотикотерапии в год является мощным драйвером растущей проблемы антибиотикорезистентности микроорганизмов, ассоциированных с обострением ХРС. В свете данной ситуации необходимы разработка и внедрение альтернативных антибиотикотерапии методов лечения, в частности фаготерапии [23].
Бактериофаги являются строго специфичными вирусами бактерий. Впервые термин «бактериофаг» введен в клиническую практику Феликсом д’Эреллем (1915) во время вспышки дизентерии во Франции. На протяжении последующих десятилетий клинические испытания свойств бактериофагов продолжались, накапливались научные знания. В настоящее время возможно применение бактериофагов в составе как монотерапии, так и комплексного лечения бактериальных инфекций. Преимущества использования бактериофагов заключаются, в частности, в том, что они полностью безопасны, не имеют возрастных ограничений, являются высокоспецифичным методом лечения, предотвращают развитие дисбиоза, обладают способностью проникать в различные ткани организма [12]. Результаты опубликованных исследований подтвердили расширение спектра возможных мишеней для вирусов при их эмпирическом назначении, что значительно повышает эффективность проводимого лечения. Комбинированное применение антибиотиков и бактериофагов позволяет получить лучший клинический эффект, чем их применение в составе монотерапии [23, 24]. В 1982 г. первые в России проведены исследования, в ходе которых подтверждена эффективность применения лечебных бактериофагов у больных хроническим гнойным мезотимпанитом. Среди основателей применения бактериофагов в нашей стране по праву выделяют Н.А. Преображенского, работы которого дополнены рядом ученых, подтвердивших в своих клинических наблюдениях снижение активности воспаления и предотвращение распространения инфекционного процесса [25—28].
Бактериофаги — это видоспецифичные и даже штамм-специфичные вирусы бактерий, тропные к определенному рецептору (хосту) микробной клеточной стенки. Благодаря наличию в вирионе литических ферментных систем бактериофаги обладают хорошей проникающей способностью в отношении матрикса биопленок, который часто является причиной неуспешности эрадикации патогенов посредством антибиотикотерапии [29]. Фаготерапия демонстрирует хороший профиль переносимости и отсутствие побочных эффектов [30]. Наконец, в случае распространения резистентных к фагу мутантов поиск и внедрение в клинику нового штамма литического бактериофага осуществляется на порядок быстрее в сравнении с разработкой и внедрением новых антибиотиков.
Цель исследования — оценить эффективность фаготерапии в комплексном лечении обострений хронического риносинусита.
Дизайн исследования
Проведенная работа является проспективным интервенционным исследованием и соответствует дизайну рандомизированного контролируемого наблюдения. Дизайн и протокол одобрены локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России. Все участники исследования подписали информированное добровольное согласие на участие в нем.
Материал и методы
В исследование включены взрослые (старше 18 лет) пациенты обоих полов, госпитализированные в СПб ГБУЗ «Городская больница Святой преподобномученицы Елизаветы» с января 2022 г. по февраль 2023 г. по поводу обострения ХРС. Критерий включения: наличие не менее 2 кардинальных или 1 кардинального (кроме лицевой боли / тяжести в лице) и 2 дополнительных симптомов ХРС (в изложении Американской академии оториноларингологии и хирургии головы и шеи) на протяжении не менее 12 нед, несмотря на терапию, в сочетании с рентгенологическим и эндоскопическим подтверждением. Критерии исключения: возраст младше 18 лет, беременность, сопутствующие тяжелые соматические патологические состояния.
В исследовании приняли участие 55 пациентов, в том числе 30 (54,5%) мужчин и 25 (45,5%) женщин; в возрастных категориях от 18 до 40 лет было 22 (40%) пациента, от 41 до 60 лет — 13 (23,6%) пациентов, старше 61 года — 20 (36,4%) пациентов. Обследуемые сообщали о разной продолжительности заболевания: 15 (27,2%) пациентов заявляли о стаже 3—12 мес, 20 (36,4%) пациентов — о стаже 2—5 лет, 20 (36,4%) пациентов — о стаже более 5 лет.
