Потребление антимикробных препаратов в стоматологии и антибиотикорезистентность в России и мире

В России наиболее часто назначают антимикробные препараты в амбулаторных условиях врачи-стоматологи-хирурги и пародонтологи [1—3]. На долю стоматологов приходится около 10% от всех назначений врачами всех специальностей [3—9].

Развитие резистентности к антибактериальным препаратам является одной из главных проблем человечества. Это серьезно угрожает здоровью людей по всему миру, так как увеличивается продолжительность заболевания, время пребывания пациента в лечебно-профилактическом учреждении и смертность. Согласно заявлению Всемирной стоматологической федерации 2019 г. каждый год от резистентности к антибиотикам умирает около 700 тыс. человек. Прогнозируется, что к 2050 г. это число возрастет до 10 млн по всему миру [9]. Существуют следующие причины развития резистентности патогенных микроорганизмов к антибиотикам: самолечение, необоснованное назначение антибиотиков, неправильное применение данных лекарственных препаратов, недостаточная профилактика и контроль инфекционных заболеваний [1, 10].

Цель исследования — оценить взаимосвязь потребления антимикробных препаратов в сфере стоматологии и антибиотикорезистентности микроорганизмов в России и мире.

Поиск информации осуществлялся в электронных научных библиотеках Pubmed/MEDLINE, Medscape, National Institute for Health, eLibrary.ru за период 2014—2023 гг. Ключевыми словами для поиска являлись «стоматология», «антибиотики», «потребление антибиотиков», «антибиотикорезистентность». Результаты исследования изложены с учетом руководства PRISMA.

По результатам анализа научной литературы были выделены страны, которые занимали лидирующие позиции по потреблению антибиотиков в 2018 г. из расчета установленной суточной дозы на 1000 жителей в день (DID). В Европе такими странами являлись Кипр (28,9 DID) и Испания (26,3 DID). В Южной Азии один из наибольших уровней DID зафиксирован в Пакистане — его значение равно 17,7 [11]. В 2021 г. в Испании значение DID снизилось до 17, однако этот показатель все еще остается одним из самых высоких среди стран Европы [12]. Россия заняла промежуточное положение с результатом 14,3 DID [13]. В Норвегии, согласно исследованию F. Tousi и соавт., за период 2016—2021 гг. врачами-стоматологами было выписано 942 350 рецептов на антимикробные препараты, что составляет 15,6% от общего числа рецептов, выписанных врачами всех специальностей [6]. В США за период 2012—2019 гг. врачами-стоматологами было выписано 10% от общего количества рецептов на антимикробные препараты [14]. Наибольшее число рецептов на антибиотики было выписано в период пандемии COVID-19 [4, 8, 12, 13, 15, 16].

В России наиболее назначаемыми в амбулаторной практике в 2018 г. стали аминопенициллины — амоксициллин (2,25 DID), ингибиторозащищенные пенициллины — амоксициллин + клавулановая кислота (1,81 DID), макролиды — азитромицин (1,51 DID). При этом в 2021 г. наблюдался стремительный рост потребления комбинации амоксициллин + клавулановая кислота (2,14 DID) [13]. Эти данные сходятся с исследованием А.А. Халимовой, в котором указано, что за период 2012—2021 гг. соотношение продаж антимикробных препаратов изменилось, и наиболее популярным препаратом к концу исследуемого периода стала комбинация амоксициллин + клавулановая кислота [15]. В Испании самым популярным антимикробным препаратом в 2021 г., согласно исследованию N. Alzueta и соавт., стал амоксициллин, на втором месте — амоксициллин + клавулановая кислота [4]. В Норвегии за период 2016—2021 гг. в подавляющем большинстве случаев врачами, в том числе и стоматологами, назначался антибиотик из группы пенициллинов для энтерального пути введения феноксиметилпенициллин (68,7% от общего числа назначений), следующим по популярности стал амоксициллин (10,5% от общего числа назначений). В этой стране назначение комбинации амоксициллин + клавулановая кислота возросло в 24,4 раза [6]. В Пакистане самым потребляемым антимикробным препаратом, по результатам исследования S.A. Ahmad и соавт., в 2021 г. являлся амоксициллин [11]. P. Babar и соавт. установили, что в 76% случаев врачи-стоматологи Пакистана назначают лекарственный препарат амоксициллин + клавулановая кислота, что соответствует актуальным клиническим рекомендациям в Пакистане [16]. Наиболее назначаемым препаратом в США в стоматологии на протяжении последних 10 лет оставался амоксициллин, его доля составила 62,8% [14].

