Сокращения:

АЛР — антагонисты лейкотриеновых рецепторов

БТ — ботулинический токсин

иАГ — интраназальные антигистаминные препараты

иГКС — интраназальные глюкокортикостероиды

ИП — ипратропия бромида

ННР — нижние носовые раковины

ПНС — постназальный синдром

IgE — иммуноглобулин E

Введение

В последние годы клиническое применение ботулинического токсина (БТ) становится все более распространенным.

В косметологии ботулинотерапия проводится с целью коррекции проявлений конституциональных особенностей или возрастных изменений [1]. В неврологии БТ успешно применяется для лечения синкинезий, вызванных повреждениями лицевого нерва. Его эффект реализуется через подавление сократительной способности определенных мышц [2]. Лечение цервикальной дистонии препаратами БТ является методом выбора, обладающим высокими профилями эффективности и безопасности [3]. Антиноцицептивное действие БТ используется при лечении периферической нейропатии, эпикондилите локтевого сустава («теннисный локоть»), миофасциальной боли и др. [4]. При хронической мигрени у взрослых БТ способен сократить количество эпизодов головной боли [5].

Последние успехи применения БТ в самых разных областях медицины обусловливают их широкий спектр, однако для внедрения новых показаний необходимо проведение клинических исследований [1].

БТ — это бактериальный нейротоксин, тормозящий высвобождение нейромедиаторов из нервных окончаний [6]. Существует 8 серотипов токсина. Представленные сегодня на рынке лекарственные препараты содержат преимущественно БТ типа A подтипа 1 (БТ-А) и лишь один препарат — Myobloc (римаботулотоксин B, в РФ не зарегистрирован) — БТ типа B. В России официально зарегистрированы и применяются в клинической практике 7 препаратов: ботокс, диспорт, лантокс, ксеомин, ботулакс, релатокс, миотокс [1].

Механизм основного действия БТ связан с разрушением одного из белков внутриклеточного транспортного комплекса ацетилхолина SNARE в терминале мотонейрона, что блокирует высвобождение медиатора в синаптическую щель и прерывает передачу сигнала с нерва на мышцу, вызывая необратимый химический паралич. Механизмы действия связаны не только с блокированием нервно-мышечной передачи с последующей миорелаксацией или блокированием передачи сигнала с нерва на экзокринную железу с последующим уменьшением продукции секрета (пота, слюны, слезы), но и с воздействием на процессы воспаления, прямым антиноцицептивным действием, непрямым действием на центральную нервную систему [1, 3. 5].

В оториноларингологии и смежных дисциплинах существует множество показаний для применения препаратов БТ: дистония гортани, синдром зияющей слуховой трубы, миоклонус мягкого неба, дисфагия, оромандибулярная дистония, гиперсаливация и др. [4, 7, 8].

Цель исследования — анализ и обобщение данных о перспективах применения препаратов ботулотоксина для лечения постназального синдрома различной этиологии.

Материал и методы

В качестве источника данных использованы материалы научных публикаций, вошедших в информационные базы eLIBRARY.RU, Medline, Embas, PubMed. Выбор материала осуществляли по ключевым словам «постназальный синдром», «ботулинический токсин», «хронический ринит», «риносинусит» с последующей систематизацией по степени соответствия информационному запросу.

Результаты

Одной из наиболее актуальных проблем современной оториноларингологии и медицины в целом является так называемый постназальный синдром (ПНС). В медицинской литературе встречаются редкие публикации, посвященные ПНС, в том числе лежащим в его основе патофизиологическим механизмам и соответствующему лечению. Бо́льшая часть научных работ посвящена ПНС как причине хронического кашля, а не симптому, воспринимаемому пациентами [9].

Долгое время эта категория больных оставалась без должного внимания. Зачастую такое состояние трактуется как вариант нормы, объясняется пожилым возрастом пациента, недавно перенесенной вирусной инфекцией [10].

Часто при наличии явных жалоб пациента эндоскопически подтвердить факт патологического скопления слизи в носоглотке не удается. В этом случае говорят об эндоскопически негативном ПНС, и, наоборот, при объективном выявлении патологических слизистых выделений состояние определяют как эндоскопически позитивное [11].

Выделяют первичный (идиопатический) ПНС, когда отсутствует причинная патология, и вторичный, при наличии проблем со стороны верхних дыхательных путей (хронический риносинусит, добавочные соустья верхнечелюстных пазух, сумка Торнвальдта и т.д.), рефлюкс, которые могут являться этиологическим фактором.

Ключевым моментом в купировании проявлений ПНС считается лечение основного заболевания. Однако на практике такой подход не всегда эффективен, во многих случаях даже после адекватного курса терапии симптомы сохраняются. В связи с этим представляется необходимым проведение дальнейших исследований, которые позволят избавить пациента от мучительных жалоб и существенно улучшить качество его жизни [11].

