Введение

31 декабря 2019 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) заявила о вспышке неизвестного прежде заболевания (Ухань, КНР), клинико-диагностические проявления которого напоминали картину вирусной пневмонии. Возбудителем оказался представитель семейства коронавирусов. Анализ генетической структуры последнего продемонстрировал его высокую схожесть с возбудителями Ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV, англ. Middle East respiratory syndrome) и тяжелого респираторного синдрома (SARS-CoV, англ. Severe acute respiratory syndrome coronavirus). С учетом этиологической принадлежности заболевания ему присвоено официальное аббревиатурное наименование COVID-19 (англ. Corona Virus Disease 2019), а международный комитет по таксономии вирусов утвердил название для самого возбудителя — SARS-CoV-2 (англ. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) [1, 2]. 11 марта 2020 г. ВОЗ объявила о том, что эпидемическая вспышка приобрела характер пандемии, а уже 13 марта 2020 г. основным ее центром стали европейские страны. Пациенты с COVID-19 в подавляющем своем большинстве демонстрируют клинические признаки острого респираторного заболевания, однако в доступной анализу литературе описаны множественные варианты неврологической манифестации. Неврологические варианты дебюта, согласно мнению большинства исследователей, целесообразно разделять на три категории: центральные, мышечно-скелетные и периферические. Последние проявляются преимущественно симптомами краниальной нейропатии с развитием количественных и качественных вкусовых и обонятельных расстройств, что представляет для нас наибольший теоретический и практический интерес [3, 4].

Эпидемиология обонятельных нарушений при COVID-19

Данные о распространенности обонятельной дисфункции в структуре возможных проявлений COVID-19 отличаются некоторой разрозненностью, что, вероятно, обусловлено различием подходов к клинической верификации. A. Giacomelli и соавт. (2020) в своем исследовании оценивали распространенность обонятельных и вкусовых нарушений по данным опроса пациентов с подтвержденной инфекцией COVID-19, в процессе которого 33,9% респондентов сообщили о наличии как минимум одного из перечисленных симптомов, а 18,6% отметили одновременное выпадение обонятельной и вкусовой чувствительности [5]. L.A. Vaira и соавт. описали наличие обонятельной дисфункции у 19,4% из 320 обследованных пациентов [6].

Мультицентровое исследование, проведенное J.R. Lechien и соавт. (2020) с целью изучения особенностей возникновения обонятельных и вкусовых нарушений у пациентов с верифицированной инфекцией COVID-19, продемонстрировало, что среди 417 пациентов с легким и среднетяжелым течением данного заболевания нарушение обоняния отмечалось в 85,6% случаев, а нарушение вкусовой чувствительности — в 88,0% случаев. Между обоими вариантами наблюдалась корреляция (p<0,001). При этом 11,8% пациентов сообщали о развитии дизосмии еще до появления основных симптомов COVID-19 [7]. Интересные результаты изложены в одном из последних метаанализов, выполненном S. Ahmad и соавт. (2022) и объединившем в себе 17 исследований с общим объемом выборки 4149 человек. Из общего числа респондентов 2106 (57,33%) и 2676 (59,69%) сообщили о наличии обонятельной и/или вкусовой дисфункции различной степени выраженности при COVID-19 [8].

