Clinical efficiency of polyvalent piobacteriophage in the complex treatment of nosocomial sinusitis

Kryukov A.I.; Gurov A.V.; Cherkasov D.S.; Magomedov M.A.; Lapchenko A.A.; Raji Ya.A.; Yarushina E.O.

doi:https://doi.org/10.17116/otorino20259004133

Введение

На протяжении всей истории медицины поиск эффективных противомикробных средств для коррекции гнойно-септических состояний был и остается весьма актуальным для человечества. По-настоящему великим временем является начало XX века с целым рядом значимых научных открытий в области этиотропной антибактериальной терапии.

В 1915 г. канадский ученый французского происхождения Ф. д’Эрелль во время вспышки дизентерии в городе Мезон-Лафит обнаружил лизис выращенных на питательном агаре культур дизентерийной палочки при добавлении к ним фильтрата фекалий от выздоравливающих пациентов. Ф. д’Эрелль установил природу этого явления и назвал лизирующие прокариотические клетки вирусы бактериофагами. Спустя несколько лет в 1919 г. Ф. д’Эрелль впервые успешно применил препараты бактериофагов при лечении детей, болевших тяжелой формой дизентерии, что, несомненно, привлекло внимание научного медицинского и микробиологического сообщества [1].

Несколько позднее, в 1928 г., А. Флеминг описал бактерицидные свойства микроскопического грибка Penicillinum notatum. Впоследствии на основе данного микроорганизма получена очищенная форма пенициллина, за открытие которой и внедрение в клиническую практику А. Флеминг, Х. Флори и Э. Чейн в 1945 г. удостоены Нобелевской премии [2]. В связи с началом эры антибиотиков и их продвижением в медицине как единственно верного подхода в лечении и профилактике гнойно-септических инфекций дальнейшее внедрение фаготерапии в клиническую практику было отложено на долгие годы [3].

С тех пор открыто немалое количество классов и поколений антибактериальных химиопрепаратов. Однако их массовое, бесконтрольное и необоснованное использование в различных сферах человеческой деятельности привело к усилению селекционного давления и закономерному развитию и распространению среди бактериальных штаммов микроорганизмов генетически закрепленных механизмов антибиотикорезистентности [4].

В XXI веке устойчивые к антибактериальной терапии возбудители гнойно-септических инфекций регистрируются повсеместно. На сегодняшний день особую эпидемиологическую проблему представляют инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи (ИСМП), возбудители которых характеризуются поли- или панрезистентностью к тестируемым классам антибактериальных химиопрепаратов [5].

На фоне растущей проблемы антибиотикорезистентности концепция фаготерапии вновь становится привлекательной для медицинского сообщества. К счастью, за время «золотой эпохи» антибиотиков исследования свойств бактериофагов не прекратились, что позволило к настоящему моменту накопить достаточно фундаментальных знаний в области фаготерапии.

Учитывая вновь возникшую актуальность фаготерапии на фоне глобальной проблемы антибиотикорезистентности, начали проводить исследования клинической эффективности применения препаратов вирулентных бактериофагов как альтернативных этиотропных лекарственных средств для лечения и профилактики бактериальных инфекций, в том числе острого синусита [6—9].

Следует отметить, что врачи-оториноларингологи нередко сталкиваются с нозокомиальным синуситом (НС), который выявляют у пациентов реанимационного профиля с частотой 5—20% [10]. Известно, что НС представляет собой локализованную гнойно-септическую инфекцию слизистой оболочки околоносовых пазух с минимальным сроком манифестации от 48 ч после госпитализации пациента. Данная нозологическая форма синусита ухудшает изначально тяжелое состояние пациентов, увеличивает финансовые затраты на лечение и количество дней пребывания пациента в стационаре. К тому же этиологически значимые для НС микроорганизмы могут быть ответственны и за вторичные воспалительные изменения в нижних дыхательных путях, приводя к зачастую летальному инфекционному осложнению — нозокомиальной пневмонии [11].

Таким образом, необходимо подчеркнуть, что, как и любая другая ИСМП, НС трудно поддается лечению традиционно используемыми схемами антибиотикотерапии. В данной ситуации, основываясь на выводах целого ряда отечественных и зарубежных исследований, можно утверждать, что комбинированное использование антибактериальных химиопрепаратов и фаговых коктейлей усиливает антимикробный эффект посредством фармакологической синергии, которая особенно эффективна в отношении этиологически значимых для НС микроорганизмов и образуемых ими патологических биопленок [12—14].