Наиболее распространенной причиной вторичного ПНС считается хронический ринит, лечение которого, по логике, должно способствовать уменьшению проявлений ПНС. Однако на практике такой подход не всегда работает.

Хроническим ринитом страдают около 40% населения [12]. По данным недавно проведенного систематического обзора, распространенность ринита во всем мире варьирует от 1 до 63% [13]. Основные симптомы включают в себя: заложенность носа, ринорею, зуд, чиханье, а также менее распространенные симптомы, такие как постназальный затек, снижение/потеря обоняния, кашель, храп [14].

Ринит является важной проблемой здравоохранения, существенно влияющей на качество жизни (нарушение сна, дневная сонливость, быстрая утомляемость, раздражительность, депрессия, нарушение физической и социальной активности) [14].

Терапевтические возможности при лечении ринита зависят от этиологии, патогенеза конкретного типа заболевания и жалоб пациента. Опции включают исключение воздействия причинно значимых аллергенов, применение деконгестантов, топических стероидов, антигистаминных препаратов (местных и системных), терапию моноклональными антителами, специфическую иммунотерапию, хирургическое лечение. Все эти методы лечения имеют как преимущества, так и недостатки. Чаще для достижения эффекта необходима фармакотерапия в течение длительного времени. Кроме того, даже комбинации этих средств не всегда эффективны [12, 13].

Одна из основных групп препаратов, которая наиболее часто используется для лечения ринита различной этиологии, — интраназальные глюкокортикостероиды (иГКС). Они хорошо зарекомендовали себя, так как обладают высоким профилем безопасности и эффективности, их применение возможно у лиц разного возраста. Препараты оказывают противоаллергическое, противовоспалительное и противоотечное действие благодаря снижению клеточной инфильтрации в зоне воспаления, проницаемости стенок сосудов и секреции слизи. Посредством внутриклеточной активации глюкокортикоидных рецепторов иГКС подавляют миграцию и активацию воспалительных клеток (T-лимфоцитов, эозинофилов, тучных клеток, базофилов, нейтрофилов, макрофагов), усиливают деградацию нейропептидов и снижают активность эпителиальных клеток, секрецию хемокинов [15]. Применение иГКС также приводит к угнетению образования фосфолипазы A2 — фермента, катализирующего реакцию образования арахидоновой кислоты, являющейся источником образования ряда фракций простагландинов и лейкотриенов, которые обладают провоспалительными свойствами и рассматриваются как медиаторы воспаления. Описанный механизм обусловливает мембраностабилизирующий эффект иГКС, что снижает повреждение клеточных мембран в клетках воспаленных тканей. Кроме того, действие иГКС вызывает апоптоз незрелых лимфоцитов и эозинофилов, что приводит к снижению их выживаемости и активации и, как следствие, к снижению эозинофильной инфильтрации дыхательных путей [16].

Обладая высокой эффективностью, иГКС тем не менее имеют побочные эффекты, особенно при длительном их применении. Местные побочные эффекты интраназальных кортикостероидов включают: носовое кровотечение (частота от 5 до 10% случаев), раздражение слизистой оболочки носа (от 5 до 10%, включая сухость, жжение и покалывание), головную боль, перфорацию носовой перегородки (<1%), кандидозную инфекцию носа и глотки, а также нарушение заживления ран после недавней операции в полости носа или травмы [17].

Следующая группа препаратов, которая используется для лечения ринита, — антигистаминные препараты. На сегодняшний день используется как пероральная, так и интраназальная форма. Эффект этих препаратов реализуется посредством стабилизации мембран тучных клеток, ингибирования высвобождения хемокинов/хемотаксиса и миграции воспалительных клеток, а также уменьшения притока воспалительных клеток в слизистую оболочку [15—17].

Пероральные антигистаминные препараты уменьшают зуд в носу, ринорею и чиханье, но не помогают эффективно лечить заложенность носа. Интраназальные антигистаминные препараты (иАГ) могут быть эффективнее, чем пероральные, в устранении назальных симптомов, лучше контролируют заложенность носа. Преимущество топической формы заключается в более быстром наступлении эффекта по сравнению с иГКС. Побочные эффекты иАГ включают ощущение горького вкуса, головную боль, носовое кровотечение и раздражение слизистой оболочки носа [18].

