Появление генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) во всех направлениях медицины существенно изменило стратегию лечения ряда тяжелых, плохо контролируемых базисной терапией заболеваний. В оториноларингологии особого внимания заслуживает хронический полипозный риносинусит (ХПРС) [1]. За последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в лечении тяжелых, не контролируемых стандартными методами лечения форм ХПРС, ассоциированного с Т2-воспалением. Сформирована обширная доказательная база, подтверждающая, что преимущественно Т2-воспаление играет роль в развитии и рецидивировании ХПРС, обусловливает тяжелое течение и плохой контроль над бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и другими Т2-ассоциированными заболеваниями. При этом данный тип воспалительной реакции представляет собой иммуноопосредованный процесс, при котором происходит активация Th2-клеток с продукцией Т2-цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-4, ИЛ-5, ИЛ-13 [2—4].

В настоящее время завершены клинические исследования фазы III, в которых проводилась оценка эффективности применения таргетной иммунобиологической терапии с использованием моноклональных антител (МАТ) против ИЛ-4/ИЛ-13, ИЛ-5 и МАТ, направленных на иммуноглобулин E у пациентов с ХПРС. Наиболее крупными из них по количеству участников и по оцениваемым исходам являются два слепых плацебо-контролируемых исследования III фазы: LIBERTY NP SINUS-24 и LIBERTY NP SINUS-52, в которых изучены клиническая эффективность и безопасность дупилумаба — полностью человеческого МАТ, ингибирующего передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 путем специфического связывания с IL-4Rα-субъединицей рецептора к ИЛ-4. Согласно дизайну исследований, дупилумаб вводили подкожно в дозе 300 мг каждые 2 нед в дополнение к стандартным дозам интраназального глюкокортикостероида (инГКС) мометазона фуроата [5].

В период с 2016 по 2017 г. ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи» Минздрава России стало одним из 67 медицинских учреждений, принявших участие в международном исследовании SINUS-24 в числе учреждений еще 13 стран, в том числе Болгарии, Чехии, Франции, Германии и других. Согласно утвержденному протоколу, в данном исследовании приняли участие 276 пациентов, из которых 143 пациента методом рандомизации включены в группу дупилумаба. Пациенты исследуемой группы получали терапию дупилумабом по 300 мг подкожно каждые 2 нед на протяжении 24 нед, после чего терапию дупилумабом отменяли и в течение последующего наблюдения сроком 24 нед оценивали динамику достигнутых результатов. В исследовании SINUS-24 к 24-й неделе лечения дупилумабом достигнуто статистически значимое различие в отношении достижения всех конечных точек по сравнению с группой плацебо. В качестве первичных конечных точек проведена оценка размеров полипов по эндоскопической шкале NPS (Nasal Polyp Score) и оценка выраженности назальной обструкции по шкале NCS (Nasal Congestion Score). Разница скорректированных средних значений по шкале NPS составила –2,06 (95% ДИ –2,43; –1,69) балла (p<0,0001) к 24-й неделе наблюдения по сравнению с плацебо, а изменение выраженности назальной обструкции составило −0,89 (95% ДИ –1,07; –0,71) балла (p<0,0001) по сравнению с плацебо. В качестве важной вторичной конечной точки проведена оценка пневматизации околоносовых пазух (ОНП) по данным компьютерной томографии с использованием шкалы Lund—Mackey, которая показала статистически значимое улучшение пневматизации всех пазух по сравнению с плацебо к 24-й неделе (разница скорректированных средних значений составила –7,44 (95% ДИ –8,35; –6,53) (p<0,0001). При этом аналогичное улучшение отмечено у пациентов с астмой, аспирин-индуцированным респираторным заболеванием (АИРЗ) и ранее перенесенными операциями в анамнезе.

В исследование SINUS-52 длительностью 52 нед включены 448 пациентов. Дизайн исследования предполагал оценку эффективности дупилумаба в двух различных режимах: пациенты первой группы получали дупилумаб по 300 мг подкожно каждые 2 нед в течение 52 нед, а пациенты второй группы с 24-й по 52-ю неделю получали дупилумаб 1 раз в 4 нед. Лица контрольной группы получали плацебо.