Патогенез обонятельных расстройств при COVID-19

Со времен вспышки атипичной пневмонии, вызванной распространением возбудителя SARS-CoV (2003), мы многое узнали о механизмах фузии и репликации коронавирусов. Как и другие представители семейства, SARS-CoV-2 экспрессирует так называемый спайковый белок (S-protein), являющийся поверхностно-активным лигандом для мембранных рецепторов клетки-хозяина, прежде всего для рецептора человеческого ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (далее ACE2, англ. human Angiotensin Converting Enzyme-2) [9, 10]. Следует отметить, что собранный в гомодимер спайковый белок состоит из двух функциональных субъединиц, одна из которых представляет собой непосредственный лиганд для связывания с рецептором клетки-хозяина (S1), а вторая содержит трансмембранный домен, определяющий возможность перехода вируса в клетку (S2). Важным условием успешного трансмембранного переноса SARS-CoV-2 является прайминг спайкового белка, что достигается за счет наличия в клетках макроорганизма мембрано-связанной сериновой протеазы TMPRSS2 (англ. Transmembrane protease, serine 2) [11, 12]. Исследования последних лет демонстрируют значительно более высокий уровень экспрессии ACE2 и TMPRSS2 в реснитчатых и бокаловидных клетках эпителия респираторного тракта по сравнению с тканями других органов и систем, что и предопределяет входные ворота и основной резервуар для репликации SARS-CoV-2 [13].

Анализ транскриптома мышей и человека показал, что ACE2 и TMPRSS2 обнаруживаются в сенсорных клетках обонятельного нейроэпителия, но уровень их экспрессии чрезвычайно низкий. Значительно более высокую плотность указанных молекул имеют поддерживающие клетки, клетки боуменовых желез, а также горизонтальные базальные клетки обонятельного эпителия [14, 15]. Результаты исследований позволяют предполагать, что SARS-CoV-2 косвенным образом нарушает способность сенсорных клеток обонятельного нейроэпителия воспринимать ольфакторные стимулы. Исследование B. Bryche и соавт. (2020) показало, что инстилляция SARS-CoV-2 на слизистую оболочку полости носа золотистых сирийских хомяков приводила к повреждению сенсорных клеток. Причем повреждение, предположительно, развивалось вторично и было обусловлено инфицированием поддерживающих клеток. Наблюдались воспалительноклеточные инфильтрации в перицеллюлярной зоне и собственной пластинке слизистой оболочки обонятельной области полости носа, что, вероятно, способствовало дополнительному повреждению [16]. Полученные данные многое проясняют в патогенезе COVID-19-ассоциированных расстройств обоняния. Известно, что именно поддерживающие клетки имеют решающее значение в восприятии запахов, поскольку обеспечивают нейротрофическую стимуляцию и формируют микроокружение для сенсорных клеток обонятельного нейроэпителия [17].

Открытым остается вопрос относительно возможности развития обонятельных нарушений в результате прямой инвазии SARS-CoV-2 структур центральной нервной системы (ЦНС) подобно другим нейротропным вирусам. Отсутствие у SARS-CoV-2 способности к непосредственному инфицированию сенсорных клеток обонятельного нейроэпителия, являющихся первыми нейронами обонятельного тракта, минимизирует такую возможность. Однако частое сочетание аносмии с другими неврологическими осложнениями COVID-19 обусловливает необходимость тщательного изучения данной проблемы [18, 19]. Ранние исследования, проведенные на грызунах (K. Kristensson и Y. Olsson, 1971), продемонстрировали способность клеток обонятельного нейроэпителия поглощать меченые молекулы и транспортировать их в область обонятельных луковиц [20], что указывает на возможность реализации такого пути проникновения в случае инфицирования нейротропными вирусами [20—23]. При этом отмечено, что поддерживающие клетки обычно остаются интактными. Исследование, проведенное S.H. Sun и соавт. (2020), показало, что интраназальная инсуффляция SARS-CoV-2 приводила к появлению высокого титра вирусной РНК в ткани головного мозга лабораторного животного. Однако механизмы, посредством которых SARS-CoV и SARS-CoV-2 проникают в мозг мышей, окончательно не ясны. Как отмечено ранее, клетки обонятельного нейроэпителия практически не имеют рецепторов ACE2, следовательно, если SARS-CoV-2 и может проникать в обонятельные луковицы, то должен это делать посредством ACE2-независимых механизмов. Описанные результаты предполагают необходимость первичной репликации и накопления вируса в области входных ворот инфекции [24]. Таким образом, способность обонятельных клеток выступать в качестве резервуара репликации и амплификации SARS-CoV-2 может служить залогом его успешного проникновения в головной мозг инфицированного субъекта [25].