Пациенты распределены в группы наблюдения в зависимости от лечения: системный антибиотик или топический бактериофаг. Рандомизация выполнена с помощью генератора псевдослучайных чисел, встроенного в программу Microsoft Excel. Антибиотик получали 30 человек, бактериофаг — 25 человек. В качестве антибиотикотерапии назначали цефтриаксон по 1000 мг внутримышечно 1 раз в сутки, а для фаготерапии использовали «Секстафаг Пиобактериофаг поливалентный» (АО «НПО «Микроген», Россия) по 20 мл внутрь 3 раз в день. Группы оказались сопоставимыми по возрасту и полу (Yates χ2 p=0,11938; Pearson χ2 p=0,12298; M-L χ2 p=0,07415).
Всем пациентам выполнялись пункции верхнечелюстных пазух. Пациентам 1-й группы, получающим антибиотикотерапию, пазухи промывали раствором натрия хлорида 0,9%, а у пациентов 2-й группы использовали «Секстафаг Пиобактериофаг поливалентный» (АО «НПО «Микроген», Россия). Для определения чувствительности к антибиотикам и бактериофагам использовали материал, полученный при первой пункции верхнечелюстных пазух.
Эффективность лечения оценивали с использованием двух визуальных аналоговых шкал (ВАШ), динамику уменьшения воспалительных изменений регистрировали при эндоскопическом осмотре, по данным лучевых методов диагностики, а также по характеристикам аспирата при пункции верхнечелюстных пазух.
При оценке жалоб по первой ВАШ использовали упрощенную шкалу SNOT-22, в соответствии с которой пациенты оценивали наличие и тяжесть следующих симптомов: общее недомогание, лицевая боль, заложенность носа, выделения из носа, снижение обоняния, першение в горле и кашель, а также общая потеря качества жизни. Пациентов просили описать выраженность жалоб от 0 — ничего не беспокоит до 10 — очень сильно беспокоит, мешает жить. Итоговое значение оценок по первой ВАШ принято как сумма баллов по всем симптомам, оценку пациентами потери качества жизни не суммировали с остальными оценками и сравнивали отдельно.
По второй ВАШ оценивали риноскопическую картину: регистрировали 4 параметра от 0 до 2 баллов каждый в зависимости от выраженности проявления симптома (умеренный, значительный, сильно выражен) — гиперемию слизистой оболочки, отек носовых раковин, наличие патологического отделяемого и наличие полипов.
При пункции и промывании верхнечелюстных пазух фиксировали 4 параметра — объем пазухи (более 15 мл; 10—15 мл; 5—10 мл; менее 5 мл), функцию соустья (свободные аспирация и промывание; аспирация затруднена, промывание свободное; аспирация невозможна, промывание затруднено; полный блок соустья), количество отделяемого (нет; до 2 мл; 2—5 мл; более 5 мл) и его характер (слизь; слизисто-гнойное; гной). Параметры оценивали от 0 до 3 баллов соответственно.
Максимальная продолжительность наблюдения — 10 дней. При неудаче санации верхнечелюстных пазух, констатации сохранения жалоб и объективных признаков обострения осуществляли перевод на альтернативную схему лечения или выполнение санирующей операции. Конечной точкой исследования являлись улучшение клинической и риноскопической картины, а также санация верхнечелюстных пазух при пункции.
Статистический анализ полученных результатов проведен с использованием пакета прикладных программ Statistica 10. Сравнение распределений пациентов осуществлялось категорированием по критериям хи-квадрат (χ2), для межгрупповых сравнений независимых выборок (параметрические данные) применен t-критерий Стьюдента, для сравнения независимых выборок (непараметрические данные) — тест Манна—Уитни.
Результаты
В 2 (3,6%) случаях исследование не было завершено по инициативе пациентов, в 4 (7,2%) случаях — по медицинским показаниям (сопутствующая новая коронавирусная инфекция). В 49 (89,2%) случаях исследование было завершено, причем в 36 (73,5%) случаях достигнуты клиническое улучшение и санация пазух, что расценено как благоприятный исход, а в 13 (26,5%) случаях потребовалась смена терапии либо хирургическая санация пазух.
В изучаемых образцах отделяемого из верхнечелюстных пазух не выявлен микробный рост в 7 (13,2%) случаях, в 37 (69,8%) случаях удалось идентифицировать один патоген, а еще в 9 (17%) случаях определен рост микробных ассоциаций. Причем микробная обсемененность материала различалась от скудного роста (со среды обогащения) в 14 (30,4%) случаях до умеренного роста (10—102 КОЕ/мл) в 14 (30,4%) случаях и массивного роста (103 КОЕ/мл и более) в 18 (39,1%) случаях. Всего идентифицировано 54 штамма патогенов, среди которых грамположительных кокков — 46, грамотрицательных бактерий — 8. Идентифицированные штаммы патогенов представлены на рис. 1.
