Введение

Развитию профилактической и персонализированной медицины в настоящее время уделяется пристальное внимание. Такой подход не только позволит улучшить качество жизни пациентов, но и значительно сократит финансовую нагрузку на систему здравоохранения с позиций затрат на лечение и уменьшения количества дней временной нетрудоспособности. Совершенствование этого направления в оториноларингологии имеет особое значение, ведь заболевания уха, горла и носа, по некоторым данным, выявлены примерно у 50% городского населения [1, 2]. В ряду наиболее сложных и до сих пор не решенных проблем в ринологии остаются лечение пациентов с полипозным риносинуситом (ПРС) и профилактика рецидивирования этой патологии. ПРС — хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), которое характеризуется образованием и рецидивирующим ростом назальных полипов, инфильтрированных различными клетками иммунной системы [3]. Эта патология встречается примерно у 5% взрослого населения в мире [4]. Риносинусит является одним из 10 самых дорогостоящих заболеваний для работодателей США [5]. Общие расходы на ведение пациентов с хроническим риносинуситом оказались значительно выше, чем пациентов с такими заболеваниями, как язвенная болезнь, острая астма, поллиноз, и в США превысили $30 млрд в год, причем $20 млрд пришлось на косвенные расходы, связанные со снижением производительности, так как 85% пациентов имеют трудоспособный возраст (18—65 лет) [6]. Полиэтиологичность ПРС определяет разнообразие его форм. На сегодняшний день выделяют такие понятия, как фенотип, эндотип и генотип заболевания [7—9]. На основании анамнестических данных и осмотра врач может определить фенотип патологии, который представляет собой совокупность всех признаков и свойств организма, проявляющихся в процессе индивидуального развития в данных условиях как результат взаимодействия генотипа с комплексом факторов внутренней и внешней среды. Проведя ряд лабораторных, иммунологических, гистологических и прочих исследований, можно установить конкретный патобиологический маркер, определяющий характер течения патологии, тем самым выявить эндотип болезни. Развитие эндотипирования дает высокие возможности для разработки и применения наиболее эффективной таргетной (целевой) терапии, отражающей персонализированный подход. Следующий уровень диагностики заключается в молекулярно-генетических исследованиях, позволяющих найти генетические предикторы заболевания — однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs), что имеет перспективы в выявлении пациентов группы риска по развитию наиболее тяжело протекающих фенотипов ПРС и в их профилактике.

Фенотипирование полипозного риносинусита

Безусловно, сбор жалоб, анамнестических данных и объективный осмотр являются первоначальными звеньями в дифференциации ПРС и лечении пациентов с этой патологией. Полученные данные закладывают основу для определения клинического фенотипа каждого больного. В международной практике фенотипирование начинается с определения характера хронического риносинусита: с полипами или без них. Диагноз устанавливают на основании эндоскопии полости носа и компьютерной томографии околоносовых пазух (КТ ОНП) [4]. При хроническом риносинусите с назальными полипами (ПРС) уточняют такие аспекты, как наличие аспириновой триады, аллергического грибкового синусита, инфекционного агента, муковисцидоза. Отдельно выделяют хронические риносинуситы с иммунодефицитом, как общим, так и с дефицитом специфических антител; с первичной цилиарной дискинезией; с анатомическими особенностями [10].

В российских клинических рекомендациях приведена предложенная Г.З. Пискуновым классификация клинических фенотипов ПРС, основанная на этиопатогенетическом принципе: ПРС в результате нарушения аэродинамики в полости носа и ОНП; ПРС в результате хронического гнойного воспаления слизистой оболочки полости носа и ОНП; ПРС в результате грибкового поражения слизистой оболочки; ПРС в сочетании с бронхиальной астмой; ПРС при муковисцидозе и синдроме Картагенера [3, 10]. Четвертый и пятый фенотипы имеют биологические дефекты на субклеточном уровне, что определяет их тяжелое течение — высокую склонность к рецидивированию назальных полипов, непродолжительное уменьшение симптоматики в послеоперационном периоде, зачастую неудовлетворительный ответ на медикаментозную терапию. Первые три фенотипа, напротив, имеют благоприятный прогноз при элиминации провоцирующего фактора: восстановлении аэродинамики полости носа и ОНП, лечении гнойного и грибкового поражения слизистой оболочки полости носа и ОНП [8]. Следует отметить, что в отечественной литературе уделяется большее внимание анатомическим дефектам и воздушной струе как раздражающему фактору [3, 8, 10].