Цель исследования — изучить клиническую эффективность пиобактериофага поливалентного в комплексной терапии нозокомиального синусита.

Материал и методы

Нами отобраны 30 пациентов, находившихся в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) одного из многопрофильных стационаров г. Москвы. В исследование включены 12 женщин и 18 мужчин. Средний возраст пациентов обоих полов составлял 59,9±17,5 года. Основные заболевания, по поводу которых пациенты госпитализированы в ОРИТ, преимущественно связаны с поражением центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. В ряде случаев основными заболеваниями являлись новообразования, острый деструктивный панкреатит, флегмона шеи и закрытые черепно-мозговые травмы.

У всех пациентов на основании данных анамнеза, компьютерной томографии (КТ) и данных клинического осмотра диагностирован нозокомиальный синусит. Обязательными условиями при отборе пациентов являлись: пребывание пациентов в ОРИТ от 48 ч и более (в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения для нозокомиального происхождения заболевания); гнойное поражение верхнечелюстного синуса помимо инфицирования других групп околоносовых пазух (ОНП). По результатам КТ ОНП установлено, что чаще всего пациенты болели полисинуситом, который регистрировался у 18 человек. Изолированный гаймороэтмоидит выявлен у 7 пациентов, а пансинусит — у 5. При этом гнойное поражение левой верхнечелюстной пазухи (ВЧП) зарегистрировано у 13 пациентов, правой — у 6. Гнойное воспаление обеих ВЧП отмечено у 11 пациентов.

С целью профилактики и лечения гнойно-септических состояний врачи — анестезиологи-реаниматологи назначали пациентам эмпирически следующие группы антибактериальных препаратов: b-лактамы (ампициллин/сульбактам, азтреонам, цефепим, цефотаксим, цефоперазон/сульбактам, эртапенем, имипенем, меропенем), гликопептиды (ванкомицин), аминогликозиды (амикацин), оксазолидиноны (линезолид), полимиксины (полимиксин B), глицилциклины (тигециклин).

Максимальный срок наблюдения пациентов составил 7 сут.

Всем пациентам ежедневно проводили лечебно-диагностические пункции ВЧП и промывали их раствором натрия хлорида 0,9% с одновременной аспирацией патологического содержимого с помощью санационного катетера. После промывания через иглу Куликовского в ВЧП вводили по 10 мл пиобактериофага поливалентного и по 10 мл или по 20 мл в назогастральный зонд в зависимости от наличия у пациентов одностороннего или двустороннего поражения верхнечелюстного синуса соответственно.

При проведении первой лечебно-диагностической пункции у каждого пациента из обеих групп производили забор полученного при аспирации через иглу Куликовского гнойного отделяемого в транспортную среду Эймса для первичного бактериологического исследования. При достижении клинической санации ВЧП после получения чистой промывной жидкости направляли ее в микробиологическую лабораторию для проведения контрольного исследования. При сохранении патологического отделяемого из ВЧП на 7-й день от начала фаготерапии его направляли в микробиологическую лабораторию для исследования в динамике. Во всех случаях полученные образцы биоматериала направляли в бактериологическую лабораторию в течение 24 ч для выделения чистых культур микроорганизмов и их идентификации с определением чувствительности к антибактериальным препаратам.

Результаты

По результатам микробиологических исследований образцов биоматериала от пациентов с НС выделены следующие микроорганизмы: Klebsiella pneumonia — 20 (66,7%), Acinetobacter baumannii — 9 (30%), Staphylococcus aureus — 3 (10%), Acinetobacter nosocomialis — 2 (6,7%), Pseudomonas aeruginosa — 2 (6,7%), Proteus mirabilis — 2 (6,7%), Enterobacter aerogenes — 1 (3,3%). Полимикробные ассоциации выделены в 26,7% случаев, а монокультуры — в 73,3% (табл. 1). Полимикробные ассоциации образовывали штаммы A. baumannii — 8 (88,9%), K. pneumonia — 7 (77,8%), A. nosocomialis — 1 (11,1%), E. aerogenes — 1 (11,1%), S. aureus — 1 (11,1%). Из монокультур изолированы штаммы K. pneumonia — 13 (61,9%), P. aeruginosa — 2 (9,5%), P. mirabilis — 2 (9,5%), S. aureus — 2 (9,5%), A. baumannii — 1 (4,8%), A. nosocomialis — 1 (4,8%).

