Буркин А.В.

ФГБУ Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России, Москва, Россия, 123182

Свистушкин В.М.

ЛОР-клиника Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского, Москва

Никифорова Г.Н.

Кафедра оториноларингологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Духанин А.С.

«Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии, Москва, Россия

Глюкозаминилмурамилдипептид в терапии инфекционных заболеваний респираторного тракта

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2019;84(6): 118-131

Просмотров : 104

Загрузок : 4

Как цитировать

Буркин А. В., Свистушкин В. М., Никифорова Г. Н., Духанин А. С. Глюкозаминилмурамилдипептид в терапии инфекционных заболеваний респираторного тракта. Вестник оториноларингологии. 2019;84(6):118-131. https://doi.org/10.17116/otorino201984061118

Авторы:

Буркин А.В.

ФГБУ Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России, Москва, Россия, 123182

Все авторы (4)

a:2:{s:4:"TEXT";s:65840:"

Блок-схема отбора публикаций.

Клинические исследования эффективности ГМДП в терапии инфекционных заболеваний респираторного тракта (продолжение)

Клинические исследования эффективности ГМДП в терапии инфекционных заболеваний респираторного тракта (окончание)

К заболеваниям респираторного тракта относят бронхиальную астму, аллергический ринит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), а также инфекционные заболевания респираторного тракта, которые являются наиболее распространенными инфекционными заболеваниями [1—4]. На фоне снижения смертности от астмы и ХОБЛ во взрослой популяции стран со средним и высоким уровнем доходов, что связано со снижением распространенности курения и внедрением клинических рекомендаций, в которых подчеркивается необходимость использования эффективных средств контроля, включая ингаляционные стероиды, на первый план выступают инфекционные заболевания респираторного тракта [5—7]. Они накладывают значительное экономическое бремя на здравоохранение, в частности являются основной причиной невыхода по болезни на работу или учебу [2, 5, 6]. Также они могут быть ассоциированы с обструктивным бронхитом и другими заболеваниями, снижающими качество жизни и имеющими серьезный прогноз [7, 8].

К основным разновидностям инфекционных заболеваний респираторного тракта относятся острые респираторные заболевания (ОРЗ), риносинусит и тонзиллит. Симптомы обычно включают повышение температуры тела, насморк, заложенность носа, кашель, чиханье, боль в горле, головную боль и общее недомогание [2]. ОРЗ в основном являются самоограничивающимися заболеваниями. Большинство этих инфекций являют собой острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), поскольку вызваны вирусами [2, 9].

Большой проблемой в ведении пациентов с ОРЗ является нерациональное применение антибиотиков [2, 10—12]. Между тем чрезмерное назначение антибиотиков является дорогостоящим, повышает риск развития побочных эффектов и является одним из основных факторов, способствующих возникновению антибиотикорезистентности [12, 13].

Другой проблемой является скептическое отношение части общества к вакцинации от гриппа. Массовая иммунизация населения против данного заболевания респираторного тракта обладает доказательной базой, проводится во многих странах и приводит к положительному эффекту, но все еще является недооцененной [14].

В этих условиях систематизация доказательной базы для лекарственных средств, применяемых для терапии инфекционных респираторных заболеваний, прежде всего для ОРВИ, риносинусита и тонзиллита, окажется полезной при совершенствовании стратегии лечения, которая в свою очередь позволит предотвратить потерю производительности труда и значительно снизить экономическое бремя респираторных заболеваний.

Эффективно контролировать острые инфекционные заболевания респираторного тракта позволяют противовирусные и иммуномодулирующие препараты. Одним из таких препаратов является разработанный в 1989 г. в Институте биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова в результате совместной работы ученых и клиницистов России и Великобритании полусинтетический аналог мурамилдипептида — глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП). Являясь активатором врожденного иммунитета, ГМДП активирует макрофагально-фагоцитарное звено, стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов, является специфическим лигандом NOD2-рецепторов. Путем активации регуляторного белка транскрипции NF-kB ГМДП способствует запуску синтеза провоспалительных цитокинов — медиаторов эффекторного противовоспалительного ответа. Фармакологическое действие ГМДП осуществляется посредством усиления выработки ключевых интерлейкинов Тh1-клеточного иммунного ответа (интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-12), фактора некроза опухолей альфа, гамма-интерферона, колониестимулирующих факторов. Также ГМДП способен повышать активность естественных киллерных лимфоцитов [15—17].