Такая дифференцировка ПРС удобна в клинической практике, так как не требуется проведение сложных и дорогостоящих исследований, но один и тот же пациент может сочетать в себе несколько фенотипов. Кроме того, один фенотип с течением времени иногда переходит в другой. Наиболее сложной задачей является выявление групп риска по развитию сопутствующей бронхиальной астмы и аспириновой триады у пациентов с впервые выявленными назальными полипами. Именно поэтому появилась необходимость сопоставления клинических фенотипов с эндотипами и генотипами.

Эндотипирование полипозного риносинусита

Изначально попытки эндотипирования ПРС основывались на биомаркерах, наиболее доступных для анализа в клинической практике. Особенно популярным стало разделение назальных полипов на основании гистологической картины на эозинофильные (европейский тип) и нейтрофильные (азиатский тип) [4, 11, 12]. Но такой подход оказался весьма условным по ряду причин: это неравномерная инфильтрация ткани различными клетками, возможность изменения состава клеточной инфильтрации с течением времени, кроме того, в некоторых случаях — смешанный характер воспалительной инфильтрации ткани. Позднее стали появляться новые гистотипы, например базофильный [13]. В 2016 г. представления об эндотипировании значительно расширились. Сначала была опубликована работа S.K. Dennis и соавт., в которой классификация ПРС условно включает четыре подхода: оценку наличия цитокинов 2-го типа, эозинофилии, IgE и цистеинил-лейкотриенов (CysLT) [14]. Но немного позже группа европейских ученых во главе с P. Tomassen предложила кластерное разделение хронического риносинусита на основе тканевого анализа таких биомаркеров, как IL-5, IFN-γ, IL-17A, TNF-α, IL-22, IL-1β, IL-6, IL-8, эозинофильный катионный белок, миелопероксидаза, TGF-β1, IgE, IgE энтеротоксина и альбумина, специфичных для Staphylococcus aureus. Удалось выделить 10 групп с разным патогенезом воспалительной реакции: 4 кластера с низкими или не поддающимися выявлению концентрациями IgE и альбумина IL-5, эозинофильного катионного белка и 6 кластеров с высокими показателями этих маркеров [15]. Важным аспектом стало то, что не только выявлены эндотипы Th1 и Th2, но и показана определенная роль Th17 и Th22 в формировании данной патологии. В новом Европейском согласительном документе по риносинуситу и назальному полипозу 2020 (EPOS 2020) Th17 и Th22 уже расцениваются как третий тип развития воспалительного ответа слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух при ПРС [5]. Безусловно, кластерное разделение обусловило большой научный прорыв в понимании определенных патогенетических механизмов формирования хронического риносинусита и позволило наметить перспективы разработки таргетной терапии для таких пациентов, но оказалось, что оно имеет ряд недостатков. Во-первых, разработанная классификация не смогла найти широкого применения в клинической практике в связи с относительной сложностью методики и экономическим аспектом. Во-вторых, количества ткани, взятой для иммуногистохимического исследования, может оказаться недостаточно для выявления всех запланированных маркеров. В-третьих, классификация охватывает не всю иммунологическую картину, а лишь ее базовую часть и определенный спектр мишеней моноклональных антител в нее не входит. Поэтому в мире широко проводятся исследования в этой области. Стоит отметить, что эндотипирование в большей степени затрагивает именно протеиномику, т.е. качественный состав и уровень белков в ткани. Эти показатели динамичные и могут меняться со временем, зависеть от медикаментозной терапии, в связи с чем не являются точными прогностическими маркерами. Поэтому ученые стали изучать следующий уровень — генотипирование.

Генотипирование полипозного риносинусита

Пациенты с ПРС в 15—50% случаев отмечают наличие семейного анамнеза [16], что позволило предположить роль генетических факторов в развитии этого заболевания. В связи с этим американские ученые провели исследование, по результатам которого обнаружили, что у пробандов с ПРС родственники первой степени предрасположены к развитию этого заболевания в 4,1 раза чаще по сравнению с контрольной группой, а родственники второй степени — в 3,3 раза чаще [17]. Эта работа закрепила понятия о наследственном характере патогенеза ПРС, и тем не менее в ходе другого исследования, изучающего монозиготных близнецов, выяснилось, что не всегда у каждого из них формируются назальные полипы, то есть в реализацию генетического материала важный вклад вносят факторы внешней среды [18]. С развитием интереса к персонализированной медицине возросло количество научных работ, посвященных генотипированию ПРС. Как правило, предикторами в этом случае рассматриваются однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) генов-кандидатов, представляющие собой гомологичные участки ДНК, последовательность которых отличается одним нуклеотидом. Выделяют дикий и мутантный типы, первый преобладает в популяции, а второй может свидетельствовать о предрасположенности к формированию определенной патологии.