Механизм действия кромонов также реализуется через стабилизацию мембран тучных клеток и, как было установлено, эффективно блокирует высвобождение аллергических медиаторов, таких как гистамин. Назальный спрей кромолин натрия обладает минимальной системной абсорбцией и безопасен при длительном применении без признаков тахифилаксии. Основным его недостатком является короткая продолжительность действия, требующая введения от 4 до 6 раз в сутки для достижения постоянного лечебного эффекта. На сегодняшний день мало используется в клинической практике [19].

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР) селективно угнетают активность цистеиниловых лейкотриенов, тем самым уменьшая продукцию медиаторов воспаления. Лейкотриены — важнейшие медиаторы воспаления, в том числе при аллергических заболеваниях. Они повышают проницаемость сосудов, увеличивают продукцию и секрецию слизистых желез, клеточную инфильтрацию слизистой оболочки, ускоряют ремоделирование бронхов. Ингибирование лейкотриенов C4, D4 и E4 или 5-липоксигеназы — важная стратегия лечения аллергического ринита и бронхиальной астмы [19—21]. При симптомах аллергического ринита действие АЛР (монтелукаст) аналогично по эффективности пероральным антигистаминным препаратам, но менее эффективно, чем использование глюкокортикоидных назальных спреев [22].

Интраназальное применение ипратропия бромида (ИП) 0,03% одобрено для лечения ринореи, связанной с ринитом разной этиологии, а более высокая концентрация (0,06%) используется для купирования ринореи при острых респираторных вирусных инфекциях. Действующее вещество контролирует секрецию серознослизистых желез, блокируя мускариновые рецепторы. Препарат может применяться ежедневно, не вызывая толерантности [16, 20]. В основном ИП используется при лечении ринита у пожилых людей, поскольку облегчает основной симптом — ринорею [17]. ИП неэффективен для устранения заложенности носа или других симптомов, таких как зуд в носу, чиханье. Побочные эффекты ИП включают сухость слизистой оболочки носа, жжение, раздражение, заложенность носа, головную боль и сухость во рту. На сегодняшний день интраназальная форма ИП не зарегистрирована в РФ.

При тяжелом персистирующем течении аллергического ринита и/или тяжелых обострениях и при неэффективности другой фармакотерапии возможно использование моноклональных антител. Омализумаб — это моноклональное антитело против иммуноглобулина E (IgE), который блокирует связывание IgE с высокоаффинными рецепторами (FceRI) на эффекторных клетках, включая тучные клетки и базофилы [23]. Использование данной группы препаратов на сегодняшний день ограничено их высокой стоимостью.

При ринитах различной этиологии в протоколы лечения, помимо консервативной терапии, входят и хирургические методы.

Гипертрофия нижних носовых раковин (ННР) усугубляет симптоматику хронического ринита. Для уменьшения ННР было разработано множество хирургических методик. Полная нижняя турбинэктомия, которую на протяжении многих лет выполняли для улучшения носового дыхания, на данный момент проводят крайне редко, поскольку этот метод может привести к потенциальным осложнениям, включая атрофический ринит и парадоксальную обструкцию, характерную для синдрома пустого носа. В настоящее время для сохранения физиологической функции носовых раковин предпочтение отдают щадящим методам. Они включают в себя подслизистую шейверную турбинопластику, подслизистую резекцию кости, электрокоагуляцию, радиочастотную абляцию, коблацию, лазерную абляцию, криотерапию, прямое микродебридирование, латеропозицию. Плюсы и минусы каждой методики хорошо изучены и описаны. Однако стандарта лечения не существует, поскольку не было проведено исследований, которые бы показали достоверные различия между предлагаемыми методиками [24].

Хирургическое лечение рефрактерного ринита является развивающейся хирургической концепцией, направленной на устранение парасимпатического влияния на кровоснабжение слизистой оболочки носа. Эндоскопическая видианнейрэктомия доказала свою эффективность в длительном (от 2 до 5 лет) контроле назальных симптомов. Однако проблема заключается в возникновении серьезных осложнений, таких как синдром «сухого глаза» (почти в 50% случаев), онемение неба/десен/щек (6,27%), образование корочек/сухость в носу [25].

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день средства лечения хронического ринита в ряде случаев не имеют достаточной эффективности, отсутствует комплаентность некоторых пациентов из-за необходимости ежедневного использования препаратов в течение длительного периода времени.

Все это подталкивает научное сообщество к поиску новых решений. Так, ряд экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о возможности применения БТ-А в качестве средства для лечения хронического ринита [26].

Экспериментальные исследования, проведенные на животных, продемонстрировали, что введение БТ в слизистую оболочку полости носа индуцирует апоптоз серозных желез, вызывая уменьшение секреции, снижает концентрацию ацетилхолинэстеразы в железистых клетках, уменьшает гиперемию, отек, инфильтрацию эозинофилами. Тем самым уменьшается выраженность таких симптомов, как заложенность носа, ринорея, чиханье и зуд [26].

В 2021 г. был проведен систематический обзор 9 рандомизированных контролируемых исследований, включающих в совокупности 340 пациентов, в котором оценивали эффективность использования БТ-А при разных вариантах хронического ринита, по сравнению с плацебо или активным лечением. Полученные результаты свидетельствовали о снижении выраженности назальных симптомов и улучшении качества жизни, в том числе для пациентов, у которых ранее были неэффективны стандартные методы лечения. Продолжительность эффекта составила до 24 нед. Рассматривались два пути введения препарата в полость носа: инъекция и аппликация. Были представлены три места инъекции: носовые раковины, носовая перегородка и заднелатеральная стенка полости носа. Анализ подгрупп не выявил различий в результатах между инъекциями в носовые раковины и носовую перегородку. Также авторы сообщили о пользе аппликационного применения — преимущество заключалось в неинвазивности, что снижает вероятность побочных эффектов, таких как носовое кровотечение или боль. Однако доза, необходимая для проведения аппликации, выше, чем инъекционная, кроме того, невозможно точно подсчитать количество БТ, абсорбируемого слизистой оболочкой. В обзоре была продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость препарата БТ. О серьезных местных или системных нежелательных явлениях авторы не сообщали. Незначительными нежелательными явлениями были сухость в носу и ощущение жжения (4%), легкое носовое кровотечение (4%) [27].

На сегодняшний день не существует стандартной рекомендуемой дозы БТ при хроническом рините. В 2020 г. было проведено рандомизированное контролируемое исследование с повышением дозы абоботулотоксина А (диспорт) при аллергическом рините. Было отмечено, что препарат в дозе не менее 30 ЕД эффективно уменьшал большинство назальных симптомов. Однако при дозе 20 ЕД только уменьшилась заложенность носа и улучшилось обоняние [28].

Таким образом, для рутинного применения БТ при хроническом рините остаются нерешенными следующие задачи: нет общепринятой техники применения, которая бы обладала наибольшей эффективностью, безопасностью, комплаентостью; не определены режим дозирования и категория пациентов для лечения препаратами БТ; не изучены отсроченные результаты лечения [29].

В нашей стране А.И. Крюков и соавт. зарегистрировали патент «Способ лечения хронических ринитов селективной денервацией слизистой оболочки полости носа» (RU 2609289 C1). Авторы проводили селективную денервацию слизистой оболочки носа с помощью внутрислизистой инъекции БТ-А в нижнюю носовую раковину пациента по 40 ЕД, в медиальную стенку каждой нижней носовой раковины по ее средней линии на протяжении переднего, среднего и заднего отделов, по 4 точки с каждой стороны. Авторы указали, что способ обеспечивает стойкий клинический результат от 3 до 6 мес при малой инвазивности и отсутствии побочных эффектов однократной процедуры, даже при монотерапии ботоксом [30].

Существует большая популяция пациентов, у которых четкую причину ПНС установить не удается. Такое состояние принято называть идиопатическим ПНС, его лечение представляет большие трудности для оториноларинголога.

В последние годы возрос интерес научного сообщества к ПНС как одной из наиболее распространенных причин хронического кашля у взрослых, что подчеркивает его клиническую значимость [31]. В 2006 г. American College of Chest Physicians (ACCP) ввели термин Upper airway cough syndrome (UACS), или кашлевой синдром верхних дыхательных путей, ранее известный как ПНС («postnasal drip»). Однако в этом случае не учитывается большая группа пациентов, страдающих ПНС без кашля [10].

До сих пор механизм развития кашля при данном состоянии не до конца изучен, общая терминология не утверждена [32]. Долгое время в США термин «постназальный синдром» считался правомочным в качестве диагноза. В Великобритании, однако, такой подход был подвергнут критике и рекомендовано обозначать данное состояние как «риносинусит» [10].

Заключение

Таким образом, на сегодняшний день нет общепринятого похода к дифференциальной диагностике и лечению больных с ПНС.

Требуются дальнейшая разработка и внедрение алгоритмов диагностики и лечения, проведение новых исследований, направленных на улучшение качества жизни данной группы пациентов.

Основным патогенетическим механизмом ПНС, по всей видимости, являются избыточная продукция слизи и активная работа желез слизистой оболочки полости носа. По этой причине применение препаратов БТ представляется перспективным для облегчения симптомов пациентов с ПНС.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Русецкий Ю.Ю., Степанова В.А., Василенко Д.Ю.

Сбор и обработка материала — Степанова В.А., Мейтель И.Ю., Щеглов А.Н.

Написание текста — Степанова В.А.

Редактирование — Русецкий Ю.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.