Одной из причин развития резистентности патогенных микроорганизмов к антибиотикам является необоснованное назначение данных лекарственных препаратов врачами [1, 3, 17, 18]. По результатам ряда исследований, врачи-стоматологи в России обладают недостаточным уровнем знаний при назначении антимикробных препаратов в своей практике. Врачи-терапевты допускают ошибку в выборе длительности курса приема антибиотика. 24,3% специалистов назначают курс 1 день, что не соответствует инструкции по применению или общей характеристике лекарственного препарата согласно требованиям Евразийского экономического союза [19]. При этом 50% врачей-хирургов назначают антибактериальную терапию длительным курсом — дольше 7 дней. Такой подход к лечению способствует развитию антибиотикорезистентности. Выбор антибиотика, по мнению 35% специалистов, зависит от сложности клинической ситуации. Такая тактика является ошибочной, так как назначение антибиотиков относится к этиотропной фармакотерапии инфекционного процесса. По результатам исследования А.А. Дрегалкиной и соавт., 13% врачей-хирургов затрудняются назвать наиболее частых возбудителей одонтогенных воспалительных процессов, вследствие чего выбор правильного антимикробного препарата по спектру активности, указанному в инструкции, будет невозможен. В единичных случаях для профилактики инфекций перед оперативными вмешательствами специалисты применяют макролиды — азитромицин, фторхинолоны — ципрофлоксацин, что, по мнению авторов исследования, неверно и препаратами выбора следует считать пенициллины. Всего 28% опрошенных врачей считают свой уровень знаний по теме антимикробной терапии достаточным [3]. По результатам общенационального исследования в Испании на тему надлежащего назначения антибиотиков в стоматологии авторы пришли к выводу, что в 28,3% проанализированных клинических случаев при заболеваниях пульпы антибиотикотерапия не требовалась [5]. По данным другого исследования, R. Chopra и соавт., доля необоснованных назначений может доходить до 70% [20]. Согласно исследованию ученых из Пакистана, всего 35% всех врачей осведомлены о принципах назначения антибиотиков. В результате исследования выявилась проблема нехватки информации о фармакокинетике, спектре активности антимикробных препаратов, рекомендуемых дозах и правилах выписки рецептов на данные лекарственные средства у врачей-стоматологов. Все еще остается актуальной необходимость контроля оборота антибиотиков в стране [16]. В США всего 23% назначений соответствовали актуальным клиническим рекомендациям в рамках профилактических программ [14]. Согласно исследованию S. Ramanathan и соавт., при лечении острых воспалительных процессов в полости рта количество назначений антибиотиков при верхушечном периодонтите достигало 28%, однако, согласно руководству Американской стоматологической ассоциации, при данном диагнозе антимикробные препараты к применению не рекомендуются. При этом в 42—49% случаев длительность курса антибактериальной терапии превышала 8 дней [7]. С учетом потенциальных нежелательных реакций, которые могут быть выявлены при приеме антимикробных препаратов, текущая ситуация вызывает обеспокоенность.

В медицинских исследованиях неоднократно прослеживается описание случаев недостаточной эффективности проводимых профилактических и противоэпидемических мероприятий при инфекциях в связи с развитием устойчивости микроорганизмов к лекарственным препаратам [1, 8, 18, 21].

Согласно работе S. Harthug, в последние годы в норвежских больницах наблюдается значительный рост заболеваемости инфекциями, вызванными грамотрицательными бактериями, продуцирующими бета-лактамазы [21]. Возможно, это является причиной роста потребления ингибиторозащищенных пенициллинов — амоксициллин + клавулановая кислота [5]. Феноксиметилпенициллин не устойчив к действию бета-лактамаз, следовательно, его назначение неэффективно.

По данным мониторинга антибиотикорезистентности в России (AMRcloud.net), в последнее время наблюдается тенденция к увеличению уровня резистентности патогенных микроорганизмов [17]. Например, антибиотик азитромицин в 2002—2004 гг. был эффективен в отношении рода бактерий Streptococcus spp., которые преобладают в микрофлоре лунки зуба при альвеолите, в 89,04% случаев [22]. Однако в 2018 г. чувствительность к препарату зарегистрирована всего в 77,51% случаев. К 2021 г. количество чувствительных штаммов составило 75%. Также прослеживается повышение антибиотикорезистентности рода Klebsiella spp., представители которого являются возбудителями гнойной инфекции челюстно-лицевой области [23], к действию ингибиторозащищенных пенициллинов (амоксициллин + клавулановая кислота): в 2004 г. показатель резистентности составлял 66,67%, а в 2018—2021 гг. — 100% (рисунок).