Важно, что не только обонятельный, но и тройничный нерв может служить посредником для проникновения патогенов в головной мозг [26]. Трансмиссия SARS-CoV-2 в ЦНС через систему тройничного нерва могла бы объяснить происхождение некоторых неврологических симптомов, проявляющихся у пациентов с COVID-19, таких как нарушение чувствительности в области лица, а также головная боль.

Клинические особенности COVID-19-ассоциированных расстройств обоняния

Как указано ранее (L.A. Vaira и соавт., 2020, J.R. Lechien и соавт., 2020), аносмия является ранним, а иногда и единственным симптомом COVID-19, что можно использовать в качестве инструмента для раннего выявления заболевания [6, 7]. В проспективном многоцентровом когортном исследовании, проведенном D.S. Ceron и соавт. (2020), аносмия была первым симптомом COVID-19 в 29,1% случаев [27]. Следует отметить, что у значительного числа пациентов не было клинических признаков острого риносинусита. J.R. Lechien и соавт. (2020) сообщили об отсутствии назальной обструкции и ринореи у 29,4% и 38,5% пациентов соответственно [7]. Согласно данным литературы, COVID-19-ассоциированная аносмия характеризуется внезапным началом и внезапным разрешением. Общая продолжительность аносмии обычно не превышает 2 нед. Более длительное сохранение этого симптома имеет несколько объяснений. Есть мнение, что у пожилых пациентов и лиц с избыточной массой тела более низкие показатели восстановления обонятельной функции обусловлены возрастным снижением репаративного потенциала обонятельного эпителия и персистирующим базальным воспалением в полости носа [28, 29]. Не исключается возможность поствоспалительной метаплазии обонятельного нейроэпителия в эпителий респираторного типа, что также значительно снижает возможность восстановления обонятельной функции [29].

Диагностика обонятельных расстройств

На сегодняшний день представлено много вариантов методик оценки состояния обонятельного анализатора, начиная с визуальной аналоговой шкалы и заканчивая сложными психофизиологическими методами. Все ольфактометрические исследования делят на субъективные, требующие от исследуемого осознанного ответа на вопрос о наличии/отсутствии запаха, а также его характеристиках, и объективные, в основе которых лежит регистрация физиологических феноменов в ответ на специфическую (ольфакторную) стимуляцию. Субъективные (психофизические) тесты в зависимости от поставленной задачи проводятся с качественной и количественной стимуляцией. Количественные тесты исследуют остроту обоняния посредством предъявления запахов в различных концентрациях. Качественные тесты нацелены на оценку возможности к распознаванию запахов и их отдельных характеристик. Интересно, что по всему миру сформировались разные предпочтения в отношении методик ольфактометрического исследования [30, 31]. В США распространен предложенный R. Doty UPSIT — идентификационный тест Пенсильванского университета. Тест состоит из 40 компонентов (одорантов), которые в надпороговых концентрациях находятся в кристаллах [30]. В Европе с 1995 г. сертифицирован Sniffin’ Sticks test, разработанный в Германии. Стандартные наборы данного теста включают скрининговый и расширенный варианты. Так, скрининговый тест позволяет сориентироваться, снижено обоняние у пациента или нет, в то время как результаты, получаемые в ходе расширенного ольфактометрического тестирования, предоставляют информацию о характере и степени обонятельной дисфункции [32]. В России используется набор W. Bornstein (1929), включающий 8 пахучих веществ, расположенных в строгой последовательности — от самого слабого до самого сильного [33]. Электрофизиологические и психофизиологические тесты предполагают применение более сложного оборудования и используются в экспериментальных исследованиях [34].

Лечение COVID-19-ассоциированных расстройств обоняния

На данный момент ведется активный поиск медикаментозных и немедикаментозных методов коррекции обонятельных нарушений в целом и ассоциированных с COVID-19 в частности. Предполагается, что топические кортикостероиды могут подавлять воспалительную реакцию в полости носа, вызванную присутствием COVID-19. Кроме того, кортикостероиды могут улучшать обонятельную функцию, активируя ионный транспортер обонятельного нейроэпителия — Na/K-АТФазу [35, 36]. A.A. Abdelalim и соавт. (2021) в рандомизированном клиническом исследовании оценили эффективность использования назального спрея мометазона фуроата для лечения аносмии, вызванной COVID-19. Результаты исследования показали, что существенной разницы в динамике обонятельной дисфункции между основной (n=50, мометазона фуроат 100 мкг и обонятельная тренировка) и контрольными (n=50, обонятельная тренировка) группами спустя 1 нед, 2 нед и 3 нед лечения не наблюдается (p=0,10, p=0,08 и p=0,16 соответственно). Не получены статистически значимые различия и по общей продолжительности аносмии [37].

Обсуждается терапевтическая роль омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, интраназальной формы витамина А в коррекции постинфекционных, в том числе COVID-19-ассоциированных, расстройств обоняния и вкуса [38—41], но нет достаточной доказательной базы.

В литературе имеются данные о том, что пациенты с дефицитом цинка имеют более длительную аносмию и тяжелую форму COVID-19 [42]. Однако следует отметить, что научные публикации о возможности использования препаратов цинка в комплексной коррекции обонятельных расстройств отличаются своей противоречивостью. В частности, нередко указывается на то, что данные препараты сами могут инициировать развитие обонятельных нарушений. Последнее не позволяет широко применять их в лечении COVID-19-ассоциированных расстройств обоняния и вкуса [43].

Интраназальный путь — хороший способ доставки лекарственных препаратов в ЦНС, что показано на примере инсулина. Считается, что инсулин оказывает нейропротективное действие и может стимулировать регенерацию тканей в обонятельной области полости носа [44]. S.A. Mohamad и соавт. (2021) разработали специальные интраназальные инсулиновые пленки и оценивали их эффективность в лечении аносмии, вызванной SARS-CoV-2. Из 40 пациентов, прошедших рандомизацию, 20 применяли интраназальные инсулиновые пленки, а остальные (группа контроля) не применяли. Сравнение обонятельной функции между группами выявило высокие результаты в группе, получавшей инсулин, в отношении как детекции запаха (7,9±1,2 и 3±0,8), так и дискриминации (6,7±0,5 и 2,8±1) [45].

Несмотря на то что сегодня мы имеем достаточно большое количество модальностей в терапии COVID-19-ассоциированных расстройств, единственным методом, подтвердившим свою эффективность и абсолютную безвредность, является обонятельный тренинг, однако фундаментальные аспекты, лежащие в основе этого метода, до конца не изучены. S. Negoias и соавт. обнаружили, что обонятельная тренировка способствовала увеличению объема обонятельных луковиц у здоровых участников [46]. Функциональное МРТ-исследование лиц, проходивших обонятельную подготовку, выявило изменения в функциональных связях между различными участками головного мозга [47]. В одном из метаанализов доказаны высокая эффективность и безопасность обонятельного тренинга в лечении пациентов с COVID-19-ассоциированными расстройствами обоняния [48].

Заключение

Синдром внезапно развившейся аносмии может свидетельствовать о манифестации COVID-19, что в условиях пандемии должно настораживать врачей. Согласно данным литературы, нарушение обонятельной функции может выступать в качестве раннего, а иногда и единственного признака заболевания, что предопределяет необходимость широкого применения этиологической диагностики с помощью полимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа. Отсутствие четких представлений о патогенезе данного клинического феномена не позволяет эффективно справляться с ним фармакологическими препаратами, однако метод обонятельной тренировки демонстрирует обнадеживающие результаты.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.