Результаты исследований SINUS-52 и SINUS-24 показали, что применение дупилумаба способствовало статистически значимому улучшению первичных и вторичных конечных точек по сравнению с применением плацебо. Терапия дупилумабом приводила к снижению потребности в системных глюкокортикостероидах (сГКС) на 74% и в хирургических вмешательствах в связи с рецидивом ХПРС на 83% по сравнению с группой плацебо соответственно. Важным наблюдением также стало улучшение функции легких и контроля над бронхиальной астмой у коморбидных пациентов, вне зависимости от исходного уровня эозинофилов в крови.

В исследовании SINUS-24 выявлено, что после отмены терапии дупилумабом происходило постепенное возвращение симптомов и рецидив полипозного процесса с 25-й по 48-ю неделю наблюдения. В исследовании SINUS-52 показано, что уменьшение размеров носовых полипов по шкале NPS и улучшение пневматизации ОНП по шкале Lund—Mackey, а также других конечных точек продолжалось до 52-й недели. Авторы отмечают, что наиболее значимое улучшение наблюдалось у пациентов, получавших дупилумаб с 24-й по 52-ю неделю каждые 2 нед, по сравнению с пациентами, переведенными после 24-й недели на введение дупилумаба 1 раз в 4 нед.

Таким образом, исследования SINUS-24 и SINUS-52 показали, что применение дупилумаба в дозе 300 мг, вводимого подкожно 1 раз в 2 нед, является оптимальным и позволяет достичь статистически значимых клинических различий по сравнению с плацебо за счет прицельного воздействия на механизмы Т2-воспаления. Регистрируемые рецидивы полипозного процесса после отмены дупилумаба или снижение эффективности при менее частом применении (1 раз в 4 нед) наглядно иллюстрируют необходимость непрерывного и длительного подавления Т2-воспаления для достижения устойчивого контроля над заболеванием, в том числе у коморбидных пациентов.

Еще один генно-инженерный биологический препарат (ГИБП), применяемый для лечения тяжелого ХПРС, меполизумаб, изучен в рамках исследования SYNAPSE. Исследование SYNAPSE является рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, направленным на оценку эффективности и безопасности применения иммунобиологического препарата меполизумаб у взрослых пациентов с рефрактерным тяжелым ХПРС [6]. ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи» Минздрава России также вошел в состав участников данной программы, став одним из 93 центров, осуществлявших ведение пациентов в рамках протокола SYNAPSE с период с мая 2017 г. по декабрь 2018 г. К 52-й неделе исследования в группе меполизумаба установлено значительное улучшение показателей эндоскопической оценки полипозного процесса по шкале NPS и улучшение выраженности назальной обструкции по шкале NCS по сравнению с группой плацебо, однако при оценке обоняния по UPSIT не было значимых различий между группами меполизумаба и плацебо. В целом полученные в исследовании данные свидетельствуют о том, что применение меполизумаба, гуманизированного моноклонального антитела (IgGl-каппа), направленного против ИЛ-5, в сочетании с базисной терапией инГКС является эффективным в лечении тяжелого ХПРС.

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом (IgG1-каппа), полученным на основе рекомбинантной ДНК, селективно связывающимся с иммуноглобулином (IgE). Эффективность и безопасность омализумаба у пациентов с тяжелым ХПРС изучена в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях: POLYP1 и POLYP2. Данные исследования проведены в 82 центрах Северной Америки и Европы в период с ноября 2017 г. по март 2019 г.

Результаты исследований POLYP1 и POLYP2 показали, что терапия омализумабом значительно улучшала эндоскопические, клинические показатели и исходы, оцениваемые пациентами, у пациентов с тяжелым ХПРС и недостаточным ответом на инГКС [7].

Таким образом, результаты данных клинических исследований III фазы послужили отправной точкой для изменения стратегии лечения тяжелого, не контролируемого стандартными методами терапии ХПРС. Они показали, что возможно достижение контроля над течением полипозного процесса за счет прицельного воздействия на каскад воспалительных реакций, протекающих в рамках развития Т2-воспаления.

В 2019 г. дупилумаб одобрен FDA (U.S. Food and Drug Administration) в США и EMA (European Medicines Agency) в Европе для лечения тяжелого ХПРС в дополнение к базисной терапии инГКС.

В 2020 г. ГИБТ впервые включена в позиционный документ по лечению риносинусита с назальными полипами European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020 в качестве дополнительной опции лечения пациентов с тяжелым ХПРС, исчерпавших возможности консервативной терапии, и при неэффективности хирургического лечения, при этом подчеркивается важность подтверждения признаков Т2-воспаления [4].

В перечень ГИБП, рекомендованных при ХПРС, вошли: дупилумаб — с уровнем убедительности доказательств Ia; омализумаб — с уровнем убедительности доказательств Ib и меполизумаб — с уровнем убедительности доказательств Ib. Согласно EPOS 2020, биологические препараты показаны: пациентам с двусторонними полипами, перенесшим операцию на ОНП, или с противопоказаниями к ее проведению; пациентам, у которых имеются три критерия из следующих: признаки Т2-воспаления (тканевая эозинофилия ≥10 в поле зрения или эозинофилы крови ≥250 ИЛИ общий IgE ≥100), необходимость получения не менее двух курсов сГКС или постоянное применение сГКС (≥2 курсов в год, ИЛИ длительный (>3 мес) прием низких доз сГКС, ИЛИ противопоказания к их применению), значимое ухудшение качества жизни (SNOT-22 ≥40), аносмия при оценке обоняния и/или диагноз сопутствующей астмы с необходимостью регулярного приема ингаляционных кортикостероидов (ИГКС). Эксперты приводят критерии ответа на биологическую терапию: уменьшение размера назальных полипов, снижение потребности в сГКС, улучшение качества жизни и/или обоняния, а также влияние на сопутствующие заболевания.

В обновленных рекомендациях EPOS/EUFOREA 2023 по назначению и оценке эффективности биологических препаратов для лечения ХПРС уточнены признаки Т2-воспаления, а именно: требуемый порог для уровня эозинофилов в крови как критерия Т2-воспаления в настоящее время составляет ≥150 [8]. В обновленном руководстве также изменены сроки оценки ответа на биологическую терапию: первоначально рекомендованные 16 нед в качестве первой временной точки для оценки ответа скорректированы до 6 мес. Через 1 год необходимо провести повторную оценку ответа на терапию, а в дальнейшем, по мнению экспертов, будет достаточно ежегодной оценки. Если у пациента не отмечается ответ ни по одному из критериев, то лечение ГИБП должно быть отменено, и/или произведена замена, или, может быть, запланирована ревизионная операция. В отношении окончания ГИБТ эксперты отмечают, что отмена ГИБП может быть целесообразной стратегией для подходящих пациентов, однако наличие сопутствующих заболеваний может быть фактором риска неудачи, и в настоящее время не могут быть даны четкие рекомендации по данному вопросу, поскольку нет доказательных данных в отношении пациентов с ХПРС.

С появлением новых терапевтических методов лечения ХПРС, таких как ГИБП с потенциальным эффектом модификации заболевания, возникла необходимость для пересмотра целей лечения ХПРС. Недавно группа экспертов EPOS и EUFOREA с целью обеспечения коммуникации между различными специалистами, занимающимися лечением хронического риносинусита (ХРС), а также для согласования новых целей терапии ХПРС обновила ключевые определения, относящиеся к ХПРС: контроль, ремиссия, излечение, рецидив/обострение, поддающиеся лечению признаки, реконвалесценция, прогрессирование и модификация заболевания [8]. Неконтролируемый ХПРС определен как «отсутствие контроля по сообщениям пациентов и наличие клинически значимых синоназальных симптомов активного заболевания (определяемых как общая тяжесть симптомов, заложенность носа и отсутствие обоняния)». Если контроль достигнут, дальнейшая эскалация терапии для достижения ремиссии не показана, но, возможно, потребуется продолжить текущую терапию. Пока ремиссия не достигнута, есть показания к продолжению медицинского наблюдения с (потенциальной) коррекцией лечения.

Ремиссия при ХПРС определяется как устойчивый контроль (как определено ранее) в течение≥12 мес в сочетании с отсутствием активного заболевания, которое предпочтительно оценивается с помощью эндоскопии. Ремиссия может быть достигнута на фоне терапии или без лечения, исключая сГКС и хирургическое вмешательство (в течение последних 12 мес). В состоянии ремиссии у пациентов нет обострений, поэтому они не нуждаются в применении сГКС и/или в хирургическом вмешательстве по поводу полипов носа. При этом целями терапевтической стратегии при ХПРС являются достижение контроля, затем ремиссии и в итоге излечение, которое предложено определять как достижение устойчивой ремиссии в течение более 5 лет [8].