Рис. 1. Идентифицированные штаммы патогенов у пациентов с хроническим риносинуситом.
Выявлено наличие частичной резистентности к антибактериальным препаратам у 19 (45,2%) из 42 штаммов, в 1 (2,3%) случае отмечалась множественная лекарственная устойчивость, однако последняя являлась природным свойством возбудителя Stenotrophomonas maltophilia, в остальных 22 (52,4%) случаях отмечалась чувствительность патогенов к антибиотикам. Что касается резистентности к бактериофагам, среди 40 оцененных штаммов 7 (17,5%) штаммов были чувствительны к фагам, тогда как 33 (82,5%) — резистентны.
Не выявлены различия распределения патогенов в зависимости от пола и возраста пациентов, а также от стажа болезни, за исключением Staphylococcus epidermidis, который чаще встречается в дебюте заболевания и при стаже болезни более 5 лет (p=0,003), и Streptococcus viridans, частота выявления которого снижается с увеличением стажа заболевания (p=0,013). Обнаружено также, что микробные ассоциации чаще выявляются у пациентов в дебюте заболевания, тогда как монокультура демонстрирует противоположную тенденцию (p=0,049).
У пациентов, получавших антибиотикотерапию, в сравнении с пациентами, получавшими фаготерапию, наблюдалась бóльшая частота благоприятных исходов лечения — 80% и 66,7% соответственно, однако различие не было статистически значимым (Pearson χ2 p=0,29061; M-L χ2 p=0,28916).
При включении в исследование наиболее частыми жалобами пациентов были заложенность носа и насморк, затем лицевая боль и гипосмия и, наконец, общее недомогание, першение в горле и кашель. После лечения наиболее важными для пациентов оставались жалобы на затруднение носового дыхания и снижение обоняния (рис. 2).
Рис. 2. Динамика выраженности клинических симптомов.
ВАШ — визуальная аналоговая шкала.
Благоприятного исхода лечения достигли 16 (64%) пациентов, получавших бактериофаг, и 20 (66,7%) пациентов, получавших антибиотикотерапию. Эти пациенты заявляли о значительном уменьшении суммарной оценки тяжести симптомов и улучшении уровня качества жизни (по ВАШ) после лечения: с 25,88±12,86 и 5,31±2,7 балла до 7,19±5,14 и 2,25±1,57 балла в группе получавших «Секстафаг Пиобактериофаг поливалентный» — в сравнении с 24,45±11,22 и 5,1±2,97 балла до 4,75±5,18 и 1,5±1,76 балла в группе получавших антибиотикотерапию. При сравнении показателей по критерию Mann—Whitney различия не были статистически значимыми. Не было статистически значимых различий в суммарной эндоскопической оценке состояния полости носа до и после лечения в сравниваемых группах, как и различий в оценке характеристик верхнечелюстных пазух при пункции.
Средняя продолжительность лечения до положительного исхода в группе получавших антибиотикотерапию составила 8,0±1,59 дня, тогда как в группе получавших фаготерапию — 7,69±1,35 дня (p=0,3008). Статистически значимых различий между группами в средней продолжительности лечения до достижения благоприятного исхода не было (рис. 3). Побочные эффекты лечения не отмечены у пациентов обеих исследуемых групп.
Рис. 3. Длительность лечения до достижения благоприятного исхода.
Заключение
Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность фаготерапии препаратом «Секстафаг Пиобактериофаг поливалентный» по сравнению с антибиотикотерапией в лечении неосложненных обострений хронического риносинусита у взрослых пациентов. Преимуществом фаготерапии является отсутствие влияния на рост антибиотикорезистентности патогенов, ассоциированных с обострением хронического риносинусита. После получения большего объема подтверждающих данных можно рекомендовать применение бактериофагов в лечении неосложненных обострений хронического риносинусита у взрослых как терапию первой линии. Назначение бактериофага пациентам с данной патологией может быть включено в клинические рекомендации.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Кривопалов А.А.
Сбор и обработка материала — Мороз Н.В., Беличева Э.Г., Ленгина М.А.
Написание текста — Мороз Н.В., Беличева Э.Г., Ленгина М.А.
Редактирование — Кривопалов А.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.