Таблица 1. Распределение штаммов микроорганизмов в изолированных монокультурах и полимикробных ассоциациях

Полимикробные ассоциации, n=8 (26,7%)			Монокультуры, n=22 (73,3%)
Вид	Количество изолированных штаммов	%	Вид	Количество изолированных штаммов	%
Acinetobacter baumannii	8	88,9	Klebsiella pneumoniae	13	61,9
Klebsiella pneumoniae	7	77,8	Pseudomonas aeruginosa	2	9,5
Enterobacter aerogenes	1	11,1	Proteus mirabilis	2	9,5
Staphylococcus aureus	1	11,1	Staphylococcus aureus	2	9,5
Acinetobacter nosocomialis	1	11,1	Acinetobacter baumannii	1	4,8
—	—	—	Acinetobacter nosocomialis	1	4,8

Примечание. n — число пациентов.

Результаты исследования антибиотикочувствительности выделенных бактериальных штаммов микроорганизмов представлены в табл. 2.

Таблица 2. Анализ чувствительности к антибактериальным химиопрепаратам изолированных штаммов бактериальных микроорганизмов

Антибиотик	Микроорганизмы
	Staphylococcus aureus	Klebsiella pneumoniae	Proteus mirabilis	Enterobacter aerogenes	Pseudomonas aeruginosa	Acinetobacter baumannii	Acinetobacter nosocomialis
	Чувствительность, резистентность, %
Оксациллин	N=1 S — 100	—	—	—	—	—	—
Ампициллин	—	N=11 R — 100	N=2 R — 50 S — 50	N=1 R — 100	—	—	—
Ампициллин/сульбактам	—	N=9 R — 100	N=1 R — 100	—	—	N=1 R — 100	—
Амоксициллин/клавулановая кислота	—	N=19 R — 100	N=2 R — 50 S — 50	N=1 R — 100	—	—	—
Пиперациллин	—	—	—	—	N=1 R — 100	—	—
Пиперациллин/тазобактам	—	N=9 R — 100	—	—	N=1 R — 100	—	—
Азтреонам	—	N=16 R — 100	N=1 I — 100	—	N=1 R — 100	—	—
Цефуроксим	—	N=3 R — 100	N=1 I — 100	—	—	—	—
Цефокситин	N=2 S — 100	—	—	—	—	—	—
Цефтриаксон	—	N=7 R — 100	N=1 S — 100	N=1 S — 100	—	—	—
Цефотаксим	—	N=9 R — 100	N=1 S — 100	N=1 S — 100	—	—	—
Цефепим	—	N=17 R — 100	N=1 R — 100	N=1 S — 100	N=1 R — 100	—	—
Цефтазидим	—	N=13 R — 92,3 S — 7,7	N=1 R — 100	—	N=1 R — 100	—	—
Цефтазидим/авибактам	—	N=4 R — 50 S — 50	—	—	N=1 R — 100	—	—
Цефтолозан/тазобактам	—	N=3 R — 100	—	—	—	—	—
Цефоперазон/сульбактам	—	N=4 R — 100	N=1 R — 100	—	—	—	—
Имипенем	—	N=18 R — 94,4 I — 5,6	N=1 I — 100	N=1 S — 100	N=2 R — 100	N=8 R — 100	N=2 R — 100
Меропенем	—	N=16 R — 93,8 I — 6,3	N=1 S — 100	N=1 S — 100	N=2 R — 100	N=9 R — 88,9 I — 11,1	N=2 R — 100
Дорипенем	—	—	—	—	N=1 I — 100	N=3 R — 100	—
Эртапенем	—	N=9 R — 100	—	—	—	N=1 R — 100	N=2 R — 100
Тигециклин	—	N=4 R — 75 I — 25	N=1 R — 100	—	—	—	—
Тетрациклин	N=2 S — 100	—	—	—	—	—	—
Амикацин	—	N=20 R — 75 S — 25	—	N=1 S — 100	N=2 R — 50 S — 50	N=8 R — 100	N=2 R — 100