Цель исследования — систематизация данных об эффективности ГМДП в терапии инфекционных заболеваний респираторного тракта.

Материал и методы

Поиск первоисточников для обзора выполнялся в следующих международных научных базах данных (МНБД): научная электронная библиотека (НЭБ) elibrary.ru, Гугл Академия (англ. Google Scholar, США), ScienceDirect (Elsevier, Нидерланды), библиотека Кокрейновского сообщества (Cochrane, Великобритания), Pubmed/MEDLINE (NCBI, США) Также поиск осуществляли в поисковых системах Яндекс (Россия), Гугл (США). Ряд исследований, не имеющихся в открытом доступе, был предоставлен компанией-производителем лекарственного препарата с действующим веществом ГМДП по соответствующему запросу.

Учитывались только публикации на русском, украинском и английском языках без ограничения по глубине поиска. Приемлемыми признавались отчеты о клинических исследованиях, полнотекстовые оригинальные и обзорные статьи в рецензируемых научных журналах, публикации в сборниках тезисов конференций, а также патенты. Статьи в нерецензируемых изданиях не учитывались.

На первом этапе идентифицировались работы российских и зарубежных авторов по поисковым словам «глюкозаминилмурамилдипептид», «Glucosaminylmuramyl dipeptide», «глюкозамин L’мурамил дипептид», «Glucosamine L’Muramyl dipeptide», «Н-ацетилглюкозаминил-H-ацетилмурамилдипептид», «N-acetylglucosaminyl-N-acetylmuramyldipeptide», «ГМДП», «GMDP», «Ликопид» (торговое наименование оригинального лекарственного препарата с активным действующим веществом ГМДП, поскольку не было идентифицировано ни одного генерического лекарственного препарата).

На втором этапе исключались дублирующие публикации (публикации одной и той же статьи, полученные из разных источников).

На третьем этапе (скрининг) отбирали публикации, соответствующие тематике обзора, а именно содержащие результаты клинических исследований ГМДП при ОРВИ, тонзиллите, риносинусите и других инфекционных заболеваниях респираторного тракта. Исключались первоисточники с результатами экспериментальных исследований, исследований на здоровых добровольцах, статьи с результатами эффективности и безопасности ГМДП при терапии заболеваний, принадлежащих к другим нозологическим группам, публикации с вторичными ссылками в разделах «обсуждение».

Также исключали публикации в изданиях, вызывающих сомнение, например, прекративших выпуск изданиях с неясным статусом научного рецензирования.

Два исследователя просматривали выдачу поисковых запросов независимо друг от друга в ручном режиме. При разногласиях относительно включения/невключения публикации в обзор привлекался третий исследователь, таким образом, решение принималось большинством голосов.

Уровень достоверности доказательств и методологическое качество исследований оценивалось в соответствии с Приказом Минздрава России от 28.02.19 № 103н «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации», принимая во внимание последние рекомендации регуляторных органов [18—22].

При систематизации данных учитывали дизайн, исследуемую нозологию, используемые критерии эффективности, назначенную терапию и результаты, включая эффективность и безопасность.

Результаты

Отбор исследований

Pubmed/MEDLINE по состоянию на 11.09.19 содержит 58 научных статей с упоминанием ГМДП (первая публикация датирована 1985 г., последняя — 2017 г.). Большую часть публикаций по ГМДП в этой МНБД составляют статьи с результатами экспериментальных исследований. Клинические исследования же в основном направлены на изучение ГМДП в составе комбинированной терапии эрадикации Helicobacter Pylori [23, 24], при герпесвирусных инфекциях, а также клинико-экономическому анализу применения для профилактики респираторных инфекций и их осложнений у часто болеющих детей (ЧБД) раннего школьного возраста, в профилактике и терапии ОРВИ у взрослых и детей [25]. В базе ScienceDirect содержится 31 статья (первая публикация датирована 1989 г., последняя 2017 г.), включая публикации результатов исследований in vitro и in vivo, а также обзорные публикации. В агрегаторе Гугл Академия найдено 284 научные публикации (первая датирована 1989 г. [26], последняя 2019 г. [17]). В Кокрейновской библиотеке идентифицировано одно рандомизированное контролируемое исследование пероральной терапии ГМДП у пациентов с онкологическими заболеваниями [27]. В базе НЭБ найдено 240 публикаций (первая датирована 1999 г. [28], последние восемь — 2019 г. [17, 29—35]. 16 публикаций было предоставлено по запросу компанией-производителем, еще 5 найдены с использованием ручного поиска в поисковых системах.