В 2020 г. дупилумаб стал первым зарегистрированным МАТ, одобренным в Российской Федерации для применения в качестве дополнительной поддерживающей терапии у взрослых пациентов с плохо контролируемым тяжелым ХПРС.

За последние несколько лет во всем мире накапливается опыт применения ГИБТ в лечении ХПРС в условиях рутинной клинической практики. Результаты отдельных клинических наблюдений, как и результаты крупных многоцентровых исследований, выполненных в рутинной клинической практике, показывают высокую эффективность и безопасность дупилумаба в качестве дополнительной терапии совместно с инГКС у пациентов с тяжелым неконтролируемым ХПРС.

Исследование DUPIREAL является многоцентровым обсервационным исследованием IV фазы, которое проведено в условиях рутинной практики в 19 центрах в Италии. В программу данного исследования вошли 648 пациентов с тяжелым неконтролируемым ХПРС, получавшие дупилумаб подкожно в дозе 300 мг каждые 2 нед в течение 1 года [9]. В данном исследовании продемонстрирована эффективность терапии дупилумабом в отношении уменьшения размеров полипов, улучшения качества жизни пациентов, обоняния, снижения тяжести симптомов ХПРС и назальной обструкции, что подтверждает результаты, полученные в рандомизированных клинических исследованиях SINUS-24 и SINUS-52. Выявлено значительное улучшение показателей NPS с течением времени: с медианного значения на исходном уровне 6 баллов до 1 балла через 12 мес лечения (p<0,001). Согласно критериям EPOS 2020, через 12 мес лечения у 96,9% пациентов наблюдался полный или умеренный ответ на терапию. Авторы отмечают потребность персонализированного подхода к оценке клинического ответа у каждого пациента в связи с различными сроками ответа на терапию дупилумабом, а также обосновывают необходимость дальнейшего продления ГИБТ у 93,7% пациентов в последующие 12 мес.

В другом многоцентровом наблюдательном когортном исследовании — с участием 170 пациентов, получавших терапию дупилумабом по поводу тяжелого ХПРС, также подтверждена высокая эффективность терапии дупилумабом в отношении улучшения качества жизни, выраженности симптомов, уменьшения размеров полипов и функции обоняния в течение 1 года лечения в условиях рутинной практики в качестве дополнительной терапии к инГКС у пациентов с тяжелым неконтролируемым ХПРС [10].

В настоящее время растет количество публикаций об успешном опыте применения дупилумаба при лечении пациентов с тяжелым течением ХПРС в условиях реальной клинической практики и в Российской Федерации. В одной из таких публикаций авторы сообщают о регрессе полипов, выраженном купировании назальных симптомов в сочетании с положительной динамикой по результатам компьютерной томографии околоносовых пазух и согласно видеоэндоскопической картине полости носа у 25 пациентов со среднетяжелым и тяжелым ХПРС уже через 16 нед от начала ГИБТ препаратом дупилумаб [11].

Таким образом, растущее в последнее время количество публикаций, посвященных применению ГИБТ при лечении тяжелого неконтролируемого ХПРС, отражает кардинальные изменения в подходах к лечению данного заболевания и подчеркивает перспективность развития данного направления лечения в будущем.

Однако обращает на себя внимание, что достижение контроля над течением полипозного процесса наблюдалось непосредственно на фоне терапии дупилумабом совместно с инГКС, что показано и в клинических исследованиях III фазы, и в исследованиях рутинной практики, а прекращение лечения приводит к постепенному рецидиву заболевания, что выявлено в исследовании SINUS-24. Максимальный период наблюдения в большинстве исследований составлял 1 год. С учетом понимания ХПРС как хронического иммуновоспалительного заболевания целесообразна длительная ГИБТ в качестве долгосрочной стратегии ведения, продолжительность которой в настоящее время не определена, а также не определены критерии выбора препарата первой линии терапии.

На сегодняшний день в ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи» Минздрава России под наблюдением находятся более 300 пациентов, получающих ГИБТ по поводу ХПРС продолжительностью от 4—6 мес до 4 лет. Приводим клинический случай пациента, который самостоятельно прекратил лечение дупилумабом спустя 1 год терапии в связи с достижением ремиссии симптомов ХПРС.

Клиническое наблюдение

Пациент Н., 37 лет, обратился в марте 2021 г. к врачу-оториноларингологу по поводу выраженного нарушения носового дыхания, отсутствия обоняния, частых (до 4 раз в год) обострений риносинусита на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ).

Из анамнеза: нарушение носового дыхания отмечает с 2019 г, когда впервые после перенесенной ОРВИ обратил внимание на наличие стойкой заложенности носа и отсутствие обоняния, несмотря на применение деконгестантов. При обращении к врачу-оториноларингологу по месту жительства установлен диагноз: полипозный риносинусит, назначен мометазона фуроат 400 мкг/сут интраназально в течение 2 мес, однако по окончании этого срока не было положительной динамики на фоне лечения. В 2020 г. пациенту выполнена двусторонняя полипотомия ОНП — с положительным эффектом, однако через 6 мес пациент вновь отметил снижение обоняния, ухудшение носового дыхания, несмотря на поддерживающую терапию мометазона фуроатом интраназально. В этой связи пациенту назначен дексаметазон по 8 мг внутривенно, курс лечения составил 3—5 дней. Улучшение отмечено в течение 1—2 мес, в течение 6 мес проведено два курса сГКС. В январе 2021 г. после приема 1 таблетки препарата, содержащего ибупрофен, у пациента возник приступ удушья. Ранее пациент отмечал ухудшение самочувствия и затруднение дыхания после местного применения мази, содержащей мелоксикам, в связи с чем потребовалось однократное внутривенное введение дексаметазона.

Оценка исходов со стороны носа и ОНП с помощью опросника SNOT-22 [12] (март 2021 г.) указывала на значительное бремя заболевания (68 баллов), оценка тяжести симптомов ХПРС по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) составила 7 баллов.

По данным риноскопии (март 2021 г.): слизистая оболочка полости носа бледно-розовая, в общих носовых ходах скудное слизистое отделяемое, в средних носовых ходах с двух сторон слизистые полипы, перегородка носа незначительно искривлена в передних отделах вправо. Слизистая оболочка задней стенки бледно-розовая, слизистая оболочка свода носоглотки незначительно гиперемирована. Передние и задние трубные валики обычных размеров, глоточные отверстия слуховой трубы широкие, проходимы, отделяемого нет. Оценка по шкале NPS 4 балла. Других особенностей нет. При эндовидеоскопическом исследовании полости носа отмечено, что слизистая оболочка бледно-розового цвета, отечная, в средних носовых ходах слизистые полипы с двух сторон, нижние носовые раковины отечные, после анемизации сокращаются хорошо. По данным компьютерной томографии (КТ) ОНП: тотальное затемнение клеток решетчатого лабиринта с двух сторон, клиновидной пазухи и обеих верхнечелюстных пазух, субтотальное затемнение лобной пазухи с двух сторон. Распространение полипозного процесса по шкале Lund—Mackey составило 21 балл (рис. 1).

Рис. 1. Результаты компьютерной томографии околоносовых пазух пациента Н. до терапии дупилумабом (март 2021 г.).

а — коронарная проекция; б — аксиальная проекция.

В связи с эпизодами приступов удушья при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) пациенту выполнена спирометрия и проведена консультация врача-аллерголога. При анализе функции внешнего дыхания, в том числе при выполнении пробы с бронхолитиком, патология не выявлена. При аллергологическом обследовании у пациента обнаружена сенсибилизация к клещам домашней пыли, непереносимость НПВС. В клиническом анализе крови (март 2021 г.) отмечена эозинофилия — абсолютное число эозинофилов 370 кл/мкл, уровень общего иммуноглобулина E 67 МЕ/мл. Таким образом, подтверждено наличие признаков Т2-воспаления согласно критериям EPOS 2020. Проведен анализ жалоб пациента (отсутствие обоняния, выраженная заложенность носа), данных анамнеза (аллергический ринит, непереносимость НПВС), выполнена оценка тяжести симптомов ХПРС по ВАШ (7 баллов), объективных показателей тяжести ХПРС — оценка по шкале NPS (4 балла), результатов лабораторной диагностики (содержание эозинофилов более 150 кл/мкл), что подтвердило наличие тяжелого Т2-ассоциированного ХПРС. Совместно с аллергологом проанализированы критерии отсутствия контроля: потребность в сГКС (2 курса за последний год), потребность в хирургическом лечении (полипотомия носа в 2020 г.), отсутствие эффекта от длительного применения инГКС подтверждают неконтролируемое течение ХПРС [4, 13].

Пациенту установлен диагноз: «Полипозный риносинусит, состояние после полипотомии носа в 2020 г., тяжелое неконтролируемое течение, рецидив. Хронический персистирующий аллергический ринит, бытовая сенсибилизация, среднетяжелое неконтролируемое течение. Непереносимость НПВС».

С учетом отсутствия контроля над заболеванием и тяжелым течением ХПРС начата биологическая терапия дупилумабом в дополнение к базисной терапии мометазона фуроатом (400 мкг/сут интраназально).

Терапия дупилумабом начата в марте 2021 г. с инициирующей дозы 300 мг подкожно с последующим продолжением по 300 мг подкожно 1 раз в 2 нед.

На контрольном осмотре через 4 мес после начала ГИБТ пациент отметил выраженную положительную динамику: восстановление обоняния, улучшение носового дыхания, отсутствие эпизодов обострения риносинусита, при этом субъективное улучшение отмечалось после второй инъекции дупилумаба. Оценка симптомов по опроснику SNOT-22 — 16 баллов, по ВАШ — 3 балла.

Объективно. При эндовидеоскопическом исследовании полости носа и носоглотки установлено значительное сокращение размеров полипов, а именно: в среднем левом носовом ходе полипы не визуализируются, в среднем носовом ходе справа — единичный слизистый полип, оценка по NPS — 1 балл. В соответствии с руководством EPOS 2020 проведена оценка эффективности иммунобиологической терапии. Отмечено достижение ответа по всем 5 критериям, что позволяет расценить ответ на ГИБТ дупилумабом как полный. Пациенту рекомендовано дальнейшее продолжение биологической терапии дупилумабом с последующей оценкой результатов через 1 год после начала ГИБТ.

На контрольном осмотре через 1 год и 1 мес (выполнено 26 инъекций дупилумаба) от начала биологической терапии пациент отметил значительное улучшение состояния — общего самочувствия, носового дыхания, полное восстановление обоняния, отсутствие симптомов риносинусита и аллергического ринита за последние 12 мес. Оценка симптомов по опроснику SNOT-22 — 5 баллов, по ВАШ — 1 балл.

Объективно. При эндовидеоскопическом исследовании полости носа и носоглотки в правом среднем носовом ходе отмечается единичный фрагмент полипозно измененной слизистой оболочки (значительно сократившейся в размерах), левый средний носовой ход свободный, полипы не визуализируются, оценка по шкале NPS — 1 балл. Выполнена контрольная КТ ОНП, зарегистрирована выраженная положительная динамика с удовлетворительной пневматизацией клеток решетчатого лабиринта с двух сторон, клиновидной пазухи, лобной пазухи и сохраняющимся незначительным пристеночным отеком в обеих верхнечелюстных пазухах. Оценка пневматизации ОНП по шкале Lund—Mackey составила 2 балла (рис. 2).

Рис. 2. Результаты компьютерной томографии околоносовых пазух пациента Н. через 1 год и 1 мес после начала биологической терапии дупилумабом (июнь 2022 г.).

а — коронарная проекция; б — аксиальная проекция.

При проведении повторной оценки эффективности ГИБТ вновь ответ на лечение расценен как полный по всем критериям в соответствии с EPOS 2020. Пациенту рекомендовано дальнейшее продолжение биологической терапии дупилумабом по 300 мг подкожно 1 раз в 2 нед в течение 6 мес с одновременным сокращением объема базисной терапии мометазона фуроатом до 100 мкг/сут интраназально, длительно.

Однако после 26 инъекций дупилумаба (продолжительность ГИБТ 1 год и 1 мес) пациент самостоятельно прекратил лечение в связи с выраженным купированием основных назальных симптомов, продолжив при этом только применение инГКС.

В мае 2023 г. пациент пришел на контрольный осмотр к врачу-оториноларингологу и врачу-аллергологу.

На момент осмотра активно жалоб не предъявлял. Со слов пациента, на протяжении 2 лет не отмечал возникновение приступов удушья и обострений полипозного процесса, требующих применения системных кортикостероидов. На момент осмотра пациент применял только мометазона фуроат интраназально курсами в течение 1—2 мес, отмечая сохранение обоняния и удовлетворительное носовое дыхание. Оценка симптомов по опроснику SNOT-22 — 3 балла, по ВАШ — 1 балл.

Объективно. При эндовидеоскопическом исследовании полости носа и носоглотки в правом среднем носовом ходе сохраняется единичный фрагмент полипозной слизистой оболочки (картина сопоставима с результатами через 1 год лечения дупилумабом), левый средний носовой ход свободный, полипы не визуализируются, оценка по шкале NPS — 1 балл.

При выполнении контрольной КТ ОНП отмечается незначительное концентрическое затемнение в левой верхнечелюстной пазухе и в клетках решетчатого лабиринта слева по типу пристеночного отека, пневматизация других ОНП не нарушена. Данные КТ через 2 года сопоставимы с результатами КТ через 1 год терапии дупилумабом. Пневматизация пазух по шкале Lund—Mackey соответствует 2 баллам (рис. 3). В настоящее время пациент находится под нашим наблюдением и получает терапию инГКС.

Рис. 3. Результаты компьютерной томографии околоносовых пазух пациента Н. через 1 год после отмены терапии дупилумабом, продолжавшейся в течение 1 года и 1 мес (май 2023 г.).

а — коронарная проекция; б — аксиальная проекция.

Обсуждение

На сегодняшний день ГИБТ является высокоэффективной стратегией терапии тяжелого ХПРС, ассоциированного с Т2-воспалением. В позиционных документах определены критерии для назначения ГИБТ, согласованы ее цели, определения понятий (контроль над заболеванием, ремиссия, излечение, рецидив/обострение, поддающиеся лечению признаки), обсуждаются вопросы ремоделирования и возможности модификации заболевания. В соответствии с EPOS2020/EUFOREA [14] неконтролируемый ХПРС определен как «отсутствие контроля по сообщениям пациентов и наличие клинически значимых синоназальных симптомов активного заболевания (определяемых как общая тяжесть симптомов, заложенность носа и отсутствие обоняния)».

При достижении контроля, установленного по 5 критериям (уменьшение размера полипов, улучшение обоняния и т.д.), дальнейшая эскалация терапии для достижения ремиссии не показана, но не исключается возможность продолжения текущей терапии. Пока ремиссия не достигнута, сохраняются показания к продолжению медицинского наблюдения с (потенциальной) коррекцией лечения.

Применительно к ХПРС ремиссией считается устойчивый контроль в течение ≥12 мес в сочетании с отсутствием активного заболевания, которое предпочтительно объективно оценивать с помощью видеоэндоскопического контроля полости носа. Достижение ремиссии в отношении полипозного процесса может произойти как в результате лечения, так и без него, исключая применение системных кортикостероидов и хирургическое вмешательство (в течение последних 12 мес). Основным критерием ремиссии у пациентов является отсутствие обострений и связанной с этим потребности в сГКС и/или хирургическом вмешательстве по поводу полипов носа [13, 15].

Однако достижение ремиссии при ХПРС в соответвии с европейскими позиционными документами не означает, что тактику лечения можно менять, а рассматривается как прямое подтверждение эффективности проводимой терапии, отмена которой с большой вероятностью приведет к рецидиву полипозного процесса [13].

Заключение

Представленное клиническое наблюдение пациента с тяжелым хроническим полипозным риносинуситом и непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов, получавшего генно-инженерную биологическую терапию дупилумабом, представляет огромный интерес для практической оториноларингологии и аллергологии. Впервые приведено описание случая достижения устойчивого контроля над симптомами, соответствующего определению ремиссии в позиционных документах по биологической терапии тяжелого хронического полипозного риносинусита, сохраняющегося через год после отмены лечения дупилумабом.

Требуется дальнейшее изучение предикторов полного ответа на генно-инженерную биологическую терапию для реализации персонализированного подхода в назначении данного вида лечения больным с тяжелым хроническим полипозным риносинуситом с учетом анализа морфологических, иммунологических, клинических и других параметров. Это позволит выявить специфическую группу пациентов (суперответчиков?), не требующих пожизненной генно-инженерной биологической терапии, существенного снизить бремя расходов на лечение и помочь большему количеству пациентов, нуждающихся в генно-инженерной биологической терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.