Динамика резистентности Klebsiellaspp.,Streptococcusspp. к антибиотикам, по данным AMRcloud.net.

По данным Р.В. Ушакова и соавт., при анаэробной инфекции головы и шеи применение азитромицина может быть нерациональным, так как устойчивость патогенных микроорганизмов к этому антибиотику достигла 60% к 2020 г. [24].

А.А. Арутюнян и соавт. в исследовании распространенности устойчивости штаммов бактерий к антибиотикам установили, что при хроническом пародонтите в стадию обострения выделяется практически в 2 раза больше резистентных штаммов (48,1%), чем в стадию ремиссии (25,0%). Отмечается, что выделенный S. sanguis резистентен к аминопенициллинам в 72% случаев и к бета-лактамазозащищенным препаратам в 16%. В этой же работе анаэробный микроорганизм P. gingivalis в 20% случаев был устойчив к аминопенициллинам, но генетические маркеры резистентности были обнаружены у этого штамма и к цефалоспоринам, макролидам, гликопептидам [25]. P. gingivalis является основным пародонтопатогеном, поэтому вопрос о выборе антибиотика по спектру активности и методики терапии остается актуальным [26].

В исследовании В.Р. Габидуллиной и соавт. выявлена следующая закономерность: при использовании пролонгированной схемы профилактики послеоперационных осложнений при дентальной имплантации — приема в течение 7 дней препарата амоксициллин + клавулановая кислота в дозировке 500 мг + 125 мг — наблюдается увеличение устойчивых штаммов патогенных микроорганизмов, а именно Streptococcus anginosus-constellatus [27]. По данным Р.В. Ушакова и соавт., при риске обнаружения резистентных возбудителей рекомендуется увеличить дозировку этого препарата — до 3 г в сутки [24].

В настоящий момент есть информация об отдельных популяциях людей, проживающих в Пакистане, у которых зафиксирована высокая резистентность к основным антибиотикам широкого спектра действия. По данным S. Inam и соавт., при изучении 754 культур крови обнаружено, что выделенные патогенные грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в 64,3% случаев [18]. Авторы отметили, что резистентность у этих бактерий отмечалась к гликопептидам — ванкомицину, фторхинолонам — левофлоксацину — антибиотикам резерва. Эти препараты используются при лечении наиболее тяжелых инфекций. Они назначаются при множественной резистентности возбудителя инфекции, что соответствует клиническим рекомендациям. Авторы выражают обеспокоенность по поводу уровня резистентности, зарегистрированного в данном исследовании, и объясняют ее появление чрезмерным приемом антибиотиков больными при необоснованном их назначении врачами-клиницистами.

Ученые разных стран обращают внимание на текущую ситуацию антибиотикорезистентности в мире и призывают к рациональному использованию антимикробных препаратов, повышению доступности стоматологической помощи, а также принятию мер по контролю назначения антибиотиков [1, 3, 6, 11, 14, 16, 17, 19, 21]. Авторы исследования S. Rahman и соавт. заметили, что сокращение потребления антибиотиков за счет уменьшения ошибок при назначении их врачами будет способствовать решению проблемы распространения резистентности патогенных бактерий [8].

Для предотвращения дальнейшего увеличения устойчивых микроорганизмов была принята «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 г.» Для реализации был создан программный комплекс AMRcloud.net, с помощью которого можно регистрировать случаи устойчивости инфекции к действию антибиотиков в различных регионах и городах РФ [28].

1. В России, Испании, Норвегии, Пакистане и США наиболее потребляемыми антимикробными препаратами являются аминопенициллины — амоксициллин, ингибиторозащищенные пенициллины — амоксициллин + клавулановая кислота.

2. Несмотря на существующие схемы применения антибиотиков и химиотерапевтических препаратов с учетом показаний в стоматологической практике, врачи допускают следующие ошибки: неправильный выбор антибиотика по спектру активности, длительность лечения свыше рекомендуемого курса, применение антибиотиков резерва в профилактических целях.

3. По всему миру увеличивается устойчивость к антимикробным препаратам широкого спектра действия, в том числе и к антибиотикам резерва. Основной причиной развития текущей ситуации является нерациональное назначение лекарственных средств.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.