Всего идентифицировано 635 источников (см. блок-схему отбора публикаций). После исключения дублирующих публикаций осталось 295 первоисточников. В ходе скрининга было отобрано 28 релевантных публикаций. После исключения обзорных статей, а также публикаций в изданиях с неясным статусом рецензирования, осталось 17 публикаций, которые и были включены в обзор.

В ходе анализа работ было установлено, что одно и то же исследование могло быть опубликовано в нескольких научных статьях [36—40]. В этом случае результаты объединялись, при этом ориентировались на первоисточник, в котором результаты исследования представлены наиболее подробно. В двух публикациях описаны результаты одного и того же исследования, содержащего две группы пациентов — с риносинуситом и хроническим тонзиллитом [41, 42]. Поэтому было принято согласованное решение распределить по одной публикации в каждую категорию. В число включенных в отбор вошли 2 диссертации, поскольку защита предполагает научное рецензирование, и группа, работающая над данным обзором, располагает полным текстом диссертаций [38, 43].

Таким образом, проанализированы 17 публикаций, представляющих собой изложение результатов 13 клинических исследований (см. таблицу).

Клинические исследования эффективности ГМДП в терапии инфекционных заболеваний респираторного тракта
6 исследований выполнены на детской популяции [36—38, 43—47], еще 4 представляют собой исследования с участием как детей (как правило подросткового возраста, начиная с 15 лет), так и взрослых [41, 42, 48—50]. В остальные исследования вошли исключительно взрослые пациенты [39, 40, 51, 52].

Одно из исследований представляет собой слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование [51], остальные работы — проспективные сравнительные открытые исследования. В трех исследованиях приводится информация о рандомизации без описания процедуры.

Все исследования предполагают в качестве критериев эффективности терапии снижение объективных и субъективных клинических проявлений, продолжительности заболевания, количества случаев заболеваний в течение года после курса лечения ГМДП, количества осложнений. С точки зрения методологии эти исходы признаны имеющими наибольшую значимость [17]. Также лабораторными методами оценивали состояние клеточного и гуморального иммунитета. В целом методологическое качество всех перечисленных исследований было расценено как удовлетворительное.

Инфекционные респираторные заболевания

А.В. Кирюхин и соавт. (2001) оценивали целесообразность назначения ГМДП у часто и длительно болеющих детей (ОРВИ — 76,7%, хронический бронхит — 7,5%, тонзиллит — 6%) вне обострения [44]. Количество случаев заболевания оценивали до применения ГМДП и через 1 год после курса терапии. Примерно у 10% детей выборочно проводили иммунологическое обследование. При снижении общего количества случаев заболеваний, уменьшении числа детей, относящихся к ЧБД, выявлено достоверное изменение тяжести заболеваний за счет перехода средних форм в легкие. Через 1 год после иммунокоррекции ГМДП достоверно уменьшилась не только частота заболеваний, но и длительность течения. Авторы сделали вывод о том, что терапия ГМДП у детей, страдающих болезнями органов дыхания, имеет большое значение для здравоохранения и обеспечивает уменьшение частоты заболеваемости, снижение числа детей, относящихся к группе часто и длительно болеющих, облегчение тяжести течения и снижение длительности заболеваний. При этом только у одного ребенка с атопией (0,47%) появилась сыпь на 3-й день приема ГМДП, что потребовало прекращения терапии.