Таблица 2. Анализ чувствительности к антибактериальным химиопрепаратам изолированных штаммов бактериальных микроорганизмов *(Окончание)*
Антибиотик	Микроорганизмы
	Staphylococcus aureus	Klebsiella pneumoniae	Proteus mirabilis	Enterobacter aerogenes	Pseudomonas aeruginosa	Acinetobacter baumannii	Acinetobacter nosocomialis
	Чувствительность, резистентность, %
Гентамицин	N=1 S — 100	N=11 R — 72,7 S — 27,3	N=2 R — 50 S — 50	N=1 S — 100	—	N=6 R — 83,3 S — 16,7	N=2 R — 100
Тобрамицин	—	N=12 R — 100	N=1 R — 100	—	N=2 R — 50 S — 50	N=7 R — 85,7 S — 14,3	—
Ванкомицин	N=1 S — 100	—	—	—	—	—	—
Клиндамицин	N=3 R — 33,3 S — 66,7	—	—	—	—	—	—
Эритромицин	N=3 R — 33,3 S — 66,7	—	—	—	—	—	—
Ципрофлоксацин	N=3 I — 66,7 S — 33,3	N=8 R — 100	N=1 S — 100	N=1 R — 100	N=2 R — 50 I — 50	N=7 R — 100	N=2 R — 100
Норфлоксацин	N=1 S — 100	—	—	—	—	—	—
Левофлоксацин	—	N=15 R — 93,3 S — 6,7	N=1 R — 100	N=1 S — 100	N=1 I — 100	N=8 R — 100	N=2 R — 100
Триметоприм/ сульфаметоксазол	N=2 S — 100	N=13 R — 84,6 I — 15,4	—	N=1 S — 100	—	N=8 R — 87,5 S — 12,5	N=2 R — 100
Линезолид	N=1 S — 100	—	—	—	—	—	—
Рифампин	N=1 S — 100	—	—	—	—	—	—
Полимиксин В	—	N=3 R — 33,3 S — 66,7	—	—	N=1 S — 100	N=1 R — 100	—
Колистин	—	N=4 S — 100	—	—	—	N=3 R — 33,3 S — 66,7	—
Фузидиевая кислота	N=1 S — 100	—	—	—	—	—	—

Примечание. S (sensitive) — чувствительные микроорганизмы; R (resistant) — резистентные микроорганизмы; I (intermediate) — умеренно устойчивые микроорганизмы.

При этом необходимо отметить, что в 92,3% случаев изолированные бактериальные штаммы характеризовались поливалентной резистентностью к тестированным антибактериальным препаратам. В 76,7% случаев изолированные штаммы бактериальных патобионтов обладали устойчивостью к препаратам, которые использованы в качестве средств назначенной эмпирической антибиотикотерапии.

Результаты проведенного нами исследования продемонстрировали полный регресс клинической симптоматики НС (отсутствие патологического отделяемого и реактивных изменений слизистой оболочки полости носа) у 27 (90%) пациентов, получавших фаготерапию. При этом среднее количество дней проведения данной терапии до регистрации клинической санации ВЧП составляло 4±1,9. Отсутствие роста микробиоты по результатам контрольных бактериологических исследований наблюдали у 14 пациентов, что позволяет говорить о достижении микробиологической санации ВЧП в 46,7% случаев. Необходимо указать, что у 9 из 14 этих пациентов были изолированы устойчивые к проводимой антибактериальной химиотерапии штаммы микроорганизмов. При этом следует отметить, что в ходе микробиологического исследования в динамике (по достижении клинической санации ВЧП при получении чистой промывной жидкости) у 4 пациентов, у которых по результатам первичного микробиологического исследования выделены штаммы K. pneumoniae, при повторном исследовании изолированы штаммы A. baumannii. Это свидетельствует о трансформации микробного пейзажа в процессе пребывания пациентов в условиях ОРИТ.

У 3 пациентов, у которых по результатам первичного микробиологического исследования изолированы полимикробные ассоциации, образованные штаммами K. pneumoniae и E. aerogenes в ассоциации с A. baumannii, по достижении клинической санации ВЧП после проведения контрольного микробиологического исследования выделены только штаммы A. baumannii.

Заключение

Таким образом, данное исследование демонстрирует клиническую и микробиологическую эффективность эмпирического использования пиобактериофага поливалентного в комплексной терапии нозокомиального синусита.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.