Пятый фенотип ПРС (по классификации Г.З. Пискунова, 2003) связан с такими генетическими заболеваниями, как муковисцидоз и синдром Картагенера (первичная цилиарная дискинезия), поэтому развитие генотипирования начиналось именно с этой группы пациентов. Муковисцидоз считается одним из наиболее распространенных генетических заболеваний, эта патология приходится на 1 из 2500—3500 живорождений в популяциях европейских народов. Развитие муковисцидоза связывают с мутациями в гене CFTR, кодирующем трансмембранный регуляторный белок муковисцидоза. На сегодняшний день таких мутаций зарегистрировано более 1500 [19]. Позднее выяснилось, что мутации в этом гене встречаются у 38% пациентов с хроническим риносинуситом без каких-либо проявлений муковисцидоза, причем распространенность мутаций CFTR увеличивалась при сопутствующей бронхиальной астме. У 4 из 6 пациентов с назальными полипами можно найти мутации в этом гене [20].

Большой вклад в развитие генотипирования ПРС внесли полногеномные поиски ассоциаций (GWAS) бронхиальной астмы с определенными SNPs [21—23]. Известно, что некоторые патогенетические механизмы развития этих заболеваний сходны и могут сочетаться, поэтому совпал и ряд генов-кандидатов. Группы генов, SNPs которых могут быть связаны с ПРС, включают: ген CFTR, участвующий в развитии муковисцидоза; гены, вовлеченные в метаболизм арахидоновой кислоты; гены, способствующие развитию T2-воспаления; гены главного комплекса гистосовместимости; гены врожденного иммунитета; гены, отвечающие за ремоделирование тканей околоносовых пазух; гены трансформации ксенобиотиков, а также другие гены [24].

Изначально большее внимание уделялось генам, субстраты которых связаны с T2-воспалением. Интересное наблюдение сделали I.D. Buysschaert и соавт.: они сообщили, что из 10 SNPs, связанных с эозинофилией, ассоциация с ПРС получена в большей мере с полиморфизмом rs3939286 гена IL33, который относится к цитокинам врожденного иммунитета [25]. Данная работа подтверждает теорию, что не каждый ген, субстраты которого участвуют в развитии эозинофильного воспаления, может быть расценен как предиктор ПРС и быть полезным в дифференциации формирования его клинических фенотипов.

В EPOS 2020 отдельно выделена группа генов, ассоциированных с носительством S. aureus у пациентов с ПРС. Больные с назальными полипами, колонизированными S. aureus, могли быть чрезвычайно чувствительны к низкому уровню хронической бактериальной инфекции в связи с генетически детерминированными дефектами факторов врожденного иммунитета. И в таком случае рассматривается концепция множественных генов, которые при своем взаимодействии реализуют аддитивный эффект, что способствует формированию общего конечного фенотипа [5].

SNPs можно использовать не только как предикторы развития и течения заболевания, но и как маркеры ответа на медикаментозную терапию. Например, в пульмонологических исследованиях группой китайских ученых установлена взаимосвязь rs730012 (-444A/C), расположенного в области промотора гена leukotriene C4 synthase (LTC4S), с аспирин-индуцированным респираторным заболеванием, причем оказалось, что наличие мутации в этом полиморфизме способствует более выраженному ответу на лечение монтелукастом [26—28]. Эти данные говорят о том, что изучение SNPs открывает возможности не только в прогнозировании развития патологии, но и в выборе медикаментозного лечения, что особенно актуально при прогрессе биологической терапии.

Поиск генетических маркеров имеет ряд нюансов: во-первых, разнообразие генетической панели и генов кандидатов — сложно из всего многообразия полиморфизмов выделить несколько наиболее значимых; во-вторых, аспекты эпигенетики — ведь наличие гена еще не свидетельствует о его работе, кроме того, даже синтез мРНК еще не гарантирует, что белок будет синтезирован [29]; в-третьих, концепция множественных генов — пока достоверно неизвестно, какие полиморфизмы работают вместе и усиливают эффекты друг друга. Поэтому требуются более обширные исследования в области ПРС, включающие изучение и сопоставление генетики, транскриптомики, протеиномики, а также их проявлений в клинических фенотипах [30].

Биологическая терапия полипозного риносинусита

С появлением в XX веке функциональной эндоскопической риносинусохирургии (FESS) у оториноларингологов появилась надежда на успех в лечении ПРС этим методом. Тем не менее вскоре стало понятно, что хотя FESS значительно улучшает качество жизни пациентов, но не решает проблему рецидивирующего роста полипов, поэтому по сей день развивается медикаментозная терапия. В настоящее время основное место по-прежнему занимают топические глюкокортикостероиды, применяются короткие курсы системных глюкокортикостероидов, промывания полости носа изотоническим солевым раствором, антилейкотриеновые препараты, длительные курсы низких доз кларитромицина [14].

Значительное изменение вариантов лечения ПРС произошло в 2019 г., после внедрения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) использования дупилумаба (анти-IL-4Rα) у пациентов с воспалением T2-типа [31]. Ожидается, что другие моноклональные антитела также будут включены в рекомендации. Следует отметить, что до 2019 г. этот вид медикаментозного лечения можно было назначать только пациентам с сопутствующей бронхиальной астмой (тяжелого течения). В рамках EUFOREA опубликованы показания к применению биопрепаратов при ПРС, а также критерии прекращения терапии [31]. В EPOS 2020 внесены небольшие коррективы с тенденцией к более жесткому отбору группы пациентов, которым рекомендовано лечение моноклональными антителами. Биопрепараты показаны больным с двусторонним поражением, которым проведена операция на пазухах или не проведена, но пациенты имеют три характеристики из следующего списка: воспаление T2-типа (тканевые эозинофилы ≥10/HPF, или эозинофилы в крови ≥250 клеток/мкл, или общий IgE ≥100 МЕ); получение как минимум двух курсов системных глюкокортикостероидов или их постоянный прием (≥2 курсов в год, или длительный (>3 мес) прием низких доз глюкокортикостероидов, или наличие противопоказаний к ним); значительное ухудшение качества жизни (SNOT-22 ≥40); аносмия и/или диагноз коморбидной бронхиальной астмы с необходимостью регулярной базисной терапии [5].

Следует отметит, что биологическая терапия — достаточно молодое направление в лечении ПРС, поэтому на сегодняшний день перечень препаратов, которые могут быть использованы в фармакотерапии назальных полипов, только формируется. В EPOS 2020 целая глава посвящена этой теме. Помимо известных мишеней (IgE, IL-5, IL-4Rα) новыми терапевтическими точками могут стать: GATA-3; иммуноглобулин-подобный лектин, связывающий сиаловую кислоту (Siglec-8); член суперсемейства лигандов фактора некроза опухоли (OX40L или TNFSF4), TNF-α, IL-17α; рецептор IL-8 CXCR2, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP), IL-33, IL-25, IL-7R/CD127, простагландин D₂ (PGD₂), бактериофаги к S. aureus и моноклональные тела, использующие несколько мишеней сразу [5].

Многие из этих мишеней связаны с блокированием T2-типа воспаления. Тем не менее эффективность некоторых уже подвергнута сомнению. Такая тенденция связана с тем, что на данном этапе затруднена диагностика эндотипов и генотипов ПРС, поэтому биологическая терапия может давать скромный результат из-за слабого охвата патофизиологических механизмов, вовлеченных в формирование назальных полипов у конкретного пациента. Вместе с тем такой подход является значительным шагом к таргетной терапии ПРС, что может в значительной степени снизить потребность в его хирургическом лечении.

Заключение

Возможность изучения молекулярно-генетических аспектов позволила оценить разнообразие патогенетических механизмов формирования назальных полипов и приблизиться к персонализированному подходу в лечении этой патологии. Стало очевидно, что, выбирая медикаментозную тактику лечения полипозного риносинусита, врач может руководствоваться не только клинической картиной — конкретным фенотипом, но и иммунологическим профилем — эндотипом болезни. Один и тот же пациент может иметь несколько клинических фенотипов одновременно или менять их со временем. На генотипирование возложено прогнозирование течения заболевания, что позволит развивать превентивное направление и предупреждать развитие тяжелых форм. Учитывая множественность вовлеченных факторов, пока неясно, насколько обширной должна быть генетическая панель SNPs, чтобы решить эту задачу и планировать успех или неудачу после подобранной терапии.

На данный момент в клиническую практику внедряется использование биологических препаратов — моноклональных антител к определенным звеньям патогенеза, но из-за недостатка возможностей точной диагностики эндотипа и генотипа у конкретного пациента, отсутствия четких диагностических маркеров такое воздействие имеет характер иммунотерапии, которая впоследствии может стать таргетной.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Моисеева Ю.П., Пискунов Г.З.

Сбор и обработка материала — Моисеева Ю.П., Пискунов Г.З.

Написание текста — Моисеева Ю.П., Пискунов Г.З.

Редактирование — Моисеева Ю.П., Пискунов Г.З.

Источник финансирования:

Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.