Р.В. Майоров и соавт. (2013) в рамках проспективного сравнительного контролируемого открытого исследования оценили влияние использования различных иммунокорригирующих препаратов на частоту респираторных инфекций и их осложнений у 548 ЧБД младшего школьного возраста [45]. К ЧБД относили детей, переносящих 4 и более инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей в год. ЧБД были разделены на шесть однородных групп: 1-я группа — без лечения; 2-я группа — получали комплекс поливитаминов и минералов (мультитабс-юниор по схеме 1 таблетка 1 раз в день — 30 дней; проведено 3 курса лечения с интервалом в 1 мес); 3-я группа — получали сок эхинацеи пурпурной 1,5 мл 3 раза в день на протяжении 30 дней, 2 курса с интервалом в 2 мес и 3 курса мультитабс-юниор; 4-я группа — получали лизаты бактерий 1 доза 2 раза в день на протяжении 14 дней, проведено 2 курса лечения с интервалом в 2 мес и 3 курса мультитабс-юниор; 5-я группа — дети получали ГМДП по схеме 1 мг 1 раз в день под язык на протяжении 10 дней, 2 курса с интервалом в 2 мес и 3 курса мультитабс-юниор; 6-я группа — получали интерферон альфа-2b (гель для местного применения) по схеме 2 раза в день на слизистую оболочку носа на протяжении 14 дней, 2 курса лечения с интервалом в 2 мес и 3 курса мультитабс-юниор. У детей 1-й и 2-й групп не зафиксировано статистически значимых различий в частоте инфекционных заболеваний дыхательных путей. В то же время у детей 3, 4, 5-й и 6-й групп выявлено статистически значимое снижение числа эпизодов респираторных инфекций за год. При этом у детей в 4-й и 5-й группах число инфекционных заболеваний дыхательных путей уменьшилось в наибольшей степени и сравнялось с верхней границей возрастной нормы. Применение ГМДП совместно с витаминно-минеральным комплексом привело к статистически значимому снижению частоты респираторных инфекций, их осложнений и частоты использования антибиотиков, а также к восстановлению нарушенных параметров иммунного статуса: увеличилось число CD3, CD4, CD16 клеток, снизились уровни TNFα и IgG. Авторы сделали вывод, что ГМДП предпочтителен для проведения профилактической иммунокоррекции у ЧБД младшего школьного возраста. В дальнейшем данный подход был защищен патентом [53]. Также данное исследование было позднее дополнено и клинико-экономическим анализом [25]. Наибольшая клинико-экономическая эффективность была выявлена в 4-й и 5-й группах, в которых после проведенной иммунокоррекции у ЧБД отмечалось снижение частоты респираторных инфекций у всех членов организованного детского коллектива, что привело к снижению общей суммы затрат на лечение респираторных инфекций на 37,9 и 42,2% соответственно — таким образом, ГМДП, используемый в 5-й группе, продемонстрировал самое большое экономическое преимущество в сравнении с другими методами.

Интересное исследование, состоящее из ретроспективной и проспективной частей, предприняли И.В. Нестерова и соавт. [36, 37]. На первом этапе был выполнен анализ амбулаторных карт детей с повторными вирусно-бактериальными респираторными инфекциями, включая оценку клинической эффективности реабилитации (7912 детей в возрасте 1—18 лет). На втором, проспективном этапе под наблюдением находились 27 детей (14 мальчиков и 13 девочек) в возрасте от 5 до 8 лет, страдающих повторными ОРВИ с высокой частотой, вне периода острых клинических проявлений. Контрольную группу составили 20 условно здоровых детей. Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на неблагоприятный анамнез, в том числе и вакцинальный, 1/3 детей была проведена иммунизация в соответствии с календарем профилактических прививок. Именно у этих детей (33%) отмечался неблагополучный поствакцинальный период: зарегистрированы поствакцинальные общие и местные реакции, отмечались ОРВИ с последующими их рецидивами. В 90% случаев у детей для лечения ОРВИ и их осложнений в первые же дни заболевания использовали агрессивную антибактериальную терапию от 3—12 и более раз в год, при этом 2—3 антибиотика назначали одновременно или необоснованно часто меняли (антибиотикотерапия проводилась как по назначению врача, так и по самовольному решению родителей). На 2-м этапе дети, вошедшие в проспективную часть, были рандомизированы на две группы. Пациенты 1-й группы получали базисную системную терапию рекомбинантным интерфероном-2ɑ в комбинации с антиоксидантами, начиная с 1 млн МЕ с постепенным снижением дозы каждые 20 дней до 150 тыс. МЕ, и локальную терапию гелем интерферона-2ɑ 5—7 раз в день в течение 2,5 мес; для элиминации герпесвирусных инфекций — противовирусную терапию инозином пранобексом из расчета 50 мг/кг массы тела — 3 курса по 10 дней с перерывом 14 дней. Пациенты 2-й группы получали аналогичную терапию плюс ГМДП 2 мг/сут двумя 10-дневными прерывистыми курсами, чередующимися с курсами инозина пранобекса. Частота эпизодов повторных ОРВИ снизилась в 3,2 раза в 1-й группе и в 5,8 раза во 2-й группе, при этом длительность клинически благополучного периода увеличилась в 1,4 раза в 1-й группе и в 1,6 раза в 2-й группе. Кроме того, выявлен положительный иммунологический эффект: отмечался модулирующий характер влияния на Т-звено и гуморальное звено, естественные киллерные клетки.

Весомые преимущества ГМДП продемонстрированы и в сравнительном исследовании Г.Б. Матейко и И.И. Пилюка (2014) с участием 40 ЧДБ с ОРЗ [46]. У пациентов, использующих ГМДП, достоверно (в 1,7 раза) снижалась частота рецидивов ОРЗ, а продолжительность уменьшалась в 1,5 раза по сравнению с контрольной группой.

В проспективном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Е.В. Ворониной выполнена оценка безопасности и эффективности снижения сезонной заболеваемости острых респираторных инфекций (ОРИ) и обострений хронических неспецифических заболеваний дыхательных путей при применении ГМДП у взрослых, проживающих в экологически неблагоприятном регионе. В исследование были включены 150 человек, имеющих непрерывной стаж работы на вредном коксохимическом производстве более 5 лет, с частотой эпизодов ОРИ или обострений хронических воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей 4 раза в год и более (в течение года, предшествующего исследованию). На момент начала терапии все участники исследования находились вне заболевания или в периоде ремиссии. Все пациенты получали идентичные по внешнему признаку препараты по схеме: сублингвально по 1 таблетке (содержащей 1 мг ГМДП — основная группа, 100 человек; или плацебо — контрольная группа, 50 человек) 3 раза в день в течение 10 дней. Препараты с действующим веществом и плацебо были изготовлены ЗАО «Пептек» (Москва, Россия) с учетом требований GMP («Надлежащей производственной практики»). В день 0 проводили осмотр, сбор анамнеза, оценку критериев включения и исключения, а также лабораторно-иммунологические исследования. День 1 считался первым днем назначения исследуемого препарата или плацебо. Лабораторно-иммунологические исследования после проведенного лечения проводились на 20—22-й день, т. е. через 10—12 дней после окончания терапии. Период наблюдения за пациентами составлял 1 год.

Безопасность лечения оценивали по наступлению нежелательных побочных реакций, отмеченных во время приема ГМДП или плацебо.

Основным критерием эффективности являлась частота эпизодов ОРИ и обострений хронических неспецифических заболеваний через 1 год после проведенной терапии. Дополнительным критерием являлась динамика абсолютного числа лимфоцитов и их субпопуляций, иммуноглобулинов класса A, M, G и E, фагоцитарной активности.

Применение ГМДП приводило к достоверному снижению уровня респираторной заболеваемости в течение одного года после проведенного курса иммунотерапии. Так, у 63% пациентов отмечено отсутствие эпизодов ОРИ в течение последующего года, в то время как в группе плацебо отсутствие заболеваний отмечено лишь у 8% пациентов. При суммарной оценке эффективности положительная динамика (снижение числа заболеваний через 1 год после лечения по сравнению с первоначальными данными до лечения) отмечена у 94% пациентов, принимавших ГМДП, и только у 36% в группе плацебо. Также была подтверждена высокая безопасность ГМДП: побочных нежелательных реакций выявлено не было. При оценке дополнительных критериев было выявлено достоверное улучшение ряда иммунологических показателей в группе использовавших ГМДП, в отличие от группы плацебо, исследуемые иммунологические показатели которых остались без изменений. Таким образом, плацебо-контролируемое исследование показало, что применение ГМДП в исследованной схеме (по 1 мг 3 раза в день сублингвально в течение 10 дней) приводило к снижению более чем на 50% сезонной заболеваемости ОРИ и нормализации нарушенных параметров иммунного статуса у жителей, проживающих и работающих в условиях экологического неблагополучия [51].

В.В. Чопяк и Г.А. Потемкина [48] сравнивали эффективность лечения больных с часто рецидивирующими ОРИ при использовании двух схем применения — в дозе 1 мг/сут (30 больных) и 3 мг/сут (30 больных) в течение 14 дней. В ходе исследования установлено, что применение ГМДП в дозе 3 мг/сут способствует более быстрой регрессии клинических проявлений ОРЗ, усилению поглотительной способности, метаболической и протеазной активности нейтрофильных фагоцитов за счет активизации миелопероксидазы и катионных белков.

Риносинусит и тонзиллит

И.В. Стагниева и соавт. [47] в своем проспективном сравнительном контролируемом открытом исследовании с участием 76 детей раннего возраста (2,4±0,16 года) с рецидивирующим риносинуситом (не менее 3 эпизодов риносинусита в течение 1 года) продемонстрировали преимущество комплексной терапии с ГМДП по сравнению с традиционной терапией — системной антибактериальной терапией амоксициллином/клавуланатом, местной противовоспалительной терапией мометазона фуроатом и ирригационной терапией изотоническими солевыми растворами: клинические признаки в группе не получавших ГМДП сохранялись на 3—4 дня дольше. Таким образом, раннее назначение иммунотропной терапии ГМДП при рецидивирующем риносинусите способствует более легкому течению заболевания и позволяет сократить сроки лечения.

В своей более ранней работе с участием подростков и взрослых пациентов И.В. Стагниева и А.С. Симбирцев [49] показали похожие результаты на группе больных с гнойным риносинуситом. Преимущества применения ГМДП в составе комплексной терапии были продемонстрированы этой же группой ученых в исследовании 2017 г. и на взрослой популяции [39, 40]. Были обследованы 85 больных с гнойным рецидивирующим риносинуситом без болевого симптома. Всем больным проведено полное клиническое обследование, выполнены иммунограмма, определение уровня IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNFα, INFγ и субстанции Р (SP) в сыворотке крови. Для коррекции иммунной недостаточности в стандартную схему лечения у части больных с уровнем SP<100 пг/мл (n=30) с первого дня включили ГМДП. Пациенты контрольной группы (n=24) пролечены по стандартной схеме — без иммуномодулятора. Включение в схему лечения ГМДП позволило сократить сроки лечения на 3—4 дня.

С.В. Филатова и соавт. (2001) изучили возможности монотерапии хронического синусита и хронического тонзиллита ГМДП в относительно повышенной дозировке (4 мг/сут). Всего были обследованы 50 больных: 20 с хроническим синуситом и 30 с хроническим тонзиллитом [41, 42]. Последним одновременно проводилось промывание лакун миндалин раствором диоксидина. В ходе исследования был продемонстрирован положительный клинический эффект монотерапии ГМДП на симптомы хронического синусита (у 10% больных — значительное улучшение, у 50% — улучшение и у 40% — без выраженного клинического эффекта), и в большей степени — на симптомы хронического тонзиллита (у 31% — значительное улучшение, у 59% — улучшение и у 9% — без выраженного клинического эффекта). Зарегистрирована также положительная динамика таких иммунологических показателей, как В-лимфоциты, T-лимфоциты, T-хелперы, естественные киллеры, уровень сывороточного иммуноглобулина G и титры специфических антител, функциональная активность нейтрофилов.

Дети с хроническим тонзиллитом были исследованы в двух работах — Г.Б. Давроновой (пациенты в возрасте 4—14 лет) и С.В. Филатовой и соавт. (пациенты в возрасте 15 лет и старше) [43, 50]. В работе Г.Б. Давроновой ГМДП использовался вместе с базовой терапией, такой как промывание лакун небных миндалин антисептиками; применение оросептиков, а также с инфракрасной лазерной терапией небных миндалин. При этом ГМДП использовали в дозировке по 1 мг 1 раз/день курсом 10 дней. Инволюция субъективных ощущений в группе не получавших ГМДП начиналась на 1—2 дня позже. В основной группе комбинированная терапия с ГМДП принесла хорошие результаты в 69,7% случаев; удовлетворительные — в 26% и неудовлетворительные — в 4,3% случаев. В контрольной группе (базовая терапия, без ГМДП и лазерной терапии) эти показатели составляли 52, 71,4 и 28,6% соответственно. При этом уровни IgA, IgM нормализовались в группе получавших ГМДП [43].

В работе С.В. Филатовой и соавт. ГМДП применялся в большей дозировке (по 4 мг/сут курсом 10 дней). Также применялось промывание лакун миндалин 1% раствором диоксидина. Такая терапия продемонстрировала выраженный клинический эффект у 89% больных (нормализация температуры, исчезновение симптомов интоксикации, уменьшение отечности миндалин). Кроме этого, наблюдалось повышение исходно сниженного уровня СD4*Т-л, СD8*Т-л, СD72*В-л, СD16*ЕК, уменьшение антигенной нагрузки [50].

Эффективность ГМДП на взрослой популяции с хроническим тонзиллитом также анализировалась в работе И.А. Кудзоевой [52]. В проспективном рандомизированном сравнительном исследовании больные были рандомизированы на три группы. Пациенты 1-й группы (28 человек) получали стандартную терапию, включавшую промывание лакун растворами антисептиков, системную антибактериальную и противогрибковую терапию. Пациенты 2-й группы (35 человек) получали дополнительно иммуномодулятор азоксимера бромид (полиоксидоний) по 12 мг сублингвально 2 раза в день в течение 10 дней. Пациенты 3-й группы (35 человек) получали дополнительно ГМДП по 1 мг 2 раза в день до еды под язык в течение 10 дней. До лечения в иммунном статусе обследованных выявлено снижение относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов и Т-хелперов, повышение содержания IgG в крови, достоверное снижение уровня sIgA в слюне, нарушение кислородзависимого фагоцитоза. В группе больных, получавших стандартную терапию, потребовался длительный непрерывный в течение месяца прием флуконазола, при этом у 9 (9,2%) больных по истечении этого срока не удалось достичь полной элиминации дрожжевых грибов с небных миндалин, что потребовало замены противогрибкового препарата. В иммунном статусе существенных изменений после лечения не выявлено. Во 2-й и 3-й группах наблюдалась быстрая и стойкая элиминация патогенной флоры; флуконазол применялся 14,3±1,8 (р<0,05). У 89,3% получавших ГМДП не отмечалось обострений в течение 6 мес после терапии. Нормализовались иммунологические показатели: улучшилась функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов, повысилось количество Т-лимфоцитов и Т-хелперов, восстановился баланс иммуноглобулинов. Таким образом, включение ГМДП в комплексную терапию хронического тонзиллита, вызванного сочетанной бактериально-грибковой флорой, способствует достижению отчетливого клинического эффекта в достоверно более короткие сроки, при этом восстановление естественной резистентности и иммунной защиты организма позволяет достичь стойкой ремиссии и предупредить переход заболевания в декомпенсированную стадию.

Обсуждение

В 2019 г. в процессе разработки клинических рекомендаций (КР) в России произошли фундаментальные изменения. Минздрав России регламентировал порядок и сроки разработки/пересмотра КР; типовую форму КР; требования к структуре КР, составу и научной обоснованности включаемой в КР информации, а также закрепил право рассмотрения КР за научно-практическим советом [22]. Регламент включает единую методологию оценки с использованием шкал уровня достоверности доказательств (УДД) и уровней убедительности рекомендаций (УУР).

Согласно шкале УДД, первый уровень достоверности присваивается систематическим обзорам рандомизированных клинических исследований (РКИ) с применением метаанализа. Второму уровню соответствуют отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением метаанализа. Третьему уровню соответствуют нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования. Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай—контроль» и мнение экспертов относятся соответственно к четвертому и пятому УДД.

Шкала оценки уровней убедительности доказательств содержит 3 уровня: уровень «А» (сильная рекомендация) присваивают в тех случаях, когда все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными. Уровень «В» (условная рекомендация) присваивают тогда, когда не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными. Уровень «С» (слабая рекомендация) присваивают при отсутствии доказательств надлежащего качества, когда все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество, и их выводы по интересующим исходам не являются повсеместно согласованными.

В ходе поиска были найдены рандомизированные клинические исследования с согласованными результатами эффективности терапии с использованием ГМДП при рецидивирующих острых респираторных инфекциях, хроническом тонзиллите, а также обострении хронических воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей (включая одно слепое плацебо-контролируемое исследование) [36—38, 51, 52]. В качестве критериев эффективности во всех рассмотренных исследованиях, помимо лабораторных показателей, рассматривались наиболее важные исходы, а именно положительная динамика клинических проявлений, сокращение частоты рецидивов, продолжительности заболевания. В ряде работ также рассматривались показатели улучшения качества жизни и снижения потребности в антибиотиках и противогрибковых препаратах.

На основании этого представляется возможным присвоить доказательствам эффективности применения ГМДП в терапии инфекционных респираторных заболеваний второй уровень по шкале УДД.

Согласованным выводом рассмотренных исследований является то, что применение ГМДП в комплексной терапии заболеваний респираторного тракта позволит быстрее достичь клинического эффекта, уменьшить количество рецидивов, удлинить безрецидивный период, а также потенцировать действие антибактериальной терапии (если она необходима), снизив потребность в антибиотиках.

Таким образом, рекомендацию по включению ГМДП в состав комбинированной терапии инфекционных заболеваний респираторного тракта можно отнести к категории, А (сильных рекомендаций) по шкале УУР.

Важным преимуществом является то, что значительная часть исследований выполнена с участием детской популяции, начиная от раннего детского возраста и заканчивая пубертатом. С другой стороны, ограничением является то, что в исследованиях использовались разные дозировки ГМДП (суточная доза варьировалась от 1 до 4 мг). В этом свете важно, что во всех исследованиях подтверждена высокая безопасность ГМДП: с увеличением дозы не происходило роста нежелательных явлений.

То, что использование ГМДП в комплексной терапии позволяет существенно уменьшить частоту рецидивов и снизить потребление антибиотиков (часто необоснованное), представляется оправданным рассмотреть и в сфере затрат на лечение взрослых пациентов с заболеваниями респираторного тракта. Поскольку антибиотики имеют Rx-статус, до начала их использования необходимо посетить врача и получить рецепт. Затраты на прием специалиста и выполнение необходимых для принятия решения о назначении антибиотикотерапии лабораторных исследований, даже являясь условно бесплатными для пациента, накладывают значительную финансовую нагрузку на систему здравоохранения. Поэтому гипотезу о преимуществах тактики ведения больных с хроническими, рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта следует проверить и методами фармакоэкономического анализа [8, 54, 55].

Недавно были опубликованы результаты систематического обзора эффективности и безопасности ГМДП при терапии ВПЧ-инфекции [17]. За время, прошедшее с момента этой публикации, в открытых источниках увеличилось количество публикаций, посвященных ГМДП — за счет новых работ 2019 г., которые стали доступны в Гугл Академии и НЭБ. Это свидетельствует о растущем интересе со стороны исследователей к данному соединению и месту ГМДП в ведении пациентов с различными нозологиями [30, 31, 35]. Среди этих работ можно отметить результаты масштабного опроса врачей о безопасности применения ГМДП. Авторы опросили 2315 специалистов из 11 городов России. По результатам опроса все нежелательные реакции являлись несерьезными и предвиденными (т.е. были указаны в инструкции по медицинскому применению), при этом частота встречаемости реакций совпадала с заявленной при регистрации, за исключением миалгий и артралгий, которые на практике отмечались существенно реже. Это согласуется с данными исследований, обобщенных в данном обзоре. Также следует отметить, что исследований, направленных на изучение распространенности нежелательных реакций, в России проводится на порядок меньше, нежели в развитых странах, поэтому данное наблюдение обладает особой ценностью.

Заключение

Обзор результатов клинических исследований применения ГМДП в терапии заболеваний респираторного тракта подтвердил его эффективность и безопасность. ГМДП в составе комплексной терапии инфекционных респираторных заболеваний оказывает достоверное позитивное влияние на их исход: позволяет быстрее достичь клинического эффекта, уменьшить количество рецидивов, удлинить безрецидивный период.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Буркин А.В. — e-mail: burkin.1959@mail.ru

Свистушкин В.М. — e-mail: vms@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7414-1293

Никифорова Г.Н. — e-mail: gn_nik_63.1959@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-2892-6054

Духанин А.С. — e-mail: das03@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0003-2433-7727

Автор, ответственный за переписку: Буркин А.В. — e-mail: burkin.1959@mail.ru

Буркин А.В., Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н.,

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail