Топические препараты для лечения нестрептококкового острого тонзиллофарингита у детей: результаты многоцентрового исследования

Тонзиллофарингит — инфекционное воспаление слизистой оболочки и лимфаденоидных структур ротоглотки [1]. Согласно Международной классификации болезней, фарингит (воспаление глотки) и тонзиллит (воспаление небных миндалин) выделяются отдельно, но в большинстве случаев отмечается сочетанное поражение, поэтому в рекомендациях и руководствах широко используется термин «тонзиллофарингит» [1, 2].

Острый тонзиллофарингит (ОТФ) является очень частым заболеванием в детском возрасте, при этом пациенты обращаются к врачам разных специальностей — педиатрам, оториноларингологам, инфекционистам. От врача требуется быстрое определение тактики ведения пациента с ОТФ, прежде всего, оценить необходимость применения антибактериальной терапии (АБТ). При этом необходимо учитывать ряд факторов:

— бактерии не являются основной причиной ОТФ, среди них ключевую роль играет бета-гемолитический стрептококк группы A (БГСА), доля которого в этиологической структуре болезни у детей составляет около 20%;

— другие бактериальные возбудители (стрептококки групп B и C, Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheriae, Francisella tularensis);

— основные возбудители ОТФ — вирусы (риновирусы, коронавирусы, аденовирусы, энтеровирусы, вирус Эпштейна—Барр и др.) [1—5].

Учитывая этиологию, применение системных антибактериальных препаратов при ОТФ в большинстве случаев не обосновано, однако частота их назначения при данном заболевании в Российской Федерации достигает 95% [6]. Следует отметить, что высокая частота назначения АБТ связана с опасностью развития серьезных осложнений стрептококкового ОТФ (ранних — паратонзиллярного абсцесса и др., поздних — ревматической лихорадки и др.) и невозможностью верифицировать этиологию заболевания при визуальном осмотре. Поэтому первоочередной задачей для практического врача является выявление ОТФ стрептококковой этиологии, которая решается при помощи микробиологического исследования — культурального или экспресс-теста на БГСА [1—2, 4, 7].

При подтверждении стрептококковой этиологии ОТФ необходимо назначение системной АБТ, в остальных случаях рекомендуется симптоматическая терапия, которая направлена на уменьшение болевых ощущений и лихорадки [1]. Уменьшение боли в горле достигается за счет приема прохладных напитков, рассасывания леденцов, что увеличивает слюноотделение, полоскания горла, применения местных анестетиков или местных и системных нестероидных противовоспалительных препаратов [8]. Также используется орошение горла солевыми растворами (в том числе на основе морской воды) с целью механического удаления со слизистой оболочки патологического секрета [2].

Независимо от этиологии заболевания пациенту рекомендуются ограничительный режим на время лихорадки, обильное питье, исключение воздействия табачного дыма и раздражающих напитков, употребление мягкой по консистенции пищи [2, 8—9].

Длительность боли в горле при ОТФ в 60% случаев лимитируется 3 сут, но может достигать 7 дней и более, в том числе при вирусной этиологии заболевания [10]. В случае ухудшения состояния или персистирования боли >3 сут следует провести ревизию диагноза и исключить развитие осложнений [11].

В последнее время большое внимание уделяется топической антимикробной терапии при нестрептококковых ОТФ, которая может помочь уменьшить длительность жалоб пациента, в частности боли в горле [2].

В настоящее время на фармацевтическом рынке доступно большое количество препаратов для местного применения при заболеваниях ротоглотки.

Большой интерес представляют препараты, способные воздействовать на различные возбудители ОТФ — бактерии, вирусы и грибы, т.е. фактически оказывающие этиотропное действие и снижающие вероятность развития осложнений заболевания. Одним из таких средств является антисептик цетилпиридиния хлорид, применяющийся в клинической практике около 75 лет. К настоящему времени в системе PubMed имеется более 1800 публикаций, упоминающих цетилпиридиния хлорид, в том числе, опубликовано 10 метаанализов, самый недавний — в декабре 2020 года [12]. В многочисленных исследованиях была показана его высокая активность в отношении бактерий, грибов и вирусов, а также бактериальных и грибковых биопленок [13].

В Российской Федерации зарегистрирован ряд лекарственных средств, содержащих цетилпиридиния хлорид и предназначенных для лечения тонзиллофарингита, которые представлены в виде монопрепаратов или комбинаций (с другими антимикробными препаратами и/или обезболивающими средствами) в различных лекарственных формах. Один из препаратов, Граммидин, содержит комбинацию цетилпиридиния хлорида с грамицидином C (Граммидин нео, Граммидин детский) и опционально с оксибупрокаина гидрохлоридом (Граммидин с анестетиком). Грамицидин C — циклический пептид, обладающий широким спектром бактерицидного действия. Применение такой комбинации действующих веществ снижает вероятность развития вторичной бактериальной инфекции при ОТФ вирусной этиологии. Препарат Граммидин выпускается в форме таблеток для рассасывания и спрея, которые используются у детей с 3 лет [13, 14].

Эффективность и безопасность применения комбинации цетилпиридиния хлорида с грамицидином C у детей была оценена в ряде клинических исследований [13]. Однако в этих исследованиях применялся препарат в форме таблеток для рассасывания. В то же время в научной литературе на сегодняшний день фактически отсутствуют публикации с результатами исследования комбинации цетилпиридиния хлорида с грамицидином C в форме спрея у детей с ОТФ.

Цель исследования — оценить эффективность применения комбинированного препарата цетилпиридиния хлорид и грамицидин C (Граммидин детский) в форме спрея по сравнению с солевым раствором у детей в возрасте 6—15 лет с ОТФ в ходе проспективного многоцентрового неинтервенционного исследования.

Исследование проводилось в мае—ноябре 2018 г. в 4 центрах среди детей, которые обратились к педиатру амбулаторно и соответствовали критериям включения и не имели критериев невключения (табл. 1).

Таблица 1. Критерии включения и невключения в исследование

В последующем пациенты могли быть исключены из исследования в случаях развития состояний, которые требовали отмены или изменения терапии, значительных нарушений протокола исследования, отказа законного представителя пациента от дальнейшего участия.

Из 111 детей в возрасте 6—15 лет, обратившихся с ОТФ, у 17 (15,3%) был положительный результат экспресс-теста на БГСА. Таким образом, в исследование были включены 94 пациента.

Диагностика проводилась с соответствии с клиническими рекомендациями «Острый тонзиллофарингит» [1]: сбор жалоб и анамнеза, термометрия, физикальный осмотр, экспресс-диагностика на БГСА (Стрептатест). Дополнительно у пациентов, включенных в исследование, проводились оценка интенсивности боли в горле по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), выявление жалобы на боль в горле при глотании и оценка основных объективных проявлений ОТФ (гиперемия слизистой оболочки глотки, отек слизистой оболочки глотки, лимфоидные гранулы задней стенки глотки, налет на миндалинах и/или задней стенке глотки, регионарный лимфаденит) по балльной шкале: симптом отсутствует — 0, симптом умеренно выражен — 1, симптом сильно выражен — 2.

Пациенты, включенные в исследование, разделялись на две группы:

— основная группа — 68 пациентов, которые получали Граммидин детский в форме спрея по 4 впрыска 3 раза в сутки в течение 7 дней;

— контрольная группа — 26 пациентов, которые получали солевой раствор (на основе морской воды) в форме, предназначенной для распыления в горле, в соответствии с инструкцией по применению в течение 7 дней. Выбор солевого раствора в качестве препарата для контрольной группы связан с его широким профилактическим и лечебным применением, обусловленным высоким профилем безопасности.

По показаниям допускалось использование жаропонижающих средств (при температуре тела выше 38,5 ° C).

Эффективность и безопасность лечения оценивались через 1 день (по телефону) и при осмотре через 4 и 8 дней (±1 день) от начала терапии.

Статистический анализ проведен в программе SPSS 22.0. Для нормально распределенных величин использовали дисперсионный анализ и t-критерий Стьюдента, в остальных случаях — критерий Вилкоксона—Манна—Уитни. Для анализа качественных величин применяли критерии χ² и Фишера. Различия считали статистически достоверными при p<0,05.

Все 94 пациента завершили исследование согласно протоколу и были включены в анализ эффективности и безопасности. Пациенты основной и контрольной групп не имели различий по демографическим показателям и исходным клиническим проявлениям заболевания (табл. 2).

Таблица 2. Демографические и клинические показатели пациентов

Температура тела пациентов в группах исходно не отличалась. Через 1 и 4 дня показатель в основной группе был существенно ниже. Через 8 дней температура тела нормализовалась у всех пациентов (см. рис. 1 на цв. вклейке). В целом у пациентов, получавших комбинированный препарат цетилпиридиния хлорид и грамицидин C, отмечалось более быстрое купирование лихорадки. Необходимо отметить, что жаропонижающие препараты использовались лишь в единичных случаях в обеих группах.

Рис. 1. Динамика температуры тела на фоне терапии.

Средняя температура тела (°C) — Mean temperature (°C). Исходно — Initial; Через 1 день — After 1 day; Через 4 дня — After 4 day; Через 8 дней — After 8 day; Основная группа — Main group; Контрольная группа — Control group.

Интенсивность боли в горле исходно составила в основной группе 5,07±1,56 балла, в контрольной группе 5,85±1,49 балла (p=0,04). В динамике оценивалось изменение интенсивности боли (Δ). Через 1 день показатель в основной группе практически троекратно превосходил показатель в контрольной группе. Преимущество в основной группе сохранялось и через 4 дня (табл. 3). Через 8 дней боль в горле отсутствовала у подавляющего большинства пациентов. Таким образом, у детей, получавших цетилпиридиния хлорид с грамицидином C, быстрее купировалась боль в горле по сравнению с детьми, получавшими орошение солевым раствором.

Таблица 3. Изменение интенсивности боли (Δ) по ВАШ по сравнению с исходным значением (баллы)

Отдельно была оценена частота такого симптома ОТФ, как усиление боли в горле при глотании. Исходно данную жалобу предъявляли все пациенты. На 2-й день боль при глотании отсутствовала у 11,8% пациентов в основной группе, но сохранялась у всех пациентов в контрольной группе (p=0,068). Через 4 дня боль в горле при глотании в основной группе продолжала отмечаться у 33,8%, а в контрольной группе — у 96,2% пациентов (p<0,001). Через 8 дней жалоба сохранялась только у 1 (1,5%) пациента в основной группе (p=0,535). В целом среди пациентов, получавших комбинированный препарат цетилпиридиния хлорид и грамицидин C, наблюдалось более быстрое купирование усиления боли в горле при глотании.

При оценке объективных данных по балльной шкале исходно состояние лимфоидных гранул задней стенки глотки и выраженность налета на миндалинах и/или задней стенке глотки не имели достоверной разницы между группами, гиперемия и отек слизистой оболочки глотки были более выражены в контрольной группе, а регионарный лимфаденит — в основной. Суммарная оценка объективных признаков исходно не имела различий между группами, а через 4 и 8 дней была достоверно ниже в основной группе (см. рис. 2 на цв. вклейке). Таким образом, у пациентов, получавших цетилпиридиния хлорид с грамицидином C, наблюдалось более быстрое уменьшение выраженности объективных признаков ОТФ.

Рис. 2. Динамика балльной оценки объективных признаков ОТФ на фоне терапии.

Нежелательные явления фармакотерапии в ходе исследования зарегистрированы не были, что свидетельствовало о безопасности применения комбинации цетилпиридиния хлорида с грамицидином C у детей.

В ранее опубликованных работах оценивалась комбинация цетилпиридиния хлорида с грамицидином C у детей с ОТФ в форме таблеток для рассасывания. В исследовании, включавшем 90 детей в возрасте 4—9 лет, препарат сравнивали с топическим средством, содержащим лизоцим. При использовании комбинации цетилпиридиния хлорида с грамицидином C достоверно быстрее купировались боль в горле и другие симптомы ОТФ [15]. В мультицентровом исследовании, включавшем 196 детей в возрасте от 4 до 12 лет с нестрептококковым ОТФ, пациенты были разделены на 5 групп в зависимости от применяемого топического препарата — амбазон, грамицидин C и цетилпиридиния хлорид, амилметакрезол и дихлорбензиловый спирт, лизоцим и пиридоксин, бактериальный лизат. Положительная динамика была отмечена во всех группах, но у пациентов, получавших цетилпиридиния хлорид с грамицидином C, наблюдалось более быстрое уменьшение лихорадки, боли в горле и изменений фарингоскопической картины. В ходе данного исследования не было выявлено нежелательных эффектов, требовавших прекращения терапии [16]. Таким образом, полученные нами данные сопоставимы с результатами исследования препарата у детей с ОТФ в форме таблеток для рассасывания.

Проведенное исследование показало, что топическое применение комбинированного препарата цетилпиридиния хлорид и грамицидин C (Граммидин детский) в форме спрея для терапии нестрептококкового ОТФ у детей в возрасте 6—15 лет превосходит по эффективности орошение горла солевым раствором, а также обладает высоким профилем безопасности. Полученные данные позволяют рекомендовать этот препарат для широкого применения в педиатрической практике.

Исследование проведено при спонсорской поддержке АО «Валента Фарм». Спонсор не участвовал в определении структуры исследования, сборе, анализе и интерпретации данных, а также принятии решения опубликовать